蛋白质多肽类药物课件

1 氨基酸、多肽及蛋白质类药物

山东药品食品职业学院 张慧婧

第一部分 氨基酸、多肽及蛋白质基本知识

一、蛋白质基本知识

蛋白质是一切生命的物质基础，是生物体的重要组成成分之一。无论是病毒、细菌、寄生虫等简单的低等生物，还是植物、动物等复杂的高等生物，均含有蛋白质。蛋白质占人体重量的16%～20%，约达人体固体总量的45%，肌肉、血液、毛发、韧带和内脏等都以蛋白质为主要成分的形式存在；植物体内蛋白质含量较动物偏低，但在植物细胞的原生质和种子中蛋白质含量较高，如大豆中蛋白含量约为38%，而黄豆中高达40%；微生物中蛋白质含量也很高，细菌中的蛋白质含量一般为50%～80%，干酵母中蛋白质含量也高达46．6%，病毒除少量核酸外几乎都由蛋白质组成，疯牛病的病原体——朊病毒仅由蛋白质组成。

这些不同种类的蛋白质，具有独特的生物学功能，几乎参与了所有的生命现象和生理过程，可以说一切生命现象都是蛋白质功能的体现。

1．生物催化作用

作为生命体新陈代谢的催化剂——酶，是被认识最早和研究最多的一大类蛋白质，它的特点是催化生物体内的几乎所有的化学反应。生物催化作用是蛋白质最重要的生物功能之一。正是这些酶类决定了生物的代谢类型，从而才有可能表现出不同的各种生命现象。

2．结构功能

第二大类蛋白质是结构蛋白，它们构成动、植物机体的组织和细胞。在高等动物中，纤维状胶原蛋白是结缔组织及骨骼的结构蛋白，α-角蛋白是组成毛发、羽毛、角质、皮肤的结构蛋白。丝心蛋白是蚕丝纤维和蜘蛛网的主要组成成分。膜蛋白是细胞各种生物膜的重要成分，它与带极性的脂类组成膜结构。

3.运动收缩功能

另一类蛋白质在生物的运动和收缩系统中执行重要功能。肌动蛋白和肌球蛋白是肌肉收缩系统的两种主要成分。细菌的鞭毛或纤毛蛋白同样可以驱动细胞作相应的运动。

4.运输功能

有些蛋白质具有运输功能，属于运载蛋白，它们能够结合并且运输特殊的分子。如脊椎动物红细胞中的血红蛋白和无脊椎动物的血蓝蛋白起运输氧的功能，血液中的血清蛋白运输脂肪酸，β-脂蛋白运输脂类。许多营养物质（如葡萄糖、氨基酸等）的跨膜输送需要载体蛋白的协助，细胞色素类蛋白在线粒体和叶绿体中担负传递电子的功能。

多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展

陈庆华 瞿文

摘 要：目的：介绍多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展。方法：综述了近年来埋植剂(细棒型和可注射埋植剂)及微球注射剂(多肽微球和疫苗微球注射剂)研究与开发的品种及优缺点；介绍了两种实用的微球制备方法。结果与结论：以生物可降解聚合物为囊材的微囊化技术是开发研制控(缓)释多肽、蛋白质微球注射剂的有效的途径，且颇有发展前途。

关键词：生物技术；多肽；埋植剂；微球

随着生物技术的高速发展，多肽、蛋白质类药物不断涌现。目前已有35种重要治疗药物上市，生物技术与生物制药企业的发展也日益全球化。生物技术药物研究的重点是应用DNA重组技术开发可应用于临床的多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等。据Parexl＇s Pharmaceutical R&D

Statistical Source Book报道，目前已有723种生物技术药物正在接受FDA审评(包括Ⅰ～Ⅲ期临床及FDA评估)，700种药物处于早期研究阶段(研究与临床前)，还有200种以上药物已进入最后批准阶段(Ⅲ期临床与FDA评估)［1］。

生物技术药物的基本剂型是冻干剂。常规制剂尽管其疗效早为临床所证实，但由于半衰期短，需要长期频繁注射给药，从患者的心理与经济负担角度看，这些都是难以接受的问题。为此，各国学者主要从两方面着手研究开发方便合理的给药途径和新制剂：①埋植剂和缓释注射剂。②非注射剂型，如呼吸道吸入、直肠给药、鼻腔、口服和透皮给药等［2］。缓释生物技术药物的注射制剂，是很有应用前景的新剂型，有一些品种如能缓释1至3个月的黄体生成素释放激素(LHRH)类似物微球注射剂已经上市［3］，本文着重介绍这类制剂。

1 多肽、蛋白质药物缓释制剂的主要类型

多肽、蛋白质药物缓释制剂的研究与开发，从发展过程及剂型看，主要分埋植剂和微球注射剂两类。

1.1 埋植剂(implant)

1.1.1 细棒型埋植剂［4］ 埋植剂外形为一空心微型细棒，一头封闭，另一头开口，棒材为聚四氟乙烯等非生物降解聚合物。腔内灌入药物与硅胶(silastic,聚二甲基硅氧烷)混合物。埋植剂埋入人体皮下，药物通过硅胶基质开口处缓慢释放。美国内科医生手册(PDR)上收载了商品名为Norplant的埋植剂，药物为左旋-18乙基炔诺酮，用于计划生育。该制剂每根直径2.4 mm，长34 mm，医生通过手术将6根细棒状物埋植在患者上臂内侧，药物可在体内按零级模式释药达5年，药物释完后再经手术取出。

治疗性蛋白免疫原性预测的临床前模型

摘要：治疗性蛋白都有潜在的免疫原性。针对这些药物的抗体的形成会减弱药效，导致治疗

费用的大幅增加，及在极少数情况下发生的严重甚至有时威胁生命的副作用。因此，人们付

出了许多努力研发免疫原性最小化的治疗性蛋白。正因如此，早期药物研发过程中候选药物

的免疫原性预测是必不可少的。多种计算机模型、体外模型、体内模型被用于预测药物导致

的免疫原性，通过调整潜在的免疫原性来继续进行预期低免疫原性的候选药物的研发。尽管

这些预测模型被广泛使用，但是他们的实际预测价值各不相同。这种不确定性的重要原因是

治疗性蛋白免疫原性背后的免疫机制理论知识的限制或匮乏、不同预测模型探究不同的免疫

系统组分以及完整的临床验证的缺乏。在本篇综述中，我们讨论目前使用的预测模型，概括

总结各模型的价值和不足。

关键词：免疫原性；预测模型；治疗性蛋白。 前言

治疗性蛋白在治疗多种危及生命的疾病如多发性硬化症、糖尿病、慢性肾衰竭和各种癌

症方面是非常成功的。与小分子药物相比，他们不具有由有害代谢物或拖把效应导致的固有

毒性。其主要的副作用是由过高的药效学作用导致的。由于治疗性蛋白的成功和多功能性，

其成为发展最快的一类药物，并占据了三分之一的药物市场。

免疫原性是治疗性蛋白的主要关注点之一。几乎所有的治疗性蛋白都能诱导产生抗药抗

体，其能干扰药物疗效，改变药动学和药效学或者诱发严重的有时危及生命的副作用。治疗

性蛋白免疫原性的潜在风险在2002年左右受到公众注意，当时使用治疗时报道形成与内源

性促红细胞生成素有交叉反应的患者数目增加。结果红细胞的生成受到抑制，输血对患者存

活至关重要。除了患者安全的明显风险外，免疫原性也导致了经济负担。

为了最小化由抗药抗体的形成导致的副作用，在药物开发过程中治疗性蛋白免疫原性评

估是关键的。通过在早期阶段鉴别免疫原性，并随后改变这些特性，使对患者的免疫原性最

小化。现已有许多努力在计算机模拟、体外或体内模型得到发展来预测治疗性蛋白的免疫原

多肽和蛋白质类药物的发展过程

悬赏分：30 - 解决时间：2007-10-28 21:16

各位学识之士帮帮手啊,要写论文啊

提问者： 5TY67J - 魔法学徒 一级

最佳答案

随着蛋白组学计划的逐步深入，蛋白质结构与功能关系逐渐被***，近年来越来越多的多肽及蛋白质类物质在诊断、治疗或作为疫苗预防各种疾病方面发挥着重要作用。与小分子药物相比，多肽及蛋白质类大分子药物稳定性差、易于被酶降解、故生物半衰期短；而扩散差、分配系数小，又使其难以通过生物屏障及脂质膜[1]，所以，如何将这些生物技术类物质有效地送达人体相应部位，一直是制剂研究面临的重大课题。

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目前，生物技术类药物大多以注射用溶液或冻干粉针剂应用于临床，但常需要频繁给药，致使病人的顺应性较差，且治疗费用较高。而将大分子药物通过可生物降解微球系统给药，不仅能有效防止生物大分子在体内很快被降解，还能将药物定向送达体内有效部位，并通过可生物降解聚合物的降解达到缓释长效目的。现已有的多肽及蛋白质类药物微球制剂主要有：注射用缓释制剂，口服及鼻腔吸入剂等。随着对这类微球制剂研究的深入，制备过程中蛋白质的稳定性差、包封率低、载药量小、且易于产生聚集而使其生物活性降低并可能引起免疫反应、体外释放时具有明显突释效应等问题严重影响着这类制剂的发展。本文将就目前多肽及蛋白质类微球制剂的应用、制备方法、出现的问题及常用的各种增加稳定性、减少其突释效应的物理化学方法进行综述。 ?sBbe󰀀@OC?

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1、 多肽及蛋白质微球制剂的主要类型 BV󰀀pRk󰀀UC"

1.1 注射剂 ?󰀀YO$NYwE

采用可生物降解聚合物为骨架材料，将多肽及蛋白质药物制成微球制剂用于肌肉或皮下注射，给药后随着聚合物的降解，药物以扩散、溶蚀方式释放，可达到缓释长效的目的[2]。 󰀀tu6Q7CjW8

），肌肉注射后可缓释1或2个月。这类制剂中，只有10个氨基酸的LHRH类似物微球的研究最为成功，第一个多肽微球产品——曲普瑞林于1986年问世，随后亮丙瑞林、布舍瑞林、高舍瑞林、那法瑞林等长效微球制剂相继上市。2000年美国Genentech公司推出了重组人生长激素（rhGH）PLGA微球（Nutropin p;󰀀 󰀀V󰀀H󰀀g