1 氨基酸、多肽及蛋白质类药物
山东药品食品职业学院 张慧婧
第一部分 氨基酸、多肽及蛋白质基本知识
一、蛋白质基本知识
蛋白质是一切生命的物质基础，是生物体的重要组成成分之一。无论是病毒、细菌、寄生虫等简单的低等生物，还是植物、动物等复杂的高等生物，均含有蛋白质。蛋白质占人体重量的16%～20%，约达人体固体总量的45%，肌肉、血液、毛发、韧带和内脏等都以蛋白质为主要成分的形式存在；植物体内蛋白质含量较动物偏低，但在植物细胞的原生质和种子中蛋白质含量较高，如大豆中蛋白含量约为38%，而黄豆中高达40%；微生物中蛋白质含量也很高，细菌中的蛋白质含量一般为50%～80%，干酵母中蛋白质含量也高达46．6%，病毒除少量核酸外几乎都由蛋白质组成，疯牛病的病原体——朊病毒仅由蛋白质组成。
这些不同种类的蛋白质，具有独特的生物学功能，几乎参与了所有的生命现象和生理过程，可以说一切生命现象都是蛋白质功能的体现。
1．生物催化作用
作为生命体新陈代谢的催化剂——酶，是被认识最早和研究最多的一大类蛋白质，它的特点是催化生物体内的几乎所有的化学反应。生物催化作用是蛋白质最重要的生物功能之一。正是这些酶类决定了生物的代谢类型，从而才有可能表现出不同的各种生命现象。
2．结构功能
第二大类蛋白质是结构蛋白，它们构成动、植物机体的组织和细胞。在高等动物中，纤维状胶原蛋白是结缔组织及骨骼的结构蛋白，α-角蛋白是组成毛发、羽毛、角质、皮肤的结构蛋白。丝心蛋白是蚕丝纤维和蜘蛛网的主要组成成分。膜蛋白是细胞各种生物膜的重要成分，它与带极性的脂类组成膜结构。
3.运动收缩功能
另一类蛋白质在生物的运动和收缩系统中执行重要功能。肌动蛋白和肌球蛋白是肌肉收缩系统的两种主要成分。细菌的鞭毛或纤毛蛋白同样可以驱动细胞作相应的运动。
4.运输功能
有些蛋白质具有运输功能，属于运载蛋白，它们能够结合并且运输特殊的分子。如脊椎动物红细胞中的血红蛋白和无脊椎动物的血蓝蛋白起运输氧的功能，血液中的血清蛋白运输脂肪酸，β-脂蛋白运输脂类。许多营养物质（如葡萄糖、氨基酸等）的跨膜输送需要载体蛋白的协助，细胞色素类蛋白在线粒体和叶绿体中担负传递电子的功能。
多肽和蛋白质类药物的发展过程
在20世纪60年代至70年代，科学家们开始关注多肽和蛋白质类药物的制备和分离技术。同时，他们也开始研究多肽和蛋白质类药物的结构与功能之间的关系。这一时期研究的重点是单一多肽和蛋白质类药物，如单链胰岛素和重组生长激素。
20世纪80年代是多肽和蛋白质类药物发展的一个重要转折点。随着基因工程技术的发展，科学家们能够通过重组DNA技术生产大量的多肽和蛋白质。这种技术的应用极大地促进了多肽和蛋白质类药物研究的进展。在这一时期，重组胰岛素、重组生长激素和重组干扰素等药物相继问世。
20世纪90年代至21世纪初，多肽和蛋白质类药物的研究进入了一个全新的阶段。科学家们开始发展更加复杂的多肽和蛋白质类药物，如抗体药物。抗体药物通过靶向疾病相关的分子目标，实现治疗效果。这种药物以其高度的专一性和生物活性在临床上取得了显著的效果。
近年来，多肽和蛋白质类药物的研究和应用迎来了新的突破。科学家们通过改变多肽和蛋白质的结构，增强其稳定性和生物活性。同时，他们还通过改变给药途径和剂型，提高多肽和蛋白质类药物的生物利用度和稳定性。这些新的技术和方法为多肽和蛋白质类药物的发展提供了更多的可能性。
总的来说，多肽和蛋白质类药物的发展经历了多个阶段。从最初的分离和制备技术到基因工程技术的应用，再到复杂多肽和蛋白质类药物的研发，多肽和蛋白质类药物在生物医药领域发挥着越来越重要的作用。未来，随着科学技术的进一步发展，多肽和蛋白质类药物的研究和应用将迎来更大的突破。
多肽和蛋白质药物的设计和合成
在现代医学中，蛋白质和多肽药物的应用越来越广泛。这类药物具有高效、高选择性和高亲和力等优点，可以准确地治疗众多疾病。因此，对蛋白质和多肽药物的设计和合成研究变得愈加重要。
一、多肽药物的设计
多肽是由多个氨基酸残基连接而成的高分子物质，具有天然低毒性、良好的生物相容性和对靶标的选择性等独特优点。多肽药物的设计主要涉及到两个方面：亲和性和稳定性。
1、亲和性
亲和性是多肽药物治疗效果的关键之一。它决定了药物与靶标之间的相互作用程度，进而影响到药效的强弱。对于亲和性的研究，目前主要采用构象法和肽分子对接法。
构象法是通过计算机辅助模拟多肽分子的空间构象，预测分子与靶标之间键合的可能性。这种方法可以快速有效地筛选出具有较高亲和性的多肽结构，避免大量动物实验和临床试验。
另外，肽分子对接法通过计算机辅助模拟多肽分子与靶标分子之间的互作过程，预测肽分子与靶标蛋白之间的相互作用位点及能量大小。这种方法通过大量模拟来筛选出最优的肽分子结构，增强对肽分子结构的认识。
2、稳定性
稳定性是多肽药物研究中的另一大难题。多肽药物在体内容易被酶解，因此要想提高多肽药物在体内的半衰期，就需要加强多肽菌株的稳定性。
对于稳定性的研究，主要采用例如N-α-取代和二硫键连接的方法等等。N-α-取代是将天然氨基酸中的α-氢原子取代为其他官能团，如氟、氨基、甲基等。这样的处理不但可以增加多肽分子的抗酸碱性、抗氧化性和稳定性，而且能够影响分子构象，增加多肽分子的体内稳定性。
二、蛋白质药物的设计
蛋白质是一种复杂的生物大分子，对于蛋白质药物的设计就需要考虑到分子构象、稳定性和生产成本等诸多方面。
1、构象对蛋白质药物的影响
蛋白质的构象对药效具有关键的影响，因为只有具有正确的构象才能够与生物分子发生作用。而一旦蛋白质失去其构象，就难以恢复其天然状态。因此，如何有效地保持蛋白质的构象成为蛋白质药物研究中的重要问题。
多肽、蛋白质类药物给药系统
摘要 随着重组DNA技术的发展．基因工程肽和蛋白质药物的大规模生产已
成现实，这类药物应用于临床的数量越来越多。与传统的化学合成约物相比，其
优点受到了广泛的关注，即与体内正常生理物质十分接近，更易为机体吸收，其
药理活性高、针对性强、毒性低。但由丁多肽、蛋门质类约物(1)分子质量大、
稳定性高、易被胃肠道中的的蛋白水解酶降解；(2)生物半衰期短、生物膜渗透
性差、生物利用度不高、不易通过生物屏障等，故其给药系统的研究一直足约剂
学领域的一个热点。许多学者曾尝试对肽类、蛋白质类约物进衍化学修饰、制成
前体药物、应用吸收促进剂、使用酶抑制刺、采用离子电渗法皮肤给药以及设计
各种给药系统解决上述问题．此炎药物一般注射给药，基本剂型足注射剂和冻粉
针剂， 常需频繁注射，患者顺从性差，且加重了患者的身体、心理和经济负担。
近年来，脂质体、微球、纳米粒等制剂新技术发展迅述歼逐渐完善，国内外学者
将其广泛应用于多肽、蛋白质炎约物给约系统(drug deiivery system，DDS)的
研究中，为此炎药物的临床应用铺平了道路。
本文就多肽、蛋白质类约物的给药系统及新技术进行综述。主要介绍注射给
药系统和非注射给约系统，及其下属几个分支。重点介绍非注射给药系统。
关键字 给药系统 注射 非注射
l 新型注射给药系统
1.1 控释微球制剂
为了达到多肽、蛋白质类药物控制释放，可将其制成生物可降解的微球制剂。
目前已经实际应用的生物可降解材料主要有淀粉、明胶、葡糖糖、清蛋白、聚乳
酸(PLA)、聚乳酸乙醇酸共聚物(PIGA)、聚邻酯、聚内酯和聚酐等；其中PLGA最
为常用，改变乳酸乙醇酸的比例或相对分子质量，可得到不同降解时间的微球。
PLGA 微球相对于常规注射剂具有如下优点：(1)释药周期长，避免频繁给药；
(2)使用安全；(3)药理作用增强；(4)避免发生明显的不良反应；(5)生物利用度
显著提高。
1.2 脉冲式给药系统
