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卤原子交换反应机理

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第一章卤化反应-第三节

第一章卤化反应-第三节
伯 醇
-
X R OH2
过渡态
X R + H2O
伯醇常用Lucas试剂(浓HCl+ZnCl2反应)
浓 HCl CH3(CH2)2CH2Cl CH3(CH2)2CH2OH ZnCl2
SN1：
ROH + HX ROH2
+ +
快
+
ROH2 + X
+
-
慢 快
R + H2O RX
R +X
-
CHO
O O Br Br O O
CHO Br
二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应
1 烯醇酯的卤化反应 不对称酮的直接卤化常常受到区域选择性不高 的限制。为了克服这个缺点，可先将不对称酮 转化成相应的烯醇或烯胺异构体，然后再进行 卤化反应，则可达到提高区域选择性α-卤代的 目的
OAc NBS O Br
PPh3
(PhO)3P
X2
RX
Ph3PX2
(PhO)2P
ROH
RX
R'OH
Ph3P O
R'X (PhO)2P O R
RX
该类卤化试剂具有活性大，反应条件温和、不易 发生由卤化氢引起的副反应。
Ph3P催化卤化机理
O Ph3P + X2 Ph3PX2 + ROH ROPPh3X + HX RX + PPh3
碱催化与酸催化相反，卤原子是吸电子基， 它所连的α-碳上在碱的作用下更容易离去， 若在过量卤素存在下，所有的α-H原子都被 取代。
在a位具卤素等吸电子基时，卤代反应受到 阻滞，故在同一个α位碳原子上欲引入第二 个卤原子相对比较困难。若在α`位具活性 氢，则第二个卤素原子优先取代α`位氢原 子。如2-丁酮在和2mol溴素反应时，只得 到α,α'-二溴代丁酮。

hell-volhard-zelinsky reaction的机理

hell-volhard-zelinsky reaction的机理

hell-volhard-zelinsky reaction的机理1. 引言1.1 概述Hell-Volhard-Zelinsky (HVZ) 反应是一种重要的卤素化反应，该反应可以将羧酸中的一个氢原子取代为卤素原子。

这种反应在有机合成领域具有广泛的应用，并且在药物、农药和材料科学等领域发挥了重要作用。

HVZ 反应机理复杂而多样，其准确的反应步骤和关键中间体变化对于深入理解该反应的本质至关重要。

1.2 文章结构本文将针对Hell-Volhard-Zelinsky (HVZ) 反应进行详细论述。

首先，在引言部分概述了文章的主题和结构安排。

接下来，将通过三个主要部分来阐述HVZ 反相的机理和特点。

第一个部分是Hell-Volhard-Zelinsky 反应简介，其中包括反应的基本概念和一般性特点。

第二个部分将详细讲解HVZ 反应的机理步骤，包括活化卤素原子、酰基交换反应以及中间体裂解生成产物等关键步骤。

最后，文章会探讨HVZ 反相机理与影响因素之间的相关性，并提供一些优化策略以提高反应产率和选择性。

最后，在结论与展望部分，将对HVZ 反应的关键技术进行总结，并对未来该领域的发展方向进行展望。

1.3 目的本文的目的是全面阐述Hell-Volhard-Zelinsky (HVZ) 反应的机理、特点、常见应用领域以及影响因素等相关知识。

通过深入研究HVZ 反应，希望能够为读者提供一个清晰准确的概念框架，促进对该重要有机合成反应机理的理解和应用。

同时，通过讨论HVZ 反应的影响因素及优化策略，将为研究人员在设计和实施合成路线时提供一些指导和启示。

2. Hell-Volhard-Zelinsky反应概述2.1 反应简介Hell-Volhard-Zelinsky（HVZ）反应，又称为卤代羧酸化反应，是一种常用的有机合成方法。

该反应以具有卤素官能团的羧酸为起始物质，在合适的条件下引入溴自由基或氯自由基，并与羧酸中的α位氢原子发生交换反应，从而形成α-溴代羧酸或α-氯代羧酸中间体。

卤化反应讲解

卤化反应讲解

OH H
氯霉素
17
H3C
SO2NHCONH(CH2)3CH3
甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr
Cl
SO2NHCONH(CH2)2CH3
氯苯磺丙脲 t1/2 33hr
18
甲苯磺丁脲片 通用名： 甲苯磺丁脲片 曾用名： 英文名： TOLBUTAMIDE TABLETS 拼音名： JIABEN HUANGDINGNIAO
用途： 作为特定活性化合物 作官能团转化的中间体
16
如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松
CH3
CO OH
CH2I
CO OH
O
CH2OCCH3
CO OH
I2/CaO
CH3OH/CaCl2
O
O
CH3COOK DMF O
制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物
H NHCOCHCl2
H2N
CC
CH2OH
13
第一节 卤化反应机理 第二节 不饱和烃的卤加成反应 第三节 烃类的卤取代反应 第四节 羰基化合物的卤取代反应 第五节 醇、酚和醚的卤置换反应 第六节 羧酸的卤置换反应 第七节 其他官能团化合物的卤置换反应
14
•不饱和烃的卤加成反应 •卤取代反应 •卤置换反应 •卤化反应中的重排
15
定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的 反应称卤化反应。
NO2 CHO
甲醇 回 流 CH3OOC
H3C
NO2 COOCH3
N CH3 H
12
Halogenation Reaction Halogenation is a chemical reaction that incorporates a halogen atom into a molecule.

芳卤化合物的邻位锂化反应和锂卤交换反应

芳卤化合物的邻位锂化反应和锂卤交换反应

26Univ. Chem. 2018, 33 (6), 26−32收稿：2017-12-18；录用：2018-03-05；网络发表：2018-03-14§二位作者为共同第一作者*通讯作者，Email: duchengtang2008@•知识介绍• doi: 10.3866/ 芳卤化合物的邻位锂化反应和锂卤交换反应杜成堂§,*，张玉斌§，赵冬冬，张军，李凯江苏亚盛医药开发有限公司，江苏 泰州 225300摘要：介绍了芳卤化合物的邻位锂化反应和锂卤交换反应的反应机制、控制因素及应用实例，并且比较两种反应的异同点，从而使读者能够更好地掌握这两种非常重要的合成方法，并加以灵活运用。

关键词：芳卤化合物；邻位锂化；锂-卤交换；反应机理中图分类号：G64；O6Ortho Lithiation and Lithium-Halogen Exchange of Aromatic HalideDU Chengtang §,*, ZHANG Yubin §, ZHAO Dongdong, ZHANG Jun, LI KaiJiangsu Ascentage Pharma Development Co., Ltd., Taizhou 225300, Jiangsu Province, P. R. China.Abstract: In this paper, the mechanism, influence factor and application examples for ortho lithiation reaction and lithium-halide exchange reaction of aromatic compounds were introduced. The similarities and differences between these two reaction are discussed, so that readers can well master and apply this two important synthesis methods.Key Words: Aromatic halide; Ortho lithiation; Lithium-halogen exchange; Mechanism research20世纪30年代后期至50年代初，Gilmann 和Wittig 先后发现了芳卤化合物的锂-卤交换反应和由取代基杂原子定位的芳香化合物的邻位锂化反应[1]。

卤素置换反应

卤素置换反应
–在极性很大的溶剂（甲酸）中，伯卤代烷也 按SN1。 –在极性小的非质子性溶剂中（无水丙酮，介 电常数21）中，叔卤代烃也可按SN2进行。 （徐积功《有机化学》P166） –如：C6H5CH2Cl水解的反应，在水中按SN1历 程，在极性较小的丙酮中则按SN2历程进行。
卤化物的卤素交换反应—— 溶剂的选择
• DMF、丙酮、四氯化碳、二硫化碳、丁酮，它 们均为非质子溶剂。 • 溶剂的选择要有利于无机卤化物在其中的溶解 度大，但生成的无机卤化物的溶解度小或几乎 不溶，这样可使卤素－卤素置换反应完全。
RCl/RBr
NaI/acetone
RI + NaCl(NaBr)
NaF、NaCl、NaBr、NaI在丙酮中的溶解度（g/100g）分别为 1.010-4,3.010-5,0.008,26;
溶剂的分类
• 属于质子极性溶剂的有:水、甲酸、甲醇、 乙醇、正丁醇、乙二醇及其单甲醚和单乙 醚等； • 属于质子非极性溶剂的有：乙酸、戊醇、 乙二醇单丁醚等； • 属于非质子极性溶剂的有：二甲基亚砜、 环丁砜、乙腈、DMF、硝基苯、N-甲基 吡咯烷酮、乙酐、丙酮等； • 属于非质子非极性溶剂的有：烃类、卤代 烃、醚类、酯类、吡啶、二硫化碳等；
RX + X' RX' + X
(X=Cl, Br, X'=I , F, )
I-可以取代Cl-、 Br-; F-也可以取代Cl-、 Br-； 这到底是逆原子量顺序，还 是顺原子量顺序呢？
卤化物的卤素交换反应机理
• 反应机理:大多属于SN2机理
离去基团
RX + X'
RX' + X
(X=Cl, Br, X'=I , F, )

第七节第六节 羧酸的卤置换反应

第七节第六节 羧酸的卤置换反应

❖ 二溴异氰尿酸、Cl2O/（CF3SO2)2/POCl3
❖
用于含吸电子基苯环的氯代或溴代P19
❖ I2/HNO3 ❖ I2/NaOH ❖ I2/HgO ❖ ICl RCO2I CF3CO2I ❖ 特点：
3）制备酮的α－卤取代物
X2/Lewis酸-酸催化特点
X2/NaOH－碱催化特点
(二) 卤化氢
❖ 1.用途：由醇制备卤烃
❖
由酚制备卤代芳烃
❖
由醚制备卤烃
❖ 2.特点：光学活性醇 PCl5+DMF/diox
❖
高收率、构型反转的氯代烃
❖
(六) 特殊的卤化剂
❖ CF3SO2Cl用途和特点 ❖ 四溴环己二烯酮用途和特点
❖ 5，5-二溴代-2，2－二甲基-4，6-二羰基-1，3-二噁烷
❖ 用途和特点
2、特点
❖ 1）制备二卤化物（与不饱和烃的加成）
❖
反应活性 Cl2>Br2
❖ 立体选择性 Cl2<Br2 对向加成、同向加成
❖ 溶剂 氯仿、二硫化碳
❖ 2) 制备卤代芳烃（芳环的电取代）
❖ 催化剂 Lewis酸
❖ AlCl3 FeCl3 FeBr3 SnCl4 ZnCl2
❖
❖ l2
❖ 1 用途:由醇制备卤烃
❖
由酸制备酰氯
❖ 2.特点：
❖ 1）反应温和产物易于纯化
❖ 2）由醇制备卤烃，使用不同的溶剂，得到不同构型的产物
❖ 3）SOCl2/DMF SOCl2/HMPA-选择性的置换伯羟基 ❖ 4）SOCl2/Py
(五) 卤化磷 PCl5、 PCl3
第六节 羧酸的卤置换反应
一、羧羟基的卤置换反应－酰卤的制备 1.反应通式

1卤化反应


C
C
C X
C
PhCH
13:32:22
CH2
NBS/H2O 25C,35min
PhCH(OH)CH2Br
(82%)
CH2OAc C O OH NBA/dioxane H2O/HClO4 r.t.,1.5h O O
(80%~90%)
CH2OAc HO C O OH
Br
13:32:22
Dalton反应：
2. 不饱和烃的卤取代反应： 烯氢的卤代不常见。
PhC
13:32:22
CH
NaOH/Br2/H2O r.t.,60h
PhC
CBr
(73%~83%)
3. 烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应
高温；自由基引发剂(光照、过氧化物、偶氮二异丁腈) 卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤、卤化铜
CH3 POLY N Br/CCl4 CH2Br
反应机理：
⒈离子对机理（同向加成），三分子协同反应机理 （对向加成）； ⒉自由基加成机理
13:32:22
R1 C R
2
R3 C R4
H Nu
R1 C R
2
R3 C R4 H (syn)
R1 C
2
R3 C
R4 R Nu H
Nu
H R1 C R
2
Cl R3
R1 (anti) C R
2
H R3 C R4 Nu=X,AcO,et al.
氯化和溴化：四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶剂
MeO2C MeO2C
13:32:22
NaBr/H2SO4/CH3CN 电解
MeO2C MeO2C
Br (92%) Br
反应机理：

卤素置换反应

– 常用的无机碘化物有：碘化钠、碘化钾 – 催化剂：Lewis酸及某些金属催化剂。
碘化物(MI)与氯(溴)代烃(RCl(Br))的交换实例
Cl
NO2
NaI/ DMF
,15min
I NO2 [142] (70%)
NO2
NO2
相转移催化在芳香氟化反应中的应用
碘化物(MI)与氯(溴)代烃(RCl(Br))的交换实例
[148] (90%)
NO2
怎样获得该化合 物呢？
氟化物(MF)与氯(溴)代烃(RCl(Br))的交换实例 ——相转移催化条件下
在氟交换反应中还常加入相转移催化剂，如季铵盐、冠醚等， 它们可增加碱金属卤化物在非极性溶剂中的溶解度，从而促进反应 的进行。
n - C 7 H 1 5 C H 2 B rP 1 h 8 H - c r / o 2 a 5 r n ℃ - 6 / K Fn - C 7 H 1 5 C H 2 F ( 9 2 % )[ 1 4 9 ]
用镍或含结晶水的二溴化镍与锌粉的混合物可催化溴/碘和氯/碘交 换反应，由此可以制备某些用其它方法难以得到的碘代烷。
Me
Br
1)KI /Ni /DMF/150℃,24h Me
[144] I
2)3%HCl
(86%)
NiBr2 3H2O /Zn粉
NaI /DMF /150℃ Cl
[145]
I
氟化物(MF)与氯(溴)代烃(RCl(Br))的交换
–如：C6H5CH2Cl水解的反应，在水中按SN1历 程，在极性较小的丙酮中则按SN2历程进行。
卤化物的卤素交换反应—— 溶剂的选择
• DMF、丙酮、四氯化碳、二硫化碳、丁酮，它 们均为非质子溶剂。
• 溶剂的选择要有利于无机卤化物在其中的溶解 度大，但生成的无机卤化物的溶解度小或几乎 不溶，这样可使卤素－卤素置换反应完全。

《药物合成反应》第1章卤化反应


1. 醇和卤化氢或氢卤酸的反应 反应机理：
R1
R1
R2
H+ C OH
R2
C
+
OH2
R3
R3
R1
-H2O 慢
R2
C+
R3
R1 R2 C X
R3
（SN1机理）
X慢
R1
R1
XR2
C
+ -H2O
OH2 R3
XC R2
R3
（SN2机理）
主要影响因素： ①水
加入去水剂除去生成的水使反应向有机氯化物 方向移动 ②醇的结构
CH3 – CH = CH2 + Br2 CH2Br
Hλ 或（PhCOO）2
CH3 – CH2 –
例如，11-溴十一酸乙酯的制备及消炎镇痛药苄 达明合成原料的制备：
（过氧苯甲酸酐）
HBr,2 (,N Ph aC BrOO)
C2 = HC2 C Hl-- C 5 oH C
Br2 C C 2 C H H 2 C Hl (8% 5 )
σ键 ：原子轨道重叠部分对键轴（两原子 的核间连线）具有圆柱形对称时所 形成的键；
π键 ：原子轨道重叠部分对键轴所在的某 一平面具有反对称性时所形成的键。
p原子轨道的角度分布剖面图：
z（或y）
+
x
-
y（或z）
注：其中+、-号不表示正、负电荷，而是表示原子轨道角度分布图形 的对称关系
若两原子成键是由p轨道重叠形成的，且形成的是σ 键，则成键图形为：
③向反应介质中加入含卤素负离子的添加剂，可减
少溶剂引起的副反应。如：
④具有季碳取代基的烯烃加成反应中，还可能存在 重排反应。例如：

药物合成第一章 卤代反应

如 HO— RO— RNH— C6H5— R—
吸电子基：
如 —NO2 —CN —COOH —COOR —SO3H —X
b. 卤素的活泼性 溴加成反应中，以反式加成产物为主 氯加成反应中，顺式加成产物增加 Cl正离子的亲电性比Br正离子强，所以，氯与烯烃
的加成反应的速度比溴快，但选择性比溴差。
c. 溶剂
点及其使用条件
定义：在有机化合物分子中建立C-X键的反应称为卤化反应。 应用：
❖制备具有不同生理活性的的含卤素的药物 ❖卤化物自身是一种非常重要的合成中间体 ❖在合成中作为保护基，阻断基等，提高合成效率
分类 ： ❖饱和烷烃和不饱和烷烃 ❖芳香环上的卤取代 ❖烯丙位、苄位上的卤置换 ❖醛、酮羰基α-位的卤置换 ❖羧酸中羟基的卤置换
1. 取代基 供电子基有利于反应进行 吸电子基不利于反应进行，此时可以提高反应温度、提 高卤素浓度、使用活性更高的卤化剂、增加反应时间
2. 有多个烯丙位或苄位时
3. 卤化剂
常用的卤化试剂有卤素、次氯酸叔丁酯、N-溴（氯）代丁 二酰亚胺等。其中， NBS、NCS有选择性高、副反应少等优点
4. 温度 烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯键与卤
应用：
次卤酸很不稳定，极易分解，需现制现用。 次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性 水溶液反应而得到。
2. 次卤酸酯与烯烃加成
机理:与次卤酸与烯烃的反应相同。 最常用的次卤酸酯为次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性条 件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同，可生成相应 的b-卤醇的衍生物。
❖反应物的结构(活性)
醇： 苄醇、烯丙醇 > 叔醇 > 仲醇 > 伯醇 HX：HI > HBr > HCl > HF
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卤原子交换反应机理
卤原子交换反应是一种重要的有机合成方法，可以实现卤素原子的位置转移。

它在有机合成领域具有广泛的应用，并且在药物合成、材料科学等方面发挥着重要作用。

本文将详细介绍卤原子交换反应的机理和相关应用。

一、反应机理
卤原子交换反应的本质是通过卤素原子的断裂和形成，实现卤素原子的位置转移。

一般来说，该反应可以分为两个步骤：卤素原子的断裂和卤素原子的形成。

在卤素原子的断裂步骤中，通常采用一种强碱或金属试剂来切断卤素原子与有机分子的键。

其中，碱金属试剂常用的有钠、钾等。

这种强碱或金属试剂能够提供足够的电子密度，使得卤素原子与有机分子的键发生断裂，生成相应的负离子。

在卤素原子的形成步骤中，通常采用新的卤化试剂来与负离子发生反应，从而形成新的卤素原子。

常用的卤化试剂有溴化亚铜、氯化亚铜等。

这些卤化试剂能够提供足够的正电荷，使得负离子与卤化试剂发生反应，形成新的卤素原子。

通过以上两个步骤的循环进行，就可以实现卤素原子的位置转移。

这种卤原子交换反应具有高效、高选择性的特点，可以在温和的条
件下进行，得到较好的产率和纯度。

二、应用领域
卤原子交换反应在有机合成领域具有广泛的应用。

首先，它可以用于合成药物。

许多药物分子中含有卤素原子，卤原子交换反应可以实现药物分子中卤素原子的位置转移，从而得到新的药物分子。

这种方法可以提高药物分子的活性和选择性，拓宽药物的结构多样性。

卤原子交换反应也可以用于合成功能材料。

许多功能材料中需要含有特定的卤素原子，以实现特定的性能。

通过卤原子交换反应，可以实现材料中卤素原子的位置转移，从而得到具有特定性能的材料。

例如，可以通过卤原子交换反应来合成具有特定发光性质的材料，用于光电器件等领域。

卤原子交换反应还可以用于有机化学反应的改进。

许多有机化学反应需要在特定位置上引入或去除卤素原子。

通过卤原子交换反应，可以实现有机分子中卤素原子的位置转移，从而在有机化学反应中实现特定位置的改变。

这为有机化学反应的设计和优化提供了新的思路和方法。

总结起来，卤原子交换反应是一种重要的有机合成方法，可以实现卤素原子的位置转移。

它在药物合成、材料科学等领域具有广泛的应用。

随着对该反应机理的深入研究和理解，相信卤原子交换反应
在有机合成领域将发挥更大的作用，为有机化学的发展做出更大的贡献。