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第一章卤化反应-第三节

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《卤化反应 》课件

《卤化反应 》课件

卤化反应
目 录
• 卤化反应概述 • 卤化反应机理 • 卤化反应的条件与影响因素 • 卤化反应的工业应用 • 卤化反应的安全与环保 • 卤化反应的前沿进展与展望
01
卤化反应概述
定义与分类
定义
卤化反应是指将其他元素或基团替换 为卤素（氟、氯、溴、碘）的反应。
分类
根据卤化反应中卤素的不同，可以分 为氟化、氯化、溴化和碘化等。
详细描述
亲核取代卤化反应中，亲核试剂（如醇、胺等）进攻卤代烃的碳原子，卤素原子被取代基取代。这个反应过程中 ，亲核试剂首先与卤代烃形成络合物，然后发生取代反应，生成新的碳-碳键和卤化物。
消除反应卤化
总结词
不饱和烃在加热条件下发生消除反应，同时生成碳-卤键。
详细描述
消除反应卤化中，不饱和烃在加热条件下发生消除反应，同 时生成碳-卤键。这个过程中，不饱和烃首先形成不稳定的消 除中间体，然后发生消除反应，生成新的碳-卤键和烯烃。
氟代烃的合成工艺难度较大， 且氟气具有剧毒和强腐蚀性， 因此研究和应用相对较少。
05
卤化反应的安全与环 保
卤化反应的危险性
卤化反应通常涉及高温、高压和有毒有害物质，操作不当可能导致火灾、爆炸等安 全事故。
卤化反应过程中产生的废气、废水和废渣等废弃物，如未经妥善处理，可能对环境 造成严重污染。
卤化反应过程中使用的原料和催化剂等物质，如对人体有害，可能对操作人员的健 康造成危害。
高选择性卤化反应的研究
研究高选择性卤化反应，以实现特定位置或特定结构的卤化，提高产物的纯度和 收率。
开发高选择性卤化反应的机理和动力学模型，为优化反应条件和提高产物选择性 提供理论支持。
卤化反应在绿色化学领域的应用
探索卤化反应在绿色合成中的实际应用，如药物合成、材料 制备和生物活性分子合成等。
《药物合成反应》第一章卤化反应课件

《药物合成反应》第一章卤化反应课件

特点
亲核卤化反应是一种常见的有机合成方法，具有操作简便、产物纯度高、产率 较高等优点。
常见的亲核卤化试剂
氯化氢（HCl）、溴 化氢（HBr）、碘化 氢（HI）等氢卤酸。
氯化亚砜（SOCl₂） 、溴化钠（NaBr） 、碘化钾（KI）等卤 化物。
氯气（Cl₂）、溴（ Br₂）、碘（I₂）等卤 素单质。
03
亲电卤化反应
定义与特点
总结词
亲电卤化反应是指卤素与带有部分正电荷的碳原子相 连的反应，其特点是卤素取代碳上的氢原子或取代基 。
详细描述
亲电卤化反应是一种常见的有机合成反应，其特点是 卤素（如氯、溴、碘）与有机分子中的碳原子相连， 形成新的碳-卤键。这种反应通常发生在带有部分正电 荷的碳原子上，因此被称为亲电卤化反应。在反应过 程中，卤素原子取代了碳上的氢原子或取代基，生成 新的有机化合物。亲电卤化反应是一种重要的有机合 成手段，在药物合成和其他化学领域中广泛应用。
卤化反应在药物合成中的应用
1 2
引入卤素官能团
在药物合成中，卤化反应常用于引入卤素官能团 ，如氟代、氯代等，以改变药物的理化性质和药 效。
增加药物稳定性
卤化反应可以增加药物的稳定性，如将烯醇式结 构转化为卤代烃，提高药物的化学稳定性。
3
调节药物的代谢和排泄
通过卤化反应可以调节药物的代谢和排泄，如将 羟基或氨基等代谢敏感基团替换为卤素，降低药 物的代谢速度和排泄速度。
实例
以苯酚的溴化为例，苯酚与溴在光照条件下发生自由基溴化反应，生成2-溴苯酚。在这个反应中，溴原子取代了 苯酚中的羟基氢原子，形成了一个新的碳-溴键，同时生成了一个苯氧自由基。
05
卤化反应的选择性与控制
选择性卤化反应的条件与影响因素
药物合成第一章 卤代反应

药物合成第一章 卤代反应

a. 加入氧化剂 b. 加入碱性缓冲物质 c. 加入金属氧化物 （2）采用强碘化剂，如ICl等来提高碘正离子浓度。
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
第三节 羰基化合物的卤取代反应
羰基的a-H 比较活泼，在酸或碱的催化下，可被卤原 子取代，生成a-卤代羰基化合物。 一、醛、酮的a-卤取代反应
一、脂肪烃的卤取代反应 1 饱和烃的卤取代反应
❖饱和脂肪烃上的氢原子活性比较小，需在高温、光照或自 由基引发剂的存在下，才能发生卤取代反应 ❖氢原子的活泼性顺序：叔氢＞仲氢＞伯氢 ❖不同卤素与烷烃进行卤化反应的活性顺序为：F>Cl>Br>I ❖烷烃卤化时，卤原子的选择性是I＞ Br ＞ Cl ＞F
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
苯乙酮的溴化
Organic Reactions for Drug Synthesis
在酸催化下不对称酮的a-卤代主要发生在与推电子基 相连的a-碳原子上 ，因为推电子基有利于酸催化下烯醇的 稳定。
应用：
Organic Reactions for Drug Synthesis
二、不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的加成
1. 次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键的取代 较少的一端，生成b-卤醇。
反应机理选择性与卤素加成相同。
马氏规则：当发生亲电加成反应（如卤化氢和烯烃的反应）时， 亲电试剂中的正电基团（如氢）总是加在连氢最多（取代最少） 的碳原子上，而负电基团（如卤素）则会加在连氢最少（取代最 多）的碳原子上
药物合成反应课件 中国药科大学

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醋酸去氢 表雄酮
炔雌醇合成 的第一步
卤素外 的基团 来自溶剂
注意 区域 选择 性？
N－卤代酰胺
Nu=H2O, ROH, DMSO, DMF
选择性？？？
Dalton 反应
a－溴酮
高选择性对
向加成产物
不影响其它官能团
不饱和烃的硼氢化－卤解反应
首先将烯烃进行硼氢化，然后用卤解反应转
化成卤代烃，具立体和区域选择性的。定位 属反马氏规则。 烯烃的硼氢化常用的试剂为二硼烷(B2H6), BH3/THF和BH3/Me2S(DMS)。 炔烃的硼氢化试剂常用儿茶酚硼烷。 属顺式硼氢化加成机理，硼原子优先处于位 阻较小的位置。 若硼原子连接的碳原子为手性中心，在置换 过程中发生构型反转现象。
3-羰基甾体
Py的作 用？？
酮的选择性 ketoselectivity
减少双键加成
取代，快，可逆 加成，慢，不可逆
四溴环己二烯酮
特点：亲电活性大，无需催化剂，只得到单取代产物， 反应中不生成卤化氢，适用于对酸、碱敏感的酮。 区域选择性高，取代反应主要在烷基取代较多的α位。 对αβ不饱和酮也较好，还可用于醛的α-溴代反应。
还有什 么方 法？？
与前页比较
芳环上有吸电子取代基时，卤取代反应一
般需用lewis酸催化，反应温度也较高。
含吸电 子基团
二溴异氰尿酸
98％
含多余π-电子的芳杂环：吡咯﹥呋喃﹥ 噻吩﹥>苯，且2位比3位活泼。
对于缺π-电子的芳杂环如吡啶，卤 取代反应相当困难，条件苛刻。
20～50℃
氟和碘取代反应
第二节 卤加成反应

一、不饱和烃的卤加成反应
卤素的活性次序为F>Cl>Br>I
卤化反应

卤化反应


Cl2 k1
Cl
HCl
Cl
Cl2
k2
Cl
Cl
HCl
k3
Cl
Cl2
Cl
HCl
Cl
Cl2
苯在硝化、磺化、氯化中k1/k2值的比较
反应类型 硝化
磺化
氯化
k1︰k2
105~107 103~104
~101
❖ 卤化反应中，随着反应生成物浓度的不断变化， 使各级反应的反应速率也相应发生较大的变化。
❖ 苯氯化的动力学方程式看用下式表示：
ICl）等。
❖ 用于置换卤化的卤化剂有HF，KF，NaF，SbF3， HCl，PCl3，HBr等。
第二节 芳环上的取代卤化反应
一 反应历程 芳环上取代卤化的反应通式为：
ArH + X2 = ArX + HX 反应类型：典型的亲电取代反应。 进攻芳环的活泼质点：卤正离子(X+)，
1. 以金属卤化物为催化剂的反应历程
1 K-1
CA CA0
CA k CA0
CD CA0
=
K 1-K
CA CA0
1 K
CA CA0
k 1-K + K
K= k2/k1≠1
例：设苯氯化的转化率是50%，则
K=0.1/1=0.1 一氯苯的生成量
CC CA0
=
1 0.1 - 1
0.5
0.50.1 = 0.4811mol
二氯苯的生成量
CD CA0
亚铜进行氯化；目前采用分子筛分离得到纯 净的邻氯甲苯或者对氯甲苯。
（3）催化剂不同，邻、对位异构体比例不同。
催化剂
邻位/对位
二氯甲苯 含量（％）
第一章 卤化反应

第一章 卤化反应

70~95%
2. 苄位、烯丙位的卤取代 苄位、
烯丙位、苄位氢原子较活泼，在较高温度及存在自由基引 发剂条件下，可用卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯等卤化剂于非 极性惰性溶剂中进行。 其中以N-卤代酰胺，尤其是NBS(N-溴代丁二酰亚胺)效果最 好，反应主要为三步： ①
X2 hν 或或或 引引卤 hν 或或或或 引引卤 X
R1 R2 X
R3 X R4 OH H2O R1 R2 OH R3 X R4 OH R1 R2
OH R3 X R4
4. 与卤化氢的加成
I2/KI/NaHCO3 H2O/r.t.4h
H2C H O C O I H H I H O O
88%
反应两步完成：① I2从位阻小的双键方向进攻，生成过渡态； ② 羧酸氧负离子于β方向进攻三元环发生亲核进攻生成酯。
H
H C C Ph CO2H
Br2/CHCl3 。 0 r.t.20min
Br
H
H
Cl C 2H5 Cl2/CH3CO2H C C CH3CH CH C 2H5 。 25 H H Cl
H3C
OCOCH3 Cl + CH3CH CH C2H5 + CH3CH CH C2H5 Cl OCOCH3
H
I2/AcOAg/Et2O
OAc I H
80%
2. 与N-卤代酰胺的加成 卤代酰胺的加成
Me C16H30 Br2/AcOH AcONa/Et2O HO
Me HO H Br
20-25°
Br
HO H Br M e C 16H30 Br
(84~85%)
当卤加成发生在亲核性溶剂(如H2O、ROH、RCO2H) 中时，因亲核试剂中的亲核基团也可进攻碳正离子过渡 态，故反应可得除1，2-二卤化和物外的其它产物。
1-卤化反应

1-卤化反应

KI, PPA 100~120℃, 5h
HO(CH 2)6OH
I(CH2)6I
物质,除去生成的HI,促使反应顺利进行.
eg. 醋酸可的松等甾体抗炎激素的半合成,其C17
位的β-甲基酮一般在碱CaO或NaOH存在下,于有 机溶剂中加I2液,产物碘代酮不分离,接着与 I KOAc反应,结果在C12位引入乙酰氧基.
CaO + H2O NaOH + HI
Ca(OH)2 NaI + H2O CH3 C=O
RCH=CH + Br 2
.
RCHCH Br 2
.
.
加成取向:碳自由基稳定性(反马氏规则的应用)
HBr (g) CH2=CH-(CH2)8-COOEt (PhCOO)2, 0℃ Br-(CH2)10-COOEt (70%)
CH2=CHCH2Cl
HBr, NaBr (PhCOO)2, -5℃
BrCH2CH2CH2Cl
CH3COCH2CH3
BrCH2COCHBrCH3
(55~58%)
(4)溴化氢 反应中生成的HBr有两个作用: a,加快烯醇化速度 b,具有还原作用,消除α-溴酮中的溴原 子,使α-溴化效率降低. 为此常在反应中条加适量NaAc或吡啶,中 和HBr.
2,碱催化下的 卤代 ,碱催化下的α-卤代
a. 反应机理
eg:
(CH3)3CCOCH3 NaOH (CH3)3CCONa H2O H
+
(CH3)3CCOH
CO—CH3
NaOCl, Cl2
H2O, H +
COOH
(CH3)2=CHCOCH3
Cl2, NaOH, H2O H + 49~53%
第一章 卤化反应4

第一章 卤化反应4

2.醛的α-卤取代反应 在酸或碱催化下，醛基碳原子和α-碳原子都能被卤 素取代，为得到α-卤代醇，将醛转化为烯醇酯
Ac2O/AcOK 1)Br2/CCl4 2)MeOH
CH3(CH2)5CHO
CH3(CH2)4CH=CHOAc
CH3(CH2)4CHCH(OCH3)2 Br
HCl/HCl
CH3(CH2)4CHCHO Br
第二节 烃类的卤取代反应
（4）应用特点
制备烯丙位或苄位的卤化物，NBS(或NCS）因具有较高 的选择性和较少的副产物，而应用广泛。
第四节 羰基化合物的卤取代反应
一、醛和酮的α-卤取代反应 1.酮的α-卤取代反应： （1）反应通式
第四节 羰基化合物的卤取代反应
1.酮的α-卤取代反应： （2）亲电取代机理。
子团成为自由基。R·
第二节 烃类的卤取代反应
（3）影响因素
卤素活性越大反应选择性越差： F2>Cl2>Br2>I2 碳自由基稳定性： 叔C-H>仲C-H >伯C-H
（4）反应特点
用于活性较大的氢的卤代
F NO+BF4-, 6h PPHF/CH2Cl2 (95%)
第二节 烃类的卤取代反应
2、不饱和烃的卤取代反应 （1）反应通式
（1）反应通式
第二节 烃类的卤取代反应
3、烯丙位和苄位的碳原子上的卤代反应
（3）影响因素 取代基因素：吸电子取代基不利于反应，给电子取代基利 于反应
CH3
CuBr2/t-BnOOBn AcOH/Ac2O
CH2Br
Br
Br
烯键α位亚甲基一般比α位甲基容易卤代
CH3(CH2)3CH=CH-CH3 NBS/(PhCO)2O2 CH (CH )CHCH=C-CH 3 2 3 CCl4/△ ,2h Br
卤化反应PPT

卤化反应PPT

6.1 羧羟基的卤置换反应 6.1.1 羧酸和卤化磷、卤化亚砜的反应 6.1.1.1 反应机理：SNi机理
1.1.2 应用特点 ① 羧酸的活性 脂肪羧酸 > 芳香羧酸 芳香羧酸：给电子取代基 >无取代 > 吸电子取代基 ② 卤化剂的活性
五氯化磷 > 三氯(溴)化磷 > 氧氯化磷 氯化亚砜是可广泛用于各种羧酸的酰氯的制备
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Confidential Information
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③ 羰基位上取代基的电性效应对反应影响 酸催化的-卤取代反应 羰基位上有推电子取代基，有利于烯醇的稳定化，卤取代反 应容易；羰基位上有吸电子取代基，卤取代反应不易发生。 碱催化的-卤取代反应 与酸催化的情况相反，吸电子基有利于-H脱去, 卤取代反 应容易发生。
4.2.2 烯醇硅烷醚的卤化反应
烯醇硅烷醚-碳原子的亲核性比相应的烯醇酯为强，卤化 反应常比烯醇酯容易。
Confidential Information
第五节 醇、酚和醚的卤置换反应
5.1. 醇的卤置换反应 5.1.1 醇和卤化氢或氢卤酸的反应 1.1.1 反应机理： 亲核取代 SN1 (racemization)：叔醇、苄醇 SN2 (inversion of configuration)：其他醇 SNi (retention of configuration) 1.1.2 影响因素： ① 可逆性平衡反应 ② 醇结构和不同卤化氢的影响 醇的活性：苄醇、烯丙醇、叔醇 > 仲醇 > 伯醇 卤化氢的活性：HI > HBr > HCl > HF
1卤化反应

1卤化反应


C
C
C X
C
PhCH
13:32:22
CH2
NBS/H2O 25C,35min
PhCH(OH)CH2Br
(82%)
CH2OAc C O OH NBA/dioxane H2O/HClO4 r.t.,1.5h O O
(80%~90%)
CH2OAc HO C O OH
Br
13:32:22
Dalton反应：
2. 不饱和烃的卤取代反应： 烯氢的卤代不常见。
PhC
13:32:22
CH
NaOH/Br2/H2O r.t.,60h
PhC
CBr
(73%~83%)
3. 烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应
高温；自由基引发剂(光照、过氧化物、偶氮二异丁腈) 卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤、卤化铜
CH3 POLY N Br/CCl4 CH2Br
反应机理：
⒈离子对机理（同向加成），三分子协同反应机理 （对向加成）； ⒉自由基加成机理
13:32:22
R1 C R
2
R3 C R4
H Nu
R1 C R
2
R3 C R4 H (syn)
R1 C
2
R3 C
R4 R Nu H
Nu
H R1 C R
2
Cl R3
R1 (anti) C R
2
H R3 C R4 Nu=X,AcO,et al.
氯化和溴化：四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶剂
MeO2C MeO2C
13:32:22
NaBr/H2SO4/CH3CN 电解
MeO2C MeO2C
Br (92%) Br
反应机理：
药物合成反应(08级)(卤化)

药物合成反应(08级)(卤化)


CH3 CH2 CH2 CH2Br （亲核置换）
三、卤化反应的应用
1、制备具有不同生理活性的含卤素药物。
2、在官能团转换中，卤化物常常是重要的中间体。
3、为提高反应的选择性，卤原子可作为保护基、
阻断基等。
第一节 卤化反应机理
一、电子反应机理（P1-3）
1、亲电反应
（1）亲电加成 ① 桥型卤正离子或离子对的过渡态形式 ② 三分子协同亲电加成 （2）亲电取代
CH3(CH2)4 CH
CH2
NBA/HF/Et 2O
CH3(CH2)4 CHCH2Br F
四、卤化氢对不饱和烃的加成反应 1、卤化氢对烯烃的加成反应 （1）反应通式 生成卤素取代的饱和烃。反应时可采用卤化氢 气体或其饱和有机溶剂，或用浓的卤化氢水溶液， 或用无机碘化物/磷酸等方法。
H C R2 C X R4
（3）卤化试剂（P16）
常用卤化剂为卤素、 N－卤代酰胺（NBS和
NCS）、次卤酸酯等，其中N－卤代酰胺最好，
无芳核取代和羰基α位取代（亲电取代）等副反
应，特别适用于苄位和烯丙位的卤取代。 （4）溶剂（P16） 常用惰性溶剂，如CCl4、CHCl3、苯等。 （5）作用物结构（P13－15）
主要取决于中间体自由基的稳定性。
① 芳烃的卤取代反应
② 羰基α位的卤取代反应
③ 炔烃的卤取代反应
2、亲核反应：亲核取代
二、自由基反应机理（P3-4）
1、自由基加成
2、自由基取代
第二节 不饱和烃的卤加成反应
一、不饱和烃和卤素的加成反应 1、卤素对烯烃的加成反应
（1）反应通式
生成邻二卤化物。其中，氯化和溴化最常用，
氟化和碘化的应用受到限制（P5）。

第一章 卤化反应


X+-X-
H X -H+
σ-络 合 物
CH3 CH3 Cl + CH3 2mol Cl CH3 Br2 /Fe Br + Br CH3 Cl Cl
X
H
CH3
Cl2 /Fe
例
+
第二节 烃类的卤代反应
二、芳烃卤代反应（亲电取代）
OH H2O 3Br2 OH H2O 2Br2 Br
OH Br
OH Br 2Br2/Bu-NH2 ° -70 C OH Br
NBA
DMSO
P h -C H - C H 2 OH Br
第一节 不饱和烃的卤加成反应 四、硼氢化-卤解反应
BH3 CH3-CH=CH2 Br2/CH3ONa 反马氏产物
O BH O
(CH3-CH2-CH2)3B
CH3CH2CH2Br
C6H13 C C H
H
O B O
C6H13C CH 70℃,2h
+
HBr
氯霉素的制备
O CH3 Br2
O Br CH3
O CH3 SO2Cl2
O Cl CH3
Cl
O S Cl Cl
O S Cl
O 二氯硫酰
氯化亚砜
第三节 羰基化合物的卤代反应
一、醛酮α-位氢的卤代反应
O CH3 Br2 O Br CH3
酸碱催化的定位问题
O CH3 SO2Cl2
O Cl CH3
Br2/NaOH
HClO水 中
收率较低 OH -
C OCl
(有 机 溶 剂 中 )
AcOH
Ar-CH-CH2 70%
OH Cl
Ar-CH - CH2 Cl

药物合成反应第1章卤化反应课件

a.当芳环上边有推电子基时，使反应容易进行， 且产物为邻、对位定位。如：
b.当芳环上边有吸电子基时，不利于反应，且产 物为间位定位。如：
②催化剂
NO 2
Br2, Fe
120-135℃, 3h
NO 2 Br
常用的有： AlCl3、SbCl5、FeCl3、FeBr3等。
③溶剂 （多为稀醋酸、稀盐酸等极性溶剂）
成时，可加入少量的路易斯（Lewis）酸进行催化。
ⅲ）温度
不宜太高，否则可能引起二卤化物脱卤化氢。
⑤光照或自由基引发：自由基加成
2. 卤素对炔烃的加成： 与烯烃加成机理类似 得到反式二卤烯烃
与SOCl2和BBr3的卤代：
二、 不饱和羧酸（酯）的卤内酯化反应
——不饱和羧酸的C=C双键上形成三元环卤正离子
②连有供电子基时，则自由基的稳定性增加。 ③对于开链烯烃，烯键α位亚甲基一般比α位甲基 容易卤代。如：
α位亚甲基
α位甲基
④NBS、NCS对烯丙位及苄位卤取代的选择性高。
应用：
CH3 COOH
Br2, PhCl 微微回流
CH 3 Br，hλ
Br 160-180℃
CH2Br
防晒药对氨苯甲酸的中间体
COOH
3. 应用 ①氟取代 ②氯取代 ③溴取代 ④碘取代
第三节 羰基化合物的卤取代反应
一、 醛和酮的α-卤取代反应
1. 酮的α-卤取代反应
亲电取代反应历程 常用卤化剂：卤素分子、N－卤代酰胺、次卤酸酯、 硫酰卤化物等 常用溶剂： 四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等
①酸催化下的α-卤取代反应 反应机理：
主要影响因素：
对于无α-氢的芳醛，用卤素可直接取代醛基C上 的氢。如：
3. 羧酸及其衍生物的α-卤取代反应 羧酸α-氢不如醛、酮α-氢活泼，需在硫、磷等

第一章+卤化反应


外向exo
endo/exo=4
endo, exo, syn, anti Descriptors of the relative orientation of groups attached to non-bridgehead atoms in a bicyclo[x.y.z]alkane (x >=y > z > 0). If the group is orientated towards the highest numbered bridge (z bridge, e.g. C-7 in example below) it is given the description exo; if it is orientated away from the highest numbered bridge it is given the description endo. IUPAC
三、卤置换反应 卤置换反应
1、醇、酚的卤置换反应 、 2、羧酸的卤置换反应 、 3、其它官能团的卤置换反应 、
教学目的
1.了解卤化反应定义及其在合成上的应用； 了解卤化反应定义及其在合成上的应用； 了解卤化反应定义及其在合成上的应用 2.了解卤化反应分类以及一些新的卤化试剂 了解卤化反应分类以及一些新的卤化试剂 的应用； 的应用； 3.掌握卤加成、卤取代及卤置换反应的机理 掌握卤加成、 掌握卤加成 以及反应条件。 以及反应条件。 4.熟悉各种卤化反应的选择性 熟悉各种卤化反应的选择性。 熟悉各种卤化反应的选择性
Br
a－溴酮
高选择性对 向加成产物
不影响其它官能团
不饱和烃的硼氢化－ 不饱和烃的硼氢化－卤解反应
首先将烯烃进行硼氢化， 首先将烯烃进行硼氢化，然后用卤解反应转 化成卤代烃，具立体和区域选择性的。 化成卤代烃，具立体和区域选择性的。定位 反马氏规则。 属反马氏规则。 烯烃的硼氢化常用的试剂为二硼烷(B 烯烃的硼氢化常用的试剂为二硼烷 2H6), BH3/THF和BH3/Me2S(DMS)。 和 。 炔烃的硼氢化试剂常用儿茶酚硼烷。 炔烃的硼氢化试剂常用儿茶酚硼烷。 顺式硼氢化加成机理 硼氢化加成机理， 属顺式硼氢化加成机理，硼原子优先处于位 阻较小的位置。 阻较小的位置。 若硼原子连接的碳原子为手性中心， 若硼原子连接的碳原子为手性中心，在置换 过程中发生构型反转现象。 构型反转现象 过程中发生构型反转现象。

第一章 卤化反应


例
C6H5 H C C H COOC2H5
Br2 / CCl4
C6H5 H C C H Br COOC2H5
Br C6H5 H C6H5 Br H C C COOC2H5 H Br
主要产物
C C COOC2H5 H Br
对于过渡态（2）： 卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到较多的同向 （syn/顺式）加成产物。
Organic Reactions for Drug Synthesis
I2
碘与烯烃的反应不容易发生，因为C-I键不稳定，碘加 成反应是一个可逆过程。
H3C H C C CH3 H I2, hν I H H C C H3C CH3 I (~100 %) hν r.t. H3C CH3 C C H H (>90 %)
H I2/AcOAg/Et2O OAc I H
c、有吸电子基团的烯烃的自由基卤加成反应
在光照或自由基引发剂催化下，可进行自由基加成。
自由基引发剂主要有有机过氧化物、偶氮二异丁腈。
H2C CHCN Cl2/CCl4 hv,10℃ ClH2C CHClCN Br H
H
Organic Reactions for Drug Synthesis
Br
HO
Me HO H Br
Me C16H30 Br HO H
(84~85%)
Br
Organic Reactions for Drug Synthesis
d、卤加成的重排反应 较复杂烯烃的加成，由于碳正离子的重排会导致 相邻烷基的重排，得到重排的卤代烃或卤代烯烃。
（4）应用特点
a、制备反式为主的二卤代烃
R1 H
R2 NBS/ DMSO H
Br R2 R1 C C H H CH3 CH3

药物合成反应第一章卤化反应-PPT课件


反应机理
在亲电取代卤化反应中，卤 素离子首先与芳香环上的电 子云密度较高的区域结合， 形成正碳离子中间体。随后 ，正碳离子中间体发生重排 和消除质子，最终形成卤代 芳香烃。
影响因素
亲电取代卤化的反应速度和 选择性受多种因素的影响， 包括底物结构、反应条件（ 如温度、催化剂、溶剂等） 、卤素原子的性质等。
药物合成反应第一章卤化反应ppt课件
目录
• 卤化反应简介 • 亲电取代卤化 • 亲核取代卤化 • 自由基卤化 • 其他卤化方式
01
卤化反应简介
卤化反应的定义
卤化反应
在有机化学中，卤化反应通常指 的是将氢原子替换为卤素（如氟 、氯、溴、碘）的反应。
卤化反应的分类
根据卤素和氢原子的取代位置， 卤化反应可以分为芳香族取代、 脂肪族取代和乙烯基取代等类型 。
非芳香族化合物的亲电取代卤化
01
非芳香族化合物的亲电取代卤化
对于非芳香族化合物，亲电取代卤化反应通常发生在具有电子富集基团
的碳-氢键上。这些基团可以是醇、醚、硫醇等。
02 03
反应机理
在非芳香族化合物的亲电取代卤化反应中，卤素离子首先与具有电子富 集基团的碳-氢键结合，形成正碳离子中间体。随后，正碳离子中间体 发生重排和消除质子，最终形成卤代烃。
HI>HBr>HCl。
溶剂和酸碱度
选择合适的溶剂和调整酸碱度 可以促进或抑制亲核取代卤化
的反应。
温度和压力
温度和压力也是影响亲核取代 卤化反应的重要因素。
04
自由基卤化
芳香族化合物的自由基卤化
总结词
芳香族化合物的自由基卤化是卤化反应的一种重要类型，主 要通过卤素与芳香族化合物发生自由基取代反应来实现。
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2、与氯化亚砜的反应
ROH
SOCl2
RCl
HCl
SO2
优点： ①反应活性较高。 ②产物容易分离纯化，且异构化等副反应少，收 率较高。 ③选用不同溶剂，可得到指定构型的产物。 ④可以与其他试剂合用增强其选择性等。 缺点： ①反应中大量的HCl和SO2气体逸出会污染环境。 ②氯化亚砜易水解，需在无水条件下反应
碱催化与酸催化相反，卤原子是吸电子基， 它所连的α-碳上在碱的作用下更容易离去， 若在过量卤素存在下，所有的α-H原子都被 取代。
在a位具卤素等吸电子基时，卤代反应受到 阻滞，故在同一个α位碳原子上欲引入第二 个卤原子相对比较困难。若在α`位具活性 氢，则第二个卤素原子优先取代α`位氢原 子。如2-丁酮在和2mol溴素反应时，只得 到α,α'-二溴代丁酮。
卤化试剂（19）用于对α，β-不饱和酮的α′-卤取代反应中，能 够减少双键加成副反应。 卤化试剂（20）和（21）的特点是亲电活性大，不需要任何催 化剂，反应条件温和，只得到单溴代物，且在反应中不生成 卤素分子和卤化氢，特别适用于对酸、碱敏感的酮。 卤化试剂（22）可在温和条件下对羰基α位及苄位、烯丙位进 行氯代反应
PPh3
(PhO)3P
X2
RX
Ph3PX2
(PhO)2P
ROH
RX
R'OH
Ph3P O
R'X (PhO)2P O R
RX
该类卤化试剂具有活性大，反应条件温和、不易 发生由卤化氢引起的副反应。
Ph3P催化卤化机理
O Ph3P + X2 Ph3PX2 + ROH ROPPh3X + HX RX + PPh3
四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应） 在少量HCl或HBr气体催化下，反应中以生成稳 定的三溴苯酚为动力，促使4位碳一溴键异裂， 生成的溴正离子向α，β-不饱和酮的α'位C-H作亲 电取代；同时，能有效地消除x-，于是可得到收 率良好的α'-溴代-α，β-不饱和酮。
O Br Br
+
O
O Br
一般羰基α-氢原子被卤素取代的反应属于 卤素亲电取代历程。和烯烃亲电加成相似:
酸催化
酸催化机理
C H C H B: X2 C OH
C O B: 慢 (-BH ) C X
H 快 C X C O C OH X
( -HX ) 快
在酸或碱催化的α-卤取代反应中，羰基α 位取代基的影响是不同的。 对于酸催化的反应来说，若α位上具推电 子取代基，则有利于烯醇的稳定化，卤取 代反应比较容易，如环状酮的反应，均主 要得到在烷基较多的α位上卤取代的酮。
X R O P X HX O H P X X
R-OH + PX3
R-X +
五氯化磷和DMF反应亦生成氯代亚氨盐 (111)(Vilsmeier-Haack试剂)是一个弱的亲 电试剂，较适于和富电子的芳环和杂环反 应。
4．醇和有机磷卤化物的反应
三苯膦卤化物，如Ph3PX2、Ph3P+CX3X—及亚 磷酸三苯酯卤化物(PhO)3PX2、(PhO)3P+RX—。
CHO Br
二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应
1 烯醇酯的卤化反应 不对称酮的直接卤化常常受到区域选择性不高 的限制。为了克服这个缺点，可先将不对称酮 转化成相应的烯醇或烯胺异构体，然后再进行 卤化反应，则可达到提高区域选择性α-卤代的 目的
OAc NBS O Br
+
Cl
CH3
Cl
Si
CH3
Cl
Si
Cl
3
Si Ar2 CH3
O Si Br2
O Br
烯醇硅醚卤化反应反应机理
X C C OSi X-X C X C O- Si
X C
O C + XSi
OHC
COOEt ClSi
SiO
COOEt Br2
Br OHC
COOEt
CHO
H ClSi C OSi Br2
等摩尔
形成R+离子，叔醇、苄醇、烯丙醇为SN1

碘置换 醇的碘置换反应很快，但生成的碘代烃易被HI 还原，反应中需及时将生成的碘代烃蒸馏移出 反应体系，碘化剂采用碘化钾和95%的磷酸或 多聚磷酸。如:
HO(CH2)6OH
KI/PPA 100~120 ,5h
I(CH2)6I
(83~85%)

溴置换 溴置换反应可加入浓硫酸作催化剂。可将SO2 通入溴水中制成氢溴酸的硫酸溶液，再与醇反 应；也可将浓硫慢慢滴入溴化钠和醇的水溶液 中进行反应；也可加入添加剂（如LiBr）。
第三节 羰基化合物的卤取代反应
醛、酮的-卤取代反应 烯醇酯、烯胺醚的卤取代反应 羧酸衍生物的-卤取代
醛、酮的结构
电负性：O＞C 电子云偏向于氧
醛、酮结构的活性位点
羰基α-氢原子的酸性及互变异构
一. 醛、酮的-卤取代反应
1、酮的-卤取代反应 常用的卤化试剂有卤素、硫酰氯、N-卤代 酰胺、次卤酸等。 常用的溶剂有四氯化碳、氯仿、乙醚、醋 酸等。 催化剂 酸催化常用的催化剂是质子酸或 Lewis酸，碱催化常用NaOH、Ca(OH)2等 无机碱，也可用有机碱 。
醇和氯化亚砜置换反应机理：（如图）
C OH
SOCl2
O C O S Cl
O O
SNi
O
O
O C O S Cl O O S Cl
C
Cl 构 型 保 持
Py HCl
Cl
SN2 无溶剂 -SO2
C
Cl C 构 型 反 转
SN1
C Cl
C Cl
外消旋
反应中若加入有机碱（如吡啶等）作为催化剂， 或醇本身分子内存在氨基等碱性基团，因能与反 应中生成的氯化氢结合，有利于提高反应速率。 如抗精神病药氯丙嗪中间体（32）等的制备。
3 、与卤代磷反应 三卤化磷和五氯化磷对醇羟基作亲核取代可得 卤代烃，反应如下：
ROH ROH
PX3 PCl5
RX RCl
P(OH)3 POCl3 HCl
三卤化磷和醇进行反应时，首先生成亚磷酸的单和 卤化氢，然后，由于倾向于形成磷酰基(P=O)而使 烷氧键发生断裂，卤素负离子对酯分子中亲电性烷 基作亲核取代反应，生成卤化物。
新型卤化试剂与选择性卤取代
α,β不饱和酮
O Br2 Br Br O
副反应
四溴环己二烯酮（19）、5，5-二溴代-2，2二甲基-4，6二羰基1，3-二恶烷（20）及其类似物5，5-二溴代丙二酰脲（21）、 三氯氰尿酸（TCC，22）等为新型的、选择性的卤化试剂。
Br Br O Br Br (19) Br O (20) O CH3 Br O (21) N H Br O O CH3 Br O H N O CI O N N N O (22) CI O CI
CH3CH2COCH3
2mol Br2 /HBr 。 <10
CH3CH COCH2Br Br
1，3-二羰基化合物 用CF3SO2Cl作为温和氯化剂，在有机碱存在 下于有机溶剂中和1，3-二羰基化合物反应， 可在活性亚(次)甲基上进行卤取代反应，得到 收率良好的单或多氯代物。同样条件下，用 NCS(NBS)或溴素作卤化剂收率低。
+
OH Br Br
Br
Br
Br
Br
(选 择 性 溴 化 试 剂 )
2．醛的α-卤取代
在酸或碱催化下，醛基碳原子上和α-碳原子上的 氢原子都可以被卤素取代，还会产生羟醛缩合副 反应。为了得到预期的α-卤代醛，常将醛转化成 烯醇酯后与卤素反应。
OAc C4H9 CHO + Ac2O C3H7-CH=CH-OAc Br2 C3H7CHCH OAc Br H+ C3H7-C CHO Br
CH2 COOC 2H5 COOC 2H5 Br CH COOC2H5 COOC2H5 Br2, CCl4
H3C H3C CH COOH
Br2/P P
O C C-Br Br
OH
O C C OC Br
HCl
CF3 COOH
COOH Br
对于α-氟取代，则相对较困难，但若将酯用先强碱(如 NaH等)处理得到烯醇β-碳负离子，然后与N-氟代对甲苯 磺酰仲胺类化合物(104)进行卤代反应，则可高收率地得 到α-氟代酯：
CH2 C OAc H
AcO
H NBS/diox 。 85 ,45min
CH2Br C O H
2 、烯醇硅烷醚卤化反应 因烯醇硅烷醚β-碳原子的亲核性比相应的烯醇 酯为强，故其卤化反应常比烯醇酯容易。另外， 不同烯醇硅烷醚异构体的制备和分离也较简便。
O CH3 Si CH3 CH3 Et3N
CH3 O Si CH3 CH3
(CH3)2NCH2CH2OH SOCl2 r.t. (CH3)2NCH2CH2Cl HCl (32)
在SOCl2和DMF或HMPA(催化剂)合用时，其氯 化剂的实际形式为(111)或(112)。由于它们具有 活性大、反应迅速、选择性好以及能有效地结合 反应中生成的HCl等优点，故特别适宜于某些特 殊要求的醇羟基氯置换反应，亦可作为良好的羧 羟基氯置换试剂。
CH3CH COCH2Br Br
55~58%
碱催化
O Br2/NaOH (CH3)3CCCH3 或 aOBr N O (CH3)3CCCBr3 H2O
(CH3)3CCOOH + HCBr3
碱催化机理
C C H O OH C C O OH 慢 (-H 2O) C C O X X X2 C C
快 X O ( -X )
O CH3 SO2Cl2/CCl4 r.t.,2h