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临床试验中经常遇到的100个问题一、前言临床试验作为一种科学方法，是评价新药或新治疗方法安全性和有效性的关键环节之一。
然而，在临床试验的过程中，研究人员会遇到各种各样的问题。
这些问题有时难以预料，有时对研究的进行产生了重要影响。
本文将针对临床试验中常见的100个问题进行探讨，以期帮助研究人员更好地面对挑战和解决问题。
二、伦理和审批问题1. 如何保证临床试验的伦理性和科学性？2. 临床试验是否需要经过审查委员会的审批？3. 审查委员会的作用是什么？如何选择合适的审查委员会？4. 临床试验是否需要取得受试者的知情同意？5. 受试者知情同意的要求有哪些？如何确保知情同意的有效性和真实性？三、受试者招募和入组问题1. 如何保证受试者的代表性和样本的外推性？2. 受试者的招募应该从哪些渠道进行？3. 受试者在招募过程中可能遇到的困难和挑战有哪些？4. 如何合理安排受试者入组，以保证试验组和对照组的均衡性？四、试验设计和方法问题1. 临床试验如何合理选择试验设计和对照组设置？2. 如何确定试验的主要观察指标和次要观察指标？3. 临床试验中如何进行试验组和对照组的随机分组？4. 试验中出现不可抗力因素如何处理？5. 临床试验中如何合理选择样本量和统计方法？五、数据采集和分析问题1. 临床试验中如何采集和记录数据？2. 如何确保数据的准确性和完整性？3. 临床试验中如何进行数据分析和结果评估？4. 如何解读试验结果和判断数据的可靠性？六、试验结束和结果发布问题1. 试验结束后如何撰写试验报告？2. 如何明确试验结果的科学意义和临床应用前景？3. 如何合理发布试验结果，并向相关群体传播试验成果？七、安全和风险管理问题1. 试验过程中如何保障受试者的安全？2. 如何评估试验可能的风险和副作用？3. 如果受试者出现不良反应或副作用，应该如何处理？4. 临床试验中如何规避未知风险的可能性？八、试验效果评价问题1. 如何评估试验药物或治疗方法的疗效和有效性？2. 试验结果存在不显著性差异如何解释？3. 如何避免伪阳性和伪阴性等偏差？九、试验过程管理和执行问题1. 如何合理安排试验进程和管理试验进度？2. 试验中如何确保受试者的合规性和数据的准确性？3. 如何保障试验的质量和可靠性？十、费用和预算问题1. 试验所需经费如何安排和申请？2. 如何制定合理的试验预算和经费计划？3. 如何有效控制试验费用和避免不必要的开支？十一、试验结果的后续分析和推广问题1. 试验结果如何进行后续分析和校验？2. 如何推广试验结果并提高其影响力？结语临床试验是科学研究中的重要环节，但同时也面临着众多问题和挑战。
医疗器械器械临床核查之常见问题点医疗器械器械临床核查之常见问题点2016年总局首次发布了“2016年第98号”通告，并相继发布了两批医疗器械临床试验监督抽查的公告，共涉及20个注册申请项目，其中有8个医疗器械注册申请项目在抽查中查出存在严重违纪违规问题被公布处理（均为体外诊断试剂）。
当然，总局也有给到械企改过的空间在2016年度发布了“146号”、“169号”、“193号”公告，共有122家械企，涉及263个医疗器械注册申请项目主动申请撤回，撤回数量在整个注册申报项目中，占据了很大的比例，可见大部分械企临床试验都存在不同程度的问题。
那么2017年度的医疗器械临床核查，作为械企应如何应对呢？应关注以下以下几个方面的问题：1Q1: 医疗器械床试验核查依据是什么？目前医疗器械临床试验核查需遵照的法规包括：1、《医疗器械监督管理条例》（国务院第680号令）2、《医疗器械注册管理办法（局令第4号）3、《体外诊断试剂注册管理办法》（局令第5号）4、《医疗器械临床试验质量管理规范》（第25号令）5、《体外诊断试剂临床试验（研究）技术指导原则（2014年第16号）6、《总局关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告及现场检查要点》（2016年第98号）7、《总局关于开展2017年医疗器械临床试验监督抽查工作的通告》（2017年第103号）2Q2: 医疗器械床试验核查的背景及目的是什么？为贯彻实施《医疗器械监督管理条例》的要求，落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，加强对医疗器械临床试验的监督管理，根据2017年重点工作安排，总局按照“双随机一公开”的原则，组织开展在审医疗器械注册申请中的临床试验数据真实性、合规性监督检查，查处临床试验违法违规行为；此处的"双随机、一公开"，即在监管过程中随机抽取检查对象，随机选派执法检查人员，抽查情况及查处结果及时向社会公开。
医疗器械临床试验常见问题分析结合去年总局对于临床抽检结果的公告，总结了真实性有问题的临床项目的主要问题。
•无法提供相关原始记录•样本无法溯源•样本重复使用•提交的注册报告与临床机构保存的报告不一致•签章不一致•临床试验未严格按临床方案操作•未真实记录不良反应•临床试验方案版本不一致、患者按照不同的方案执行•受试者无就诊记录，无法核实受试者参加临床试验的真实性一般，同一个项目在不同临床试验机构被检查出的问题基本是一致的，这其实是申办者对于临床试验态度的问题，而不是偶然因素。
现在对于医疗器械的监管越来越严格，抱有侥幸心理，企图蒙混过关终是要付出代价的。
下表是在临床试验实际操作中的常见问题，显然试验方案的合理性是最令人头疼的，还有试验的记录、资料保存等，这些问题也是临床真实性核查中最常见的问题。
(一) 临床试验方案与临床试验报告问题举例：1．样本量及各参数的确定没有相关依据：i. 未提供样本量的具体计算过程及确定依据。
ii. 未提供样本量计算公式中各参数的确定依据,如:非劣效界值。
iii. 未提供临床随访时间的确定依据。
iv. 未明确主要评价指标、次要评价指标及其相关依据。
v. 未明确主要终点指标及时间窗的选择依据。
2．临床资料方案和临床试验报告中内容不对应。
临床试验报告应与临床试验方案保持一致，尤其注意明确以下内容：试验产品的产品名称、型号、规格及所对应的试验病种和各个病种的病例数、各病例的随访时间；试验产品的临床适用范围/适应症、禁忌症与注意事项。
3．临床试验主要终点仅考虑即刻的手术成功率，未考虑产品中远期有效性，如：主动脉覆膜支架进行主动脉腔内治疗，临床最为关注的问题是产品的中远期疗效。
4．方案修改后未经伦理委员会审核、样本储存时间和临床试验方案要求不符。
在2016年湖北省食品药品监督管理局对医疗器械临床试验进行监督检查时，发现部分申请人存在此类问题。
(二) 试验用器械管理问题举例：1.试验用医疗器械在临床试验机构使用时应保证在有效期内2.试验用医疗器械无运输、储存记录或记录不完整。
临床试验中的常见问题解决方法临床试验是医学研究中不可或缺的一环，它们为新药、新治疗方法和医疗器械的开发提供了必要的依据。
然而，临床试验在执行过程中常常会遇到各种问题，这些问题可能会影响试验结果的准确性和可靠性。
为了保证临床试验的顺利进行，研究人员需要了解并解决常见的问题。
首先，临床试验中常见的问题之一是招募研究参与者的困难。
这是因为试验的入选标准通常比较严格，需要满足特定的条件才能够参与。
解决这个问题的一个常见方法是通过多个渠道来招募参与者，如医院内部通知、社交媒体广告和与相关组织和机构合作等。
此外，研究人员还可以考虑提供一定的经济和非经济激励，以增加参与者的积极性。
其次，临床试验中可能出现的问题之一是随访中的跟进困难。
在试验期间，研究人员需要与参与者保持定期的联系，并对其进行必要的检查和评估。
然而，由于各种原因，参与者可能无法按时赴约或者失去联系。
为了解决这个问题，研究人员可以采用灵活的随访方式，如电话随访、短信提醒和家访等。
此外，提供良好的沟通和支持系统也是保持参与者积极性的关键。
另外，临床试验中常见的问题是数据收集和管理的挑战。
在试验期间，研究人员需要收集大量的数据，并对其进行存储和分析。
然而，由于数据收集的复杂性和试验中的变数，数据的准确性和完整性可能会受到影响。
为了解决这个问题，研究人员可以采用电子数据采集系统（EDC）来帮助数据收集和管理。
此外，培训研究人员和数据采集员，确保他们理解数据收集的重要性和标准化操作流程，也是提高数据质量的关键。
除了以上问题，临床试验中还可能遇到伦理和安全问题。
临床试验必须遵守伦理原则和法律法规，并确保参与者的权益和安全。
如果发生意外事件或不良反应，研究人员需要及时采取措施并报告给相关部门。
此外，临床试验也需要受到独立审查委员会和伦理委员会的监督和审查，以确保试验的合规性和保障参与者的权益。
此外，临床试验中的样本大小和统计分析也是一项重要的工作。
样本大小的确定需要考虑到试验目标、效应大小和统计功效等因素。
医疗器械临床试验常见问题解析近两年来，山东省食品药品监督管理局两次发布了《山东省食品药品监督管理局关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告》，通过对山东省内申办方二类医疗器械临床试验的监督抽查，发现存在临床试验过程不规范、存在个别真实性和一系列规范性问题。
其主要原因有临床试验机构办公室、伦理办公室相关人员和研究者对医疗器械临床试验质量的重要性意识薄弱，对临床试验的很多重要环节上不够重视等。
要解决这些问题，需要临床试验机构和研究者形成统一共识，重视临床试验的发展，进而探讨提出建议。
1.医疗机构及研究者存在的主要问题1.1 临床试验机构检查发现医疗机构存在问题：①所选机构不符合要求，非药物临床机构，《医疗器械临床试验质量管理规范》（局令第5 号）对医疗机构有相关要求[1]；②临床试验机构无法提供临床试验用仪器设备；③机构工作人员对临床试验相关法规理解不够，对医疗器械相关的规范及检查要点理解不一致或者不到位；④医疗机构对器械临床试验缺乏不够重视，部分机构的机构办公室及伦理办公室无明确分工职责，大部分的医疗机构未建立完善的质量管理制度和标准操作规程。
1.2 临床试验人员检查发现临床试验人员存在如下不足：①临床试验人员对于自己参与的临床试验不够理解，培训不到位，对方案、职责等不清楚，本身投入临床试验的时间有限；②部分临床试验参与人员执行力不强，不能严格按照方案检验样本；③部分研究者不能正确执行知情同意，导致有知情同意书填写不完整或者不规范的现象，或者有些受试者虽然签署了知情同意书，但也违背了伦理的要求；④部分参与临床试验的人员责任感不够，无法使医疗器械临床试验达到科学化、统一化运行，也不能保证试验结果的科学性、可靠性；⑤部分研究者对不良事件、严重不良事件概念的认识以及对上报程序的不够了解，导致不能正确地反应不良事件。
2.临床试验机构和研究者存在的问题针对以上问题对医疗机构展开调研，实地调研选取省内药物临床试验机构，通过调研发现实施医疗器械临床试验的机构存在如下问题：第一，接受《医疗器械临床试验质量管理规范》及相关法律法规的培训相对较少。
临床试验常见问题问答第一部分常见问题问答研究方案编号与版本号有何区别?答:编号类似于方案的身份证,一个方案对应一个编号。
方案的编号是固定不变的。
研究方案每修订一次为一个不同的版本,版本号与方案修订次数对应,一个研究方案根据修订次数,可以有多个版本号,版本号与修订次数对应。
版本号与版本日期应该如何写,避免混乱?答:常见版本号编写有V1.0, 1.0… V1.1, 1.1或V2.0, 2.0,…。
根据申办方习惯编吗。
由于版本号与修订次数对应,版本日期为修订定稿日期。
通常编号、版本号与版本日期在研究方案首页注明,正文中在眉头或脚注注明,这样方便区分不同版本的资料,避免散落后不同版本的资料混淆。
工作中碰到有的申办方将各版本的版本号与版本日期均在最新版本的研究方案、知情同意书等首页中列出,将属于该版本的版本号却在脚注中列出,同时还列有英文方案的版本号。
这样编排非常容易造成混淆,需要避免。
审查伦理审查材料递交有何要求?答:①递交的所有资料放在一个文件夹中,两孔还是三孔文件夹不限;②有一个总目录,说明递交了哪些材料,注意目录中研究方案、知情同意书等的题目、编号、版本号与版本日期与正文要统一。
注意:①目录、研究方案与伦理审查申请表中研究方案名称要保持一致;②研究方案等只给出该版本的版本号与日期,杜绝同时列出旧的版本号等内容。
方案修改是否必需按照伦理委员会要求进行修改?答:对。
我们不受理未根据伦理委员会审查意见进行修改的再次递交。
伦理委员会委员由有医药专业背景的专家与非专业背景的社区人士组成。
在分配委员进行伦理审查时,会优先考虑有相关专业背景的委员审查研究方案的科学性与伦理合理性;非医药专业背景的委员审查知情同意书,目的是确保研究方案的设计科学合理,患者/受试者能够理解知情同意书所介绍内容。
绝大部分委员同时也是研究者,具有博士学位,精通统计学,属于业务骨干,有自己的课题,非常熟悉研究方案制定的标准及统计学要求,所以请认真对待伦理委员会的审查意见,避免试验完成后申请上市时才发现可以预防的纰漏,影响试验产品的顺利上市。
医疗器械临床试验EDC常见疑问
临床试验中，数据采集可分为传统的基于纸质病例报告表（CRF）和基于网络的电子病例报告表（eCRF）两种方式。
其中，基于网络的eCRF也就是我们通常所了解的电子数据采集（Electronic Data Capture, EDC）。
目前，医疗器械临床试验由于起步晚等原因，尚处于从纸质向EDC转换的阶段，有部分申办方、研究者等临床试验相关人员对EDC的认识不足，甚至存在着一些误解。
下面，针对这些常见的疑问进行解析。
问题一：什么是EDC？
电子数据采集（EDC）是一种基于计算机网络的用于临床试验数据采集的技术，通过软件、硬件、标准操作程序和人员配置的有机结合，以电子化的形式直接采集和传递临床数据。
EDC应具备eCRF构建、数据保存和稽查轨迹、逻辑核查、数据质疑管理、源数据核查确认、电子签名、数据库的锁定、数据存储和导出等基本功能。
那我们所熟悉的纸质CRF与EDC之间有什么关联/区别。
举个简单的例子，调查问卷的数据收集，电子问卷现今已基本替代以前纸质问卷的方式。
纸质问卷需打印填写，收集填写完毕后需要整理录入，然后才能进行分析处理，而电子问卷可通过邮件/微信等网络途径收集，便可直接进行分析甚至直接得到结果。
电子信息化时代，EDC是临床试验数据采集技术/方式发展的必然阶段，而且随着技术的进步，EDC正往功能更强大、更智能化的阶段发展，如与医院的HIS等系统对接自动识别采集数据，极大提高了数据采集效率和数据质量。
至今，临床试验数据采集方式的发展历程[1]可见图1。
图1.数据采集方式的发展历程
问题二：EDC有什么法规支持？
临床试验的开展需严格遵循法规及相关指导原则的要求，自然，大家都很关注EDC相关法规的要求。
事实上，现今并没有现行法规把EDC使用作为强制性的要求。
2016年，总局发布的《临床试验的电子数据采集技术指导原则》（114号）中，详细阐述了电子数据采集技术的概念和基本考虑，电子数据采集系统的基本技术要求以及在临床试验实施不同阶段的应用要求。
国外也早已发布了相关的法规及指南，如：美国21号联邦法规第11部分（21 CFR Part 11）对电子记录和签名、计算机系统的验证、稽查轨迹，以及文件记录的复制等方面提出明确的要求。
国内外EDC 的主要相关法规详见图2。
信息技术最大益处在于提供更大便利的情况下达到更规范化的标准，如上EDC介绍，EDC是技术的进步，是势不可挡的时代要求。
十年前，我们普遍还在使用小灵通等按键手机，现今智能手机已全面替代并且更新换代极为迅速，没有任何法制的要求我们必须使用什么类型的手机，但时代会要求。
在美国，现在已经有80%以上的临床试验在使用EDC，并且随着EDC相关技术的发展，EDC的使用比例还会继续上升[1]。
在临床试验快速发展、规范化要求日益提高的阶段，纸质CRF的采集方式已显得捉襟见肘，EDC终将成为必然。
图2.国内外EDC的相关法规
问题三：EDC系统花费高，没必要？
EDC系统由于技术要求及开发成本高等原因，通常由科技公司开发并以为临床试验单一项目独立租赁系统平台的方式进行供应及运维。
目前，国际一致认可，功能完善最为成熟的是以下三大系统：系统甲骨文公司的Oracle Clinical （OC）/RDC系统，PhaseForward公司开发的InForm（目前已经被甲骨文公司收购）以及美国MediData的Rave系统。
但由于系统的价格不菲，因而主要是一些实力雄厚的制药企业和CRO公司使用。
实际上，国产EDC系统现今发展已非常迅速，如北京百奥知，太美医疗等系统，已符合国际规范的要求，且价格适中，因而在国内也很受青睐。
但即便性价较优的国产系统，单项目平台服务费用也需10-20万左右，因而申办者仍抱着能省则省的态度，此顾虑为正常反应但应及时打消。
时间价更高。
资料显示，相比于纸质CRF，采用EDC减少了传统模式中需回收纸质CRF、繁琐的中心答疑等步骤，一个临床试验周期通常可缩短2 ～ 3 个月的时间[2]。
临床试验周期是试验的成本主要影响因素之一，试验周期越长，投入的成本越高，其实延误一个月的人力成本就已高于EDC的费用。
质量更无价。
数据质量和真实完整性是对整个临床试验的有效性和安全性进行正确评价的基础，是药品监管科学的核心要素。
首先，没有记录就没有发生，过程重现是数据真实完整的重要体现，而EDC自动痕迹的核心功能（何时、谁、修改了什么等信息），实现了数据采集过程全面详细的记录。
同时，EDC可实时自动逻辑核查，使得数据错误在产生时便可迅速反应并跟进解决，大大减少了质疑数量，提高了数据的可靠性。
此外，EDC通过账户及权限的分配功能，把数据管理员、临床监查员、临床协调员、研究者、申办者等运行并把控试验质量的各方串联了起来，提供了直接沟通的平台，打破了以往各方之间如数据管理员与机构人员的沟通壁垒。
这些功能均提高了数据质量。
数据质量和真实性完整性的要求现今每年都在提高，我们不仅仅要关注眼下，更要着将来，毕竟一个临床试验的周期至少也要2-3年。
数据采集过程，EDC 是技术的进步，更是临床试验规范化发展的要求，不仅可降低试验成本，更重要的是提高了数据质量，我们有何理由不拥抱它。
参考文献：
[1]吴泰相，卞兆祥，李幼平，商洪才.促进我国临床试验数据管理规范化.中国循证医学杂志2018年６月第18卷第６期：532-537.
[2]Welker, James A. "Implementation of electronic data capture systems: barriers and solutions." Contemporary clinical trials 28.3 (2007): 329-336.。
