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胰岛素口服制剂的研究进展
邹良;肖国民;钱林法;刘岐山
【期刊名称】《东南大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2003(022)003
【摘要】综述国内外口服胰岛素制剂的研究现状及技术发展方向,介绍几种口服剂型,指出目前研究中尚待解决的问题.
【总页数】4页(P203-206)
【作者】邹良;肖国民;钱林法;刘岐山
【作者单位】东南大学化学化工系,江苏南京,210096;东南大学化学化工系,江苏南京,210096;东南大学现代医学实验中心,江苏南京,210009;东南大学现代医学实验中心,江苏南京,210009
【正文语种】中文
【中图分类】R944;R977.15
【相关文献】
1.角逐糖尿病市场胰岛素口服制剂开发获重大进展 [J], 许关煜
2.胰岛素口服制剂的研究进展 [J], 李静
3.胰岛素口服制剂的研究现状 [J], 席延卫;王娟;翟光喜
4.胰岛素口服制剂的研究进展 [J], 王思玲;苏德森
5.药物肠吸收机制在胰岛素口服制剂设计中的应用 [J], 李益; 魏振平
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: 胰岛素是治疗糖尿病的特效药,但作为多肽分子直接口服会因胃酸及肠道消化酶降解而失活,且不易透过小肠黏膜。
注射是目前临床给药的唯一途径,由于其半衰期短,需长期频繁给药,给患者带来了极大的伤害,因此胰岛素口服制剂成为研究开发的热点。
此文综述了口服胰岛素剂型的研究现状,以期对新的药物制剂研究提供参考。
关键词：胰岛素;糖尿病;脂质体;微球;口服制胰岛素是脊椎动物胰脏细胞分泌的一种多肽激素,是胰岛素依赖型糖尿病人每日必用药物。
由于胰岛素口服易被胃肠道的低pH值和酶破坏,且它的小肠黏膜透过率低,故目前只有注射剂用于临床。
由于胰岛素生物半衰期短,病人需频繁注射用药,给病人带来疼痛和不便;而且长期注射胰岛素还会出现浮肿,超剂量给药会引起低血糖休克等不良反应;因此研制开发非注射给药的胰岛素制剂是近年来国内外研究的热点,而使用方便、顺从性好的口服给药方式,更是受到研究者的广泛关注。
本文就胰岛素口服制剂近年来的研究报道进行了综述.1多种因素的影响:(1)作为多肽链,胰岛素可被胃肠道的消化酶降解失活,胃中的胃蛋白酶,肠道中的胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶和胰岛素降解酶[1]都能导致胰岛素的完全变性。
(2)胰岛素相对分子质量大,较难通过肠道的黏膜屏障。
胃肠道上皮紧密排列的上皮细胞,小肠上皮微绒毛中存在的各种酶,小肠上皮层存在的糖萼以及含糖蛋白、酶、电解质、水的黏液,构成了胰岛素口服吸收的天然屏障。
(3)进入血液循环以后,肝脏的首过效应也严重影响了胰岛素的吸收利用。
(4)胰岛素本身有构象稳定性问题。
2,人们在胰岛素的新剂型研究方面做了大量的工作,以期促进胰岛素在胃肠道黏膜的吸收。
2.1由于微囊和微球的包封,可避免或减少胃肠道酶对胰岛素的降解作用,有利于药物的口服吸收。
于晓玲等[2]将甲基丙烯酸胰岛素毫微球给糖尿病大鼠口服,血糖在0.5h开始降低,1~3h达高峰,7h内血糖维持在较低水平,而胰岛素水溶液和不含胰岛素的毫微球则无降血糖作用。
口服胰岛素制剂的研究进展作者：佚名科研信息来源：本站原创点击数：283 更新时间：2001-12-5[关键词]：药健康网讯：随着人类寿命的延长、生活水准的提高，糖尿病发病率有迅速增长的趋势，它是继心血管疾病、癌症之后致残率、致死率最高的第三大疾病．据保守估计，全世界观有糖尿病患者一亿二千万人，而我国就有二千多万人，占世界整个患者群的 1／3，世界卫生组织已将防治这一疾病列为全球保护人类健康的重要问题之一．胰岛素（jnsulin）是脊椎动物胰脏β细胞分泌的一种多肽类激素，具有降血糖作用。
1 955年， Sanger等利用酶和化学相结合的方法成功地阐明了牛胰岛素的全部一级结构，它是由两条肽链（A链含有21个氨基酸残基，B链含有30个氨基酸践基）通过二个二流键连接起来的多肽；另外 A链本身还有一个链内二硫键。
由于胰岛素降血糖的独特疗效，作为降血糖生化药，自1923年开始应用于治疗糖尿病（dia betes）已有75年的历史，迄今为胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）患者的首选药．由于胰岛素为蛋白质多肽类药物，能被胃肠道的蛋白水解酶降解且不被吸收，所以口服无效、因此，从临床使用的剂型看，主要是针剂（iv与im两种）．为了减少病人因频繁注射引起的痛苦与不便，除速效型普通胰岛素针剂外，还开发了中效和长效两种剂型,即便是长效针剂，患者也需要至少每隔36h注射一次，治疗仍不方便．另外，患者长期注射用药还会产生许多不良反应如：胰岛素浮肿、低血糖反应、肥大性脂肪营养不良及皮下脂肪萎缩等等．鉴于上述情况，研制使用方便、疗效确切、安全可靠的胰岛素新剂型，是目前国际、国内医药界共同关注的课题．国内外正在研制的胰岛素新一代产品、新剂型可归纳为以下3类：（1）改变给药途径，使胰岛素作为外源药物进入循环系统．如：鼻腔给药的气雾剂、滴鼻剂、直肠给药的栓剂、将其制成夏盐或以高分子作为载体并加入保护剂和促吸收剂的微囊、微球、脂质体或复乳等口服制剂．（2）胰岛素基因工程（或组织工程）产品，（3）应用胰岛素调节血糖水平的自动控制闭环系统．从长远发展的观点来看，上述3大类胰岛素新产品、新制剂将是今后相当长的时期内，国际胰岛素类药物的发展前沿和趋势所在，就改变胰岛素给药途径而言，口服给药剂型的研究主要集中在以下几方面．1 包肠清衣制剂英国专利介绍将胰岛素吸附在情性的高分子如纤维素及葡聚糖凝胶等颗粒上，包肠衣供口服，呈现的生物有效性约是皮下注射的一半。
学校题目胰岛素治疗糖尿病的研究现状学院专业年级学号姓名指导教师成级2010年11月27日胰岛素治疗糖尿病的研究现状摘要：胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。
胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素，同时也是治疗糖尿病最基础和最有效的方法。
糖尿病是由于胰岛素绝对或相对分泌不足或靶细胞对胰岛素不敏感导致糖、蛋白质、脂肪和水电解质等代谢紊乱而引起的慢性高血糖为特征内分泌代谢疾病。
本文将糖尿病胰岛素治疗进展综述如下。
关键词:胰岛素；糖尿病；药物治疗1 胰岛素的类型传统的动物和人胰岛素由于自身机构、理化性质的局限，限制了它的应用。
随着胰岛素制备工艺的提高，已从由动物胰腺提取纯化的动物胰岛素逐渐发展到重组D N A技术制备的人胰岛素和多种胰岛素类似物。
1.1 按来源不同分类1.1.1 动物胰岛素从猪和牛的胸腺中提取，两者药效相同，但与人胰岛素相比，猪胰岛素中有1个氨基酸不同，牛胰岛素中有3个氨基酸不同，因而易产生抗体。
1.1.2 半合成人胰岛素将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。
1.1.3 生物合成人胰岛素（现阶段临床最常使用的胰岛素）利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。
1.2 按药效快慢及作用维持时间不同分类1.2.1 短效胰岛素短效胰岛素为可溶性胰岛素，以六聚体形式溶解于中性溶液中，必须解聚成二聚体或单体才能通过毛细血管壁进入血液循环而发挥作用。
其起效时间约0.5h，作用高峰出现在注射后1～3 h，持续时间为5～7 h，主要用于控制餐后高血糖由于药物动力学与正常人进餐后的胰岛素分泌模式不完全相符，造成临床应用上的局限，而新近出现的速效胰岛素类似物能更好地模拟正常人进食后胰岛素分泌的情况，疗效确切，尤其是改善餐后血糖，且低血糖发生率也较低。
胰岛素制剂研究现状发表时间：2012-12-10T09:00:49.763Z 来源：《中外健康文摘》2012年第34期供稿作者：杨洪柏[导读] 对胰岛素的剂型做了简要介绍，综述了当前胰岛素各种剂型的应用，以及各种剂型在临床应用时的差异。
杨洪柏（长春市中医院药剂科吉林长春 130022）【中图分类号】R977.1+5 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）34-0023-02【摘要】对胰岛素的剂型做了简要介绍，综述了当前胰岛素各种剂型的应用，以及各种剂型在临床应用时的差异。
【关键词】胰岛素剂型注射口服综述糖尿病是一种慢性代谢障碍性疾病，严重影响着患者的生活质量。
胰岛素是治疗1型和2型糖尿病的有效药物，但长期频繁给药，同时也给患者带来了极大的痛苦。
近年来，随着医药科技的飞速发展及对胰岛素治疗糖尿病机理研究的不断深入，胰岛素给药剂型研究也取得了一定的进展。
本文就胰岛素各种剂型作简要综述。
1 注射剂[1]糖尿病患者长期皮下注射胰岛素，不但给患者生活带来诸多不便，同时也带来皮下脂肪萎缩、低血糖等不良反应。
近年来，众多学者致力于改良胰岛素剂型研究，并取得进展。
研究表明，胰岛素泵可通过设定一个持续的基础量和餐前追加量，可模拟胰岛素的生理释放模式，可将患者血糖控制在正常范围内，有效的防止或阻止并发症的发生。
另一研究显示，胰岛素崩给药的疗效明显优于胰岛素皮下注射给药，但是开环式胰岛素崩不能自动检测血糖浓度；不能使用中长效胰岛素；要定期更换位置；价格昂贵；并且需要24小时随身携带，同样也给患者带来的一定的不便。
除胰岛素崩胰岛素微乳、脂质体等缓、控式胰岛素注射剂等新剂型。
2 口服给药[2-7]口服给药需要抑制消化道蛋白酶作用，同时提高蛋白质多肽药物的在肠道位的吸收率。
目前研究主要集中在以下几个方面：2.1 胶质体胶质体作为载体可以达到保护药物生物活性，提高稳定性，增强靶向性，延缓释放，提高疗效等作用。
产学研论坛Chan Xue Yan Lun Tan商品与质量SHANGPINYUZHILIANG398胰岛素（insulin，INS）是脊椎动物胰脏β细胞分泌的多肽类激素，具有降血糖的作用，是目前治疗胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）的首选药物。
但因胰岛素相对分子量大，半衰期短，易被胃肠道蛋白水解酶降解，故长期以来一直以注射给药为主。
目前的胰岛素产品的研究热点主要集中在以下几个方面：（一）胰岛素类似物目前胰岛素治疗领域的重要进展是各种胰岛素类似物的上市。
所谓人胰岛素类似物，就是利用基因工程技术，在人胰岛素结构的基础上，将其中一个或数个氨基酸替换或在胰岛素链上连接上新的氨基酸，胰岛素的降糖性质不变，而吸收特性改变，使其更接近生理性胰岛素分泌的特点，更有利于控制患者的血糖。
1、速效胰岛素类似物有三种速效胰岛素类似物，Lispro、Aspart 和Glulisjne。
Lispro [1]是第一个用于临床的短效胰岛素类似物，由美国礼来（EliLilly）公司研制生产，商品名为优泌乐（Humalog）。
研究发现胰岛素B 链28位的脯氨酸残基阻碍胰岛素解离为单体，并影响皮下吸收速度。
故Lispro 是将B 链28位脯氨酸与29位赖氨酸互换而成的类似物，这样既不影响胰岛素的活性，也加快了胰岛素的吸收。
2、长效胰岛素类似物已上市的有甘精胰岛素（Glargine）。
Glargine 于2000年6月在德国上市，其分子结构特点是用甘氨酸取代了胰岛素分子A 链第21位的天冬氨酸，在B 链31位和32位增加了两个精氨酸。
在临床研究中观察到，与中效胰岛素相比，甘精胰岛素的吸收变异小，使用甘精胰岛素夜间低血糖的发生率显著降低[2]。
（二）胰岛素新的剂型与给药方式1、胰岛素泵的临床应用胰岛素泵又称为持续皮下胰岛素输注，是近20年发展起来的临床上模拟人体生理胰岛素分泌的一种胰岛素输注系统，使用者将需要的给药剂量参数存入微处理器中，胰岛索注射量由微处理器控制。
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注射是目前临床给药的唯一途径,由于其半衰期短,需长期频繁给药,给患者带来了极大的伤害,因此胰岛素口服制剂成为研究开发的热点。
此文综述了口服胰岛素剂型的研究现状,以期对新的药物制剂研究提供参考。
关键词:胰岛素;糖尿病;脂质体;微球;口服制剂 中图分类号:R977.15;R944 文献标识码:A 文章编号:1005-1678(2006)01-0058-03Review of insulin oral preparationsXI Yan -wei ,W ANG Juan ,ZHAI Guang -xi(Sc hool of Pharmacy ,Shandong Unive rsity ,Jinan 250012,China )收稿日期:2005-04-11;修回日期:2005-05-30作者简介:席延卫(1966-),男,山东济南人,实验师,主要从事药物新剂型的教学与研究。
胰岛素是脊椎动物胰脏细胞分泌的一种多肽激素,是胰岛素依赖型糖尿病人每日必用药物。
由于胰岛素口服易被胃肠道的低p H 值和酶破坏,且它的小肠黏膜透过率低,故目前只有注射剂用于临床。
由于胰岛素生物半衰期短,病人需频繁注射用药,给病人带来疼痛和不便;而且长期注射胰岛素还会出现浮肿,超剂量给药会引起低血糖休克等不良反应;因此研制开发非注射给药的胰岛素制剂是近年来国内外研究的热点,而使用方便、顺从性好的口服给药方式,更是受到研究者的广泛关注。
本文就胰岛素口服制剂近年来的研究报道进行了综述。
1 影响胰岛素口服吸收的因素胰岛素的口服吸收受到药物自身和胃肠道多种因素的影响:(1)作为多肽链,胰岛素可被胃肠道的消化酶降解失活,胃中的胃蛋白酶,肠道中的胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧58中国生化药物杂志Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics 2006年第27卷第1期肽酶和胰岛素降解酶[1]都能导致胰岛素的完全变性。
(2)胰岛素相对分子质量大,较难通过肠道的黏膜屏障。
胃肠道上皮紧密排列的上皮细胞,小肠上皮微绒毛中存在的各种酶,小肠上皮层存在的糖萼以及含糖蛋白、酶、电解质、水的黏液,构成了胰岛素口服吸收的天然屏障。
(3)进入血液循环以后,肝脏的首过效应也严重影响了胰岛素的吸收利用。
(4)胰岛素本身有构象稳定性问题。
2 胰岛素口服新剂型的研究为了克服影响胰岛素口服吸收的各种因素,人们在胰岛素的新剂型研究方面做了大量的工作,以期促进胰岛素在胃肠道黏膜的吸收。
2.1 微囊和微球由于微囊和微球的包封,可避免或减少胃肠道酶对胰岛素的降解作用,有利于药物的口服吸收。
于晓玲等[2]将甲基丙烯酸Ⅲ胰岛素毫微球给糖尿病大鼠口服,血糖在0.5h开始降低,1～3h达高峰,7h内血糖维持在较低水平,而胰岛素水溶液和不含胰岛素的毫微球则无降血糖作用。
比较了该胰岛素毫微球给糖尿病模型的大鼠口服和灌肠后的血糖变化,发现口服、灌肠两种给药方式对糖尿病大鼠均有明显的降糖作用,灌肠组降血糖作用起效快,作用强于口服给药,但持续时间较口服给药组短;同时证明结肠对胰岛素毫微球有良好的吸收作用[3]。
Nagappan等[4]制备了磷酸钙-聚乙二醇(PE G)-胰岛素-酪蛋白(CAP)微球,发现有PE G存在时CAP微球的载药量约为60%(w/w),不含PE G时载药量仅为10%(w/w),说明PE G 能够提高微球的载药量。
王正梅等[5]用液中干燥法制备了胰岛素口服丙烯酸树脂缓释微球,利用扫描电镜和紫外光谱考察了内相聚合物浓度和搅拌速度对微球粒径和药物包封率的影响,发现随着搅拌速度的增加和内相聚合物浓度的减小,微球粒径减小,药物包封率有所增加;温度、投药量、分散剂对成球有一定的影响,而分散剂硬脂酸镁的加入能明显地改善微球形状,减少粘连。
王思玲等[6]研究了一种胰岛素微粒口服对四氧嘧啶糖尿病小鼠和狗血糖的作用,发现该微粒可以使外源性胰岛素吸收入血,并且降血糖作用在给药剂量为4.0～35.0u/kg范围内存在量效关系:Y(%)=13.21-1.707X(u/kg),r= 0.9788。
动物实验证明该微粒可以对抗并减缓小鼠外源性葡萄糖摄入引起的血糖增加。
2.2 纳米粒近年来纳米粒的研究已经成为热点,研究者也将胰岛素的纳米粒制剂作为其口服制剂的希望。
多数是在制备了普通纳米粒以后对其进行包裹,这样使得纳米粒到达固定部位后再释放,可有效地提高生物利用度。
潘妍等[7]进行了胰岛素乳酸/羟基乙酸共聚物纳米粒的制备及口服药效学研究。
以1%poloxamer188为乳化剂制备的纳米粒,平均粒径为149.6nm,包封率为42.8%;同时抗体捕捉实验发现纳米粒主要以吸附方式载药。
该纳米粒以10 u/kg的剂量给予糖尿病大鼠,4h后血糖浓度显著降低(P<0.05),10h血糖降至最低,药理相对生物利用度为(10.3±0.8)%。
之后他们将此纳米粒进行包衣,制得了壳聚糖包衣胰岛素乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒,透射电镜观察发现包衣纳米粒粒度分布均匀,隐约可见层状结构;壳聚糖的包衣改变了粒子表面Zeta电位,提高了包封率,降低了突释;给糖尿病大鼠灌服10u/kg包衣纳米粒,14～16h降血糖水平显著高于未包衣纳米粒(P<0.05),药理相对生物利用度提高到15.4%[8]。
研究者认为壳聚糖包衣聚酯纳米粒可以促进胰岛素胃肠道吸收。
袁弘等[9]分别以海藻酸钠和壳聚糖为载体材料,以氯化钙和多聚磷酸钠为固化剂,制备的海藻酸钠纳米粒和壳聚糖纳米粒对胰岛素的包封率分别达到89.3%和92.1%,平均粒径分别为100和130n m。
陈军等[10]以溶剂-非溶剂法制备了胰岛素聚乳酸纳米粒(INS-PLA-NP),平均粒径为(84.34±14.76)nm,平均包封率为(65.93±3.45)%,平均载药量为(0.62±0.03)u/mg。
