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广州医学院硕士学位论文FOLFOX、FOLFIRI方案在进展期直肠癌新辅助化疗中的应用研究研究生：宋靖方导师：雷建教授申请学位级别：医学硕士年级：2009级学科专业：普通外科学研究方向：胃肠疾病论文提交日期：2012年5月论文答辩日期：2012年5月学位类型：医学专业学位学位授予单位：广州医学院2012年5月目录英文缩写词表 (2)中文摘要 (3)英文摘要 (6)前言 (9)材料与方法 (12)结果 (15)讨论 (24)结论 (30)附表 (31)参考文献 (34)文献综述 (40)致谢 (57)学位论文原创性声明 (58)学位论文知识产权权属声明 (58)关于学位论文使用授权的说明 (58)英文缩写词表缩略词英文全称中文全称5-FU 5-Fluorouracil 氟尿嘧啶APR abdominoperineal resection 腹会阴联合切除术CEC circulating endothelial cell 循环内皮细胞CRT Chemoradiotherapy 放化疗CT Chemotherapy 化疗DFS disease-free survival 无疾病生存期EGF epidermal growth factor 表皮生长因子Gy Gray 戈瑞HFS hand-and-foot syndrome 手足综合征LAR low anterior resection 低位前切除术MRI magnetic resonance imaging 磁共振成像NACT neoadjuvant chemotherapy 新辅助化疗NCCN National Comprehensive CancerNetwork 美国国立综合癌症网络OS overall survival 总生存期pCR pathological complete response 病理完全缓解PIGF placental-derived growth factor 胎盘衍化生长因子RT Radiotherapy 放疗TME total mesorectal excision 全直肠系膜切除术VEGF vascular endothelial growth factor 血管内皮生长因子FOLFOX、FOLFIRI方案在进展期直肠癌新辅助化疗中的应用研究摘要目的对进展期直肠癌患者应用FOLFOX和FOLFIRI方案行新辅助化疗，对比其有效性，并观察不良反应情况，为个体化治疗提供依据。
结直肠癌的新辅助化疗概述结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，近年来其发病率逐年上升，手术治疗是其首选治疗方案，但多数病例就诊时已为进展期肿瘤。
因此20世纪80年代以来，术前新辅助化疗逐渐应用于临床，并表现出较好的疗效，加之新的化疗药物及分子靶向药物的应用，大大改善了结直肠癌患者的预后，为结直肠癌的治疗做出了重要贡献。
本文就结直肠癌新辅助化疗的研究进展做以综述。
标签：结直肠癌；新辅助化疗结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率已跃居常见肿瘤第3位，全球每年新发病例近1 20万，死亡人数达60万[1，2]。
据报道，有25%的结直肠癌患者就诊时已为中晚期，超过25%的患者第一次根治术后将复发或转移。
尽管近年来结直肠癌的治疗得到长足发展，但是IIIC期及Ⅳ期结直肠癌患者的5年生存率仍不超过50%，Ⅳ期更是低于10%[3]。
新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy）是指对结直肠癌患者在手术之前给予全身化疗，已作为结直肠癌的主要治疗手段之一。
1989年，Wilke[4]等报道了新辅助化疗在进展期胃癌患者中的应用。
随着大规模的研究和临床应用，目前新辅助化疗已应用于多种肿瘤，并取得肯定疗效，成为综合治疗重要的组成部分。
1新辅助化疗的概念新辅助治疗（neoadjuvant therapy）是指针对局部晚期的结直肠癌患者或伴同时性肝转移的患者术前采用的治疗方法，包括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NC）、新辅助放疗（neoadjuvant radiotherapy）和新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy）。
NC是其中最常用的一种，可以不同程度地减轻肿瘤负荷，降低肿瘤临床分期。
因此，近年来NC在结直肠癌中的应用已受到越来越多的重视。
2新辅助化疗的可行性新辅助化疗的作用原理：①减低肿瘤负荷，降低肿瘤分期，使不能切除的肿瘤变为可以切除，提高治愈性、手术切除率[5]；②控制微小及潜在的转移灶，减少术中播散及术后转移复发，清除肝内的微小转移灶[6]；③防止术后肿瘤血供改变以致影响化疗效果，效果优于术后；④可使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态，减少术中癌细胞医源性播散；⑤在化疗敏感性试验中，有助于了解肿瘤对化疗药物的敏感性，有利于术后化疗药物的选择，以指导制定术后治疗计划，并可协助判断预后[7]；⑥对于伴有肝转移的患者，使不可切除的患者变为可切除，并且减少肝脏的切除范围，最大限度的保留肝体积[8]。
复发直肠癌治疗的进展2024摘要近年来手术技术的进步使得直肠癌根治术后的复发率明显下降，但仍有2.4%~10.0％的直肠癌患者存在手术后局部复发，即局部复发直肠癌(L R RC �全盆腔脏器切除术是唯一可能治愈L R RC的方法。
近10年来，伴随着多学科综合治疗协作组会诊制度的普及和医学影像学及外科技术的巨大进步，L R RC的治疗模式发生了重大的改变。
充分准确的术前评估、个体化的术式选择显著地降低了患者的术后并发症发生率，多学科模式下合理的新辅助放化疗＋充分的手术切除范围提高了RO切除率，让L R R C 患者获得了更好的预后。
此外，更科学的术后护理提高了患者术后生活质量。
本文对近些年L R RC治疗上取得的新进展进行了总结。
世界卫生组织的统计数据显示，结直肠癌是发病率第三位的恶阳忡瘤[1 1有7.7％的直肠癌患者会在术后发生局部复发[2]。
局部复发直肠癌(locally recurrent rectal cancer, R RC)指直肠癌根治术后，在原发部位及其周围残余肿瘤细胞的继续发展，不伴远处复发。
复发肿瘤与原发肿瘤有高度的生物学相似性，可以认为其为原发灶的残余复发[3 1一、R RC的术前影像学评估更为准确在过去，影像学技术的限制可能导致患者的术前肿瘤分期不准确，极大阻碍了复杂盆腔手术的发展和进步。
近年来，随着影像技术的发展，经直肠超声内镜、CT、MRI已被常规应用于直肠癌的术前影像学分期。
经直肠超声内镜能够准确评估肿瘤在肠壁内的浸润深度。
借助直肠内镜超声引导下的活检，是病理学确认LRRC诊断最重要的方式[41在上个世纪90年代和本世纪初，32排或者64排CT仍然是各大医疗中心的主力影像学装备。
近年来，随着高清256排CT的全面推广，CT扫描结果更为准确。
同时配合三维重建技术，使手术医师能够在手术之前获得肿瘤局部侵犯的范围、程度等准确信息。
此外，准确的CT定位还可以用千放射性粒子1251的植入[5 1与CT比较，MRI对软组织分辨力更高，对LRRC的诊断准确率显著较高[61相较千传统的MRI检查的一般序列，弥散加权成像在MRI诊断LRRC方面具有更好的优势。
直肠癌新辅助治疗的进展结直肠癌是国内外常见的消化道肿瘤之一。
近年来其发病率呈上升趋势，以年均4.2%的速度递增[1] 。
虽然外科手术长期以来都是治疗直肠癌的主要治疗手段，但是单纯手术效果不尽人意。
在全直肠系膜切除（total mesorectum excision , TME的理念提出之前，直肠癌术后的局部复发概率高达50%[2] 。
近年，直肠癌新辅助放化疗逐渐受到广泛关注。
新辅助治疗包括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy , NC、新辅助放疗（neoadjuvant radiotherpy , NR 和新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy , NCR。
随着新辅助治疗的应用，其在降低直肠肿瘤局部复发率、提高保肛率、延长患者的生存期等方面效果显著。
目前，以5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的化疗联合放疗已成为公认的直肠癌新辅助治疗的首选方案。
1新辅助放化疗的优点及适应证1.1新辅助放化疗的优点NCF与传统术后辅助治疗相比较，有如下优点：①患者对术前放化疗耐受性好，毒副作用均小于术后放化疗；②控制微小转移灶，抑制因手术诱发的肿瘤增殖刺激，从而降低术后转移发生率[3]:③术前肿瘤的血液供应及淋巴系统未受损伤，化疗药物因在肿瘤局部浓度较高而可起到对肿瘤细胞更强的杀伤作用；④ 可实现术前肿瘤“降期”、“降体积”，部分肿瘤可达完全病理学缓解（pathologic complete response , pCR，从而提高根治性切除率和保肛率；⑤术后肿瘤被纤维瘢痕包裹，处于相对缺氧的状态，放疗敏感性下降，而术前的新辅助放疗可提高肿瘤组织对放疗的敏感性；⑥术后部分小肠降入盆腔发生粘连固定，术后放疗过程中受到反复照射而发生损伤，且易出现放射性肠炎。
而术前小肠未降至盆底，可明显较少盆底粘连及放射性小肠损伤的发生率[4] 。
1.2新辅助放化疗的适应证2010年NCCr指旨南第一版指出，对于大部分□期（淋巴结阴性，肿瘤穿透肠壁肌层）和山期（淋巴结阳性，无远处转移）直肠癌病例，推荐进行新辅助放疗或新辅助放化疗，推荐以氟尿嘧啶为基础的化疗与放疗同期连用[5] 。
美国结直肠外科医师协会（American Society Colon & Rectal Surgeons ，ASCRS 治疗规范中提出，对H和山期的直肠癌推荐使用新辅助化疗加盆腔放疗。
而针对同时性转移灶（即M1的可切除患者，如果其病变切除后预计局部复发风险较高，可以进行术前新辅助放化疗[6] 。
2新辅助放化疗常用药物虽然新辅助放疗具有肿瘤降期、提高保肛率及降低局部复发率等作用，但对于控制肿瘤全身性散播无任何意义。
而联合应用全身性化疗既可控制肿瘤的远行转移、播散，也可起到放疗增敏的效果，在新辅助治疗中具有不可或缺的地位。
相比单纯放疗而言，术前联合应用放化疗的急性毒性反应略有增加，但有研究表明，因术前患者的耐受性及依从性良好，对手术无显著影响[7] 。
新辅助化疗的传统方案为5-FU 单药化疗，近年，新一代化疗药物如希罗达 (卡培他滨，Xeloda )、亚叶酸钙 (Leucovorin ，LV)、奥沙利铂(Oxaliplatin )和伊立替康(Irinotecan ,CPT-11) 等出现，使新辅助治疗后pCR率由9%- 29%进一步提高至19%- 37% [8] 。
2.1希罗达(卡培他滨，Xeloda) 希罗达是一种口服氟尿嘧啶氨基甲酸酯类药物，其可在人体内通过胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase , TP)转化为5-FU 从而发挥抗肿瘤作用。
由于肿瘤细胞中TP含量远高于正常组织，因此希罗达对肿瘤细胞具有高选择性。
研究证实放疗可上调TP在肿瘤细胞中的表达，所以希罗达与放疗二者存在协同作用。
近期我国的一项研究发现，在直肠癌新辅助治疗中口服希罗达联合放疗能达到肿瘤降期、提高手术切除率及保肛率[9] 。
2012 年NCCf指旨南指出：II /山期直肠癌术前同步放化疗首选卡培他滨或静脉输注5-FU 联合放疗[10] 。
2.2奥沙利铂( Oxaliplatin )奥沙利铂是第三代铂类抗癌药物，其作用机理是将DNA乍为靶点，破坏DNA复制，造成肿瘤细胞凋亡，具有比传统卡铂和顺铂更强的细胞毒作用，同时具有放疗增敏性。
Martijnse 等[11] 在一项研究中旨出在新辅助放化疗中将奥沙利铂 ( Oxaliplatin ) 与5-FU和亚叶酸钙(LV)或希罗达联合应用获得了较高的pCR 率。
2.3伊立替康（CPT-11）伊立替康为一种拓扑异构酶抑制剂，其与DNA拓扑异构酶I 形成稳定复合物，特异性抑制DNA重连步骤，引起DNA单键断裂而造成不可逆损伤。
伊立替康联合5-FU 的新辅助化疗方案使CR 率达22%，并初步显示出抑制远行转移的优势[12] 。
2.4靶向药物新型靶向药物正逐渐进入人们的视野，部分前期试验已经证实，分子靶向药物可增强放化疗疗效，将其应用于进展期直肠癌的新辅助放化疗逐渐成为研究的热点，例如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor ，EGFR 抑制齐U西妥昔单抗及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF抑制剂贝伐珠单抗。
西妥昔单抗对于K-ras基因野生型的直肠癌患者有较好的治疗效果。
Buzaid 等[13] 采用西妥昔单抗联合伊立替康的治疗模式，对某些接受单一药物治疗失败的结直肠患者进行治疗，疾病控制率可达56%，且具有不良反应少、安全性高等优点。
有报道称，贝伐珠单抗与卡培他滨与5-FU 联合应用可获得满意的病理缓解率，且没有增加急性毒性作用[14] ，这些新型靶向药物在新辅助治疗中的应用正在进一步研究中。
3新辅助放疗方案目前新辅助放疗方案多采用以下两种：①短疗程放疗方案：总剂量25 Gy，每日5 Gy，连续5 d , 1周以后手术，该方案由瑞典直肠癌研究提出[15] 。
短疗程放疗方法简便，不明显延迟手术，患者有良好的依从性，可控制术后局部复发，但却不能实现肿瘤降级降期。
由于放疗结束后短期即行手术，肿瘤未能充分萎缩，所以不明显提高根治性切除率和保肛率，且易合并神经放射性损害及手术相关并发症的发生率[16] ，例如：术中出血、会阴部切口愈合不良、吻合口瘘及排便控制功能恢复不佳等。
②长疗程放疗：通常总剂量为45〜50 Gy，每日剂量1.8〜2.0 Gy ,持续5周，放疗结束后4〜8周进行手术。
经研究证实，该方案能有效实现肿瘤缩小和降期，提高局部控制率、保肛率和长期生存率。
然而，对于肿瘤放疗不敏感的患者，长程放疗却在一定程度上延误了手术时机[17] 。
以上两种方案各有利弊，孰优孰劣尚存争议，寻求预测新辅助治疗的敏感性指标需要将来进一步的研究和探讨。
4新辅助放化疗疗效4.1有效控制术后淋巴转移有学者研究报道，新辅助放化疗后患者的直肠系膜内淋巴结微转移率为23.5%，坐骨直肠窝转移病例数占总病例数的4.8%；而未接受新辅助放化疗患者的直肠系膜内淋巴结微转移率为34.9%，坐骨直肠窝转移病例数占总病例数的13.0%[18] 。
Habr 等[19] 研究指出在新辅助放化疗后术后标本中淋巴结总数和阳性率均有明显降低。
由此可见，直肠癌的新辅助治疗有效控制了术后淋巴结的转移，改善了预后。
4.2提高根治性切除率新辅助放化疗可实现术前肿瘤“降期”、“降级”，部分肿瘤可达pCR从而提高根治性切除率。
Machiels等［20］报道，术前联合应用放化疗后，手术根治性切除可达60%fr^ 89% Saignsa等［21］对128例T3〜T4期直肠癌患者的新辅助放化疗研究发现，pCR咼达25%4.3提高保肛率新辅助治疗使肿瘤体积缩小，肿瘤下缘与肛缘的距离增加，为保肛手术的成功实施提供了更多的机会。
国外最近的一项研究表明，经过新辅助化疗，117例局部进展期的直肠癌患者中，62% 的患者达到不同程度的肿瘤降期，并使肿瘤距肛缘小于 6 cm的直肠癌患者中，超过40%勺患者可施行保肛手术［22］ oOsti等［23］的研究显示术前应用长程放疗+以5-FU 为基础的化疗，可使75% 原本失去保肛机会的患者重新获得保肛机会。
4.4降低局部复发率降低直肠癌的局部复发率是直肠癌新辅助治疗值得肯定的效果之一。
1997年瑞典一项大规模随机对照试验首次证明术前短程放疗联合手术治疗较单纯手术组可显著降低5 年复发率及总存活率［7］。
荷兰研究比较了术前放疗联合TME手术与直接TME 手术之间的效果，局部复发率为 2.4%比8.2%［24］。
而近期一项研究表明，术前放化疗加术后化疗与术后放化疗相比，5 年局部复发率分别为6%和13%［25］5新辅助治疗后的手术时机选择新辅助放化疗结束后需要间隔一段时间，不能马上进行手术，其原因在于一方面是放疗后局部组织水肿及炎性反应，加大了手术风险及术后愈合的难度，需等待放射组织炎症反应消退；另一方面是实现肿瘤体积缩小或达到充分降期的作用。
手术时机选择不当，如过快手术，可能因肿瘤降期不充分、局部放射组织炎症反应未完全消退及充血等因素，影响手术完整切除及保肛率，增加手术出血及术后相关并发症的风险；而手术时机过度推迟，则可能因为放疗局部组织的纤维化，加大了手术难度，且残存肿瘤细胞由于放疗后加速再增殖等因素使得肿瘤扩散的风险增加。
Kerr 等[26] 报道新辅助放化疗结束后1 周行手术与吻合口瘘或会阴部切口等并发症具有明显相关性（P 0.05 ）。
目前，多数学者认为间隔时间在6〜8周可达到充分降期同时减少并发症风险的效果。
6前景与展望在对局部进展期直肠癌的治疗中，新辅助放化疗的表现令人鼓舞，在控制术后淋巴结转移、降低局部复发率及提高根治性切除率和保肛率方面效果令人满意，而与此同时一些新问题也出现在临床工作者的面前。
首先，根据肿瘤对放化疗的敏感性差异，新辅助放化疗的应用模式存在个体化问题，需要在治疗前对病变的位置、分期、病理学特性及个人危险因素等进行全面的评价，以指导个体化方案的选择。
利用影像学、病理学及分子生物学等技术筛选出新辅助治疗的敏感性指标将是未来研究热点。
其次，寻求更优化的放疗模式，更有效的化疗药物，新型有效的靶向药物及新配伍方案将会给更多直肠癌患者带来福音。
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