直肠癌新辅助治疗解读-

结直肠癌的新辅助化疗概述结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，近年来其发病率逐年上升，手术治疗是其首选治疗方案，但多数病例就诊时已为进展期肿瘤。

因此20世纪80年代以来，术前新辅助化疗逐渐应用于临床，并表现出较好的疗效，加之新的化疗药物及分子靶向药物的应用，大大改善了结直肠癌患者的预后，为结直肠癌的治疗做出了重要贡献。

本文就结直肠癌新辅助化疗的研究进展做以综述。

标签：结直肠癌；新辅助化疗结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率已跃居常见肿瘤第3位，全球每年新发病例近1 20万，死亡人数达60万[1，2]。

据报道，有25%的结直肠癌患者就诊时已为中晚期，超过25%的患者第一次根治术后将复发或转移。

尽管近年来结直肠癌的治疗得到长足发展，但是IIIC期及Ⅳ期结直肠癌患者的5年生存率仍不超过50%，Ⅳ期更是低于10%[3]。

新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy）是指对结直肠癌患者在手术之前给予全身化疗，已作为结直肠癌的主要治疗手段之一。

1989年，Wilke[4]等报道了新辅助化疗在进展期胃癌患者中的应用。

随着大规模的研究和临床应用，目前新辅助化疗已应用于多种肿瘤，并取得肯定疗效，成为综合治疗重要的组成部分。

1新辅助化疗的概念新辅助治疗（neoadjuvant therapy）是指针对局部晚期的结直肠癌患者或伴同时性肝转移的患者术前采用的治疗方法，包括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NC）、新辅助放疗（neoadjuvant radiotherapy）和新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy）。

NC是其中最常用的一种，可以不同程度地减轻肿瘤负荷，降低肿瘤临床分期。

因此，近年来NC在结直肠癌中的应用已受到越来越多的重视。

2新辅助化疗的可行性新辅助化疗的作用原理：①减低肿瘤负荷，降低肿瘤分期，使不能切除的肿瘤变为可以切除，提高治愈性、手术切除率[5]；②控制微小及潜在的转移灶，减少术中播散及术后转移复发，清除肝内的微小转移灶[6]；③防止术后肿瘤血供改变以致影响化疗效果，效果优于术后；④可使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态，减少术中癌细胞医源性播散；⑤在化疗敏感性试验中，有助于了解肿瘤对化疗药物的敏感性，有利于术后化疗药物的选择，以指导制定术后治疗计划，并可协助判断预后[7]；⑥对于伴有肝转移的患者，使不可切除的患者变为可切除，并且减少肝脏的切除范围，最大限度的保留肝体积[8]。

直肠癌新辅助放化疗一、背景尽管外科手术一直以来都是治疗直肠癌的主要手段，但单纯的手术治疗效果不尽人意。

随着研究的不断深入，直肠癌的治疗在世界范围内上取得了显著进展。

根治性切除手术的基础上辅以放化疗，特别是随着新辅助疗法的引入,直肠癌治疗在降低肿瘤局部复发率、提高保肛率、延长患者的生存时间等方面均取得了明显进步.早在十余年前，就有大量研究证实，手术后联合应用放疗及以氟尿嘧啶（5- FU）为基础的化疗可提高局部进展期直肠癌患者的肿瘤局部控制率及总生存时间[1- 2］.这一疗法一度成为国际公认的UICC— II 及III 期直肠癌的标准疗法.但治疗存在较强的毒副反应，患者的依从性差.近年来,术前的辅助放化疗越来越多地应用于直肠癌治疗中,并取得了显著疗效，这种治疗模式即所谓的新辅助治疗（neoadjuvant therapy）。

二、新辅助放疗（neoadjuvant radiotherapy）已有多项研究显示，与术后放疗相比，术前放疗可更有效地降低直肠癌术后的局部复发率,具有诸多优点：①可实现术前的肿瘤“降期”、“降体积"，部分肿瘤可达到病理学完全缓解(pathologic complete response，pCR），从而提高根治性切除率[3］。

②提高低位直肠癌的保肛率,这也是术前放疗在直肠癌治疗中的一项重要优势。

研究显示，新辅助放疗后低位直肠癌的保肛率可由40%左右提高到约60%[4］.目前普遍的认识是,结合新辅助放疗,直肠癌在男性距肛缘5~6 cm，女性距肛缘4～5 cm的情况下，可安全行保肛手术。

③减少术后原发肿瘤的局部复发率.肿瘤细胞在放疗后出现坏死、纤维化等改变,可降低手术中因牵拉、挤压而导致肿瘤细胞脱落的机会；同时，放疗可降低肿瘤细胞的增殖活性，减少脱落肿瘤细胞种植、存活的机会；新辅助放疗后，肿瘤的切缘阳性率亦明显下降。

上述因素均使局部复发率得到有效控制。

1997 年的瑞典直癌研究显示，术前短程放疗后肿瘤的5 年局部复发率由27％降至11%[5]。

NCCN直肠癌指南2021年V1版更新主要内容（全文）2020年12月，NCCN发布了2021年首版直肠癌指南，新版本Version 1.2021更新内容涉及辅助治疗、新辅助治疗、影像学、病理学评估、手术原则、放疗原则和晚期肿瘤全身治疗等方面内容，现将新版指南更新要点总结如下。

更新要点更新要点1：辅助治疗1）辅助治疗时间修改，围手术期治疗达到6个月。

2）pT1，Nx伴有高危因素或pT2，Nx：短程放疗增加为治疗选择。

3）当化疗不与放疗同步进行时，去除5-FU和卡培他滨的化疗选择。

4）pT3，N0，M0：增加治疗选择——FOLFOX或CAPEOX，之后卡培他滨+放疗或5-FU输注+放疗。

5）pT4，N0，M0或pT1-4，N1-2：化疗后化放疗治疗选择中，移除后续的额外化疗（FOLFOX，CAPEOX，5-FU/亚叶酸钙，卡培他滨）。

更新要点2：新辅助治疗1）新辅助治疗中，卡培他滨和5-FU输注的优选状态和1类推荐移除。

2）全程新辅助治疗作为一种治疗选择。

全程新辅助治疗中，FOLFOX 和CAPEOX的优选状态移除。

增加治疗选择：长程化疗/放疗（卡培他滨或5-FU输注）之后行化疗（12~16周）（FOLFOX或CAPEOX）。

再分期界定为完成放疗后8周的最佳肿瘤反应。

长程化放疗中，卡培他滨和5-FU输注的优选状态和1类推荐移除。

再分期和环周切缘（CRM）状态移除。

经腹切除后化疗移除。

化疗中FOLFOX和CAPEOX 的优选状态移除，5-FU/亚叶酸钙和卡培他滨移除，增加化疗后短程放疗为治疗选择。

3）“接受短程放疗的患者，手术应1周内进行或延迟6~8周”的注释移除。

更新要点3：转移性疾病初治治疗中，考虑纳武利尤单抗±伊匹木单抗或帕博利珠单抗（优选）[仅限错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）]。

但是注释说明数据有限且早期进展风险高于化疗。

更新要点4：孤立性盆腔/吻合口复发1）潜在可切除增加以下治疗选择：长程化放疗（5-FU或卡培他滨）之后化疗（12~16周）（FOLFOX或CAPEOX）；短程放疗后化疗（12~16周）（FOLFOX 或CAPEOX）；FOLFOX或CAPEOX后长程化放疗（5-FU或卡培他滨）或短程放疗。

2024新辅助治疗后临床完全缓解或近临床完全缓解直肠癌病人临床治疗策略要点（全文）摘要对于直肠癌新辅助放化疗后达到临床完全缓解和（或）近临床完全缓解的病人，其临床治疗策略一直存在争议，包括全直肠系膜切除（TME）手术、局部切除和等待观察策略。

TME手术带来了相关风险，而非手术治疗策略在实现了器官保留、改善病人生活质量的同时，有望实现与TME相当的肿瘤学安全性。

等待观察策略避免了不必要的手术创伤和严重并发症的风险，随着新辅助治疗完全缓解率的持续提高，等待观察策略在直肠癌综合治疗的地位也必将进一步提升。

优化新辅助治疗策略、准确识别获益群体、提升完全缓解评估的精确性，以及优化随访监测和补救治疗机制，是器官保留肿瘤学安全性的重要保障。

但须注意，如盲目选择等待观察，存在潜在局部复发和预后受损风险，故建议在具有丰富直肠癌综合治疗经验的临床中心开展，并加强医患沟通，提高随访依从性，保障治疗结局。

对于局部进展期（T3~4/N+M0）直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC），新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）后行全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）手术是指南推荐的标准治疗模式。

但TME也带来了严重的问题，包括围手术期死亡风险（2%）、吻合口漏风险（11%）、并发症再次手术风险（5%）以及性功能和泌尿功能障碍风险，而且接受腹会阴联合切除术的病人将行永久性结肠造口［1］。

LARC的治疗理念随着等待观察（watch and wait）策略的提出，发生了巨大的改变［2］。

越来越多的研究显示，等待观察策略对于新辅助治疗后临床完全缓解（clinical complete response，cCR）的病人具有良好的安全性和有效性［3-7］。

接受等待观察和局部切除的病人不会出现明显创伤或肠道功能变化，保证了病人的良好生活质量。