肺动脉高压的药物治疗

肺动脉高压治疗药物司来帕格作者：钟冬祥张源管丽华周达新来源：《上海医药》2021年第19期摘要肺动脉高压是一类肺动脉压力和肺血管阻力进行性升高，最终可致右心功能衰竭和患者死亡的预后极差的恶性心血管系统疾病。

近年来，靶向治疗药物的应用大大改善了肺动脉高压患者的症状与预后。

其中，司来帕格作为第一种获准上市的口服前列环素受体激动剂，其在肺动脉高压治疗中的作用越来越受到重视。

本文就司来帕格的作用机制、药代动力学、临床研究和应用现况作一概要介绍。

关键词肺动脉高压司来帕格治疗中图分类号：R972.4； R543.2 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）19-0006-04基金项目：上海市科学技术委员会项目“VitaFlow经导管主动脉瓣膜系统上市后临床研究评价”（19DZ1930202）Selexipag in the treatment of pulmonary arterial hypertensionZHONG Dongxiang， ZHANG Yuan， GUAN Lihua， ZHOU Daxin（Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032，China）ABSTRACT Pulmonary arterial hypertension is a kind of malignant cardiovascular disease characterized by progressive increase of pulmonary artery pressure and pulmonary vascular resistance， which eventually leads to right heart failure and death. In recent years， targeted drugs have greatly improved the symptoms and prognosis of patients with pulmonary arterial hypertension. Selexipag， as the first approved oral prostacyclin receptor agonist， more and more attention has been paid to. In this paper， the mechanism， pharmacokinetics and clinical application of selexipag are reviewed.KEy wORDS pulmonary arterial hypertension； selexipag； treatment肺动脉高压是一类肺动脉压力和肺血管阻力进行性升高，最终可致右心功能衰竭和患者死亡的恶性心血管系统疾病，预后极差。

一文尽识“肺动脉高压”及其治疗药物肺动脉高压，作为一种极度恶性的疾病，其预后往往是灾难性的，故有人将其称之为“心血管疾病中的癌症”。

同时，作为一种罕见病，也给其药物研发带来了各方面的困难，虽近些年也有一些更为有效的药物诞生，但治愈型的药物还未降世。

且其发病机制目前尚不清晰，给药物研发更是蒙上了一层阴影，故对于肺动脉高压药物的未来，可以说“任重而道远”！肺动脉高压简介肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)，主要是由肺动脉张力增加和血管重塑联合所引起的肺循环阻力升高，以肺动脉压力升高为特点、病情进行性发展的一种致死性心血管疾病。

临床最常见的首发症状为：活动后气短、乏力，胸痛、咯血；部分患者出现循环障碍或心律失常时可伴随着眩晕、晕厥等表现，严重影响患者的日常生活，一些极为细小的伤害都很可能存在致命的危险。

据最新资料显示，全球受各种原因影响而导致的PAH患者约达1亿人，因此PAH已成为影响人类健康的重大疾病之一。

对于PAH的流行病学特点，各国之间不尽相同，我国PAH患者以先心病相关性PAH 比例最高，2008年至2011年中国PAH注册研究先心病相关性PAH 占43%，特发性PAH为35%，CTD相关PAH占19%。

其他国家与地区的注册研究中，先心病相关PAH所占比例在10%～23%。

图1：第4届世界PAH研讨会对PAH的分类肺动脉高压的诊断目前广泛采用的PAH血流动力学定义为，海平面静息状态下，经右心导管测定肺动脉平均压PAMP＞25mmHg，或运动状态下＞30mmHg，若无右心导管资料，在心脏彩色超声多普勒检查中提示肺动脉收缩压＞40mmHg也可初步诊断；此外，除了上述两方面诊断标准外，尚需包括肺毛细血管楔压(pulmonary wedge pressure，PCWP) ≤ 15mmHg以及肺血管阻力＞3wood unit。

除以上外，对于PAH的诊断还建议如下：图2： ESC对于PAH的诊断建议(2015)对于PAH的最终治疗目标，包括WHO/NYHA心功能Ⅰ或Ⅱ级，6分钟步行距离＞380 m，B型利钠肽正常或减少，超声心动图仪和/或心脏磁共振成像显示右心室大小正常和功能接近正常水平，血流动力学显示右心室功能正常化，右心房压力＜8mmHg和心脏指数＞2.5 L/(min·m2) 。

pda药物方案
PDA（特发性肺动脉高压症）是一种罕见而严重的疾病，治
疗的主要目标是减轻症状、改善患者的生活质量并延长生命。

药物治疗方案通常包括以下几个方面：
1. 氧气疗法：通过氧气输送来减轻呼吸困难，提供足够的氧气供应。

2. 血管活性药物：包括钙通道阻滞剂、内皮素受体拮抗剂和前列腺素类药物等，这些药物可帮助扩张肺血管，改善血流量，减轻症状。

3. 抗凝治疗：使用抗凝药物如华法林或其他相关药物，以减少血栓的形成和减少心血管事件的风险。

4. 利尿剂：对于伴有水肿和体液潴留的患者，可以考虑使用利尿剂以促进体液的排出。

5. 免疫抑制剂：对于一些病因明确的PDA患者，如免疫反应
介导的炎症导致的病变，可以使用免疫抑制剂来控制炎症反应。

6. 支持性药物治疗：例如使用营养补充剂、抗抑郁药物等来改善患者的整体状况。

PDA的药物治疗方案应该根据患者的具体情况来制定，因此，
在制定和使用药物方案之前，最好咨询专业的医生或医疗团队，以确保最合适的治疗策略。

肺动脉高压的发生机制、诊断、风险分级及药物治疗肺动脉高压(PAH)是一种罕见但复杂的肺血管慢性疾病，如果不及时治疗，可导致右心室衰竭并最终死亡。

PAH是肺高压(PH)的一种类型，一般指各种因素引起的肺动脉血压过高。

随着诊疗技术的进展，PAH的五年生存率已上升到60%左右。

随着对PAH的病理学结果、疾病机制、血流动力学特征理解更深入，将PH分为5类。

其中PAH为第1类——毛细血管前PH[平均肺动脉压(mPAP) ≥25 mmHg和肺动脉楔压(PAWP) ≤15 mmHg]和肺血管阻力(PVR) >3Wood单位（表1）。

PAH包括特发性PAH(IPAH)、遗传性PAH(HPAH)、药物/毒素诱导的PAH和疾病继发的PAH四大亚型。

IPAH和APAH分别占所有PAH病例的46%和51%。

APAH中最常见的原发病包括结缔组织疾病、HIV感染、门静脉高压和先天性心脏病。

作为PAH评估的重要部分，PAH的功能分级（functional classification, FC）可预测患者死亡率，也是决定治疗方案的重要因素。

世界卫生组织(WHO)制定的FC是评估疾病影响的最常用工具（表2）。

PAH的发生机制许多复杂的分子和细胞机制引起肺小动脉进行性狭窄，继而肺血管阻力增加、肺动脉压升高，最终导致PAH患者出现右心衰竭和死亡。

肺内皮细胞损伤会引起分子信号通路的失调，包括一氧化氮、内皮素和前列环素通路。

一氧化氮和前列环素生成的下调以及内皮素生成的上调导致血管收缩和血管扩张物质以及生长因子的失衡，有利于血管收缩和重塑。

继而发生以血管张力增加和血管壁增厚以及原位血栓形成为特征的肺血管病变，使管腔变窄，血流阻力增加（图1）。

图1 肺动脉高压的药物治疗靶点PAH的筛查和诊断临床表现最常见的症状包括呼吸困难(83%)、疲乏(27%)、胸痛(20%)、晕厥或接近晕厥(17%)和咳嗽(14%)。

在疾病晚期时，症状与右心衰竭有关，包括心绞痛、劳力性晕厥、外周水肿和腹水。

肺动脉高压的症状和药物干预一、肺动脉高压的症状肺动脉高压是一种严重的心血管疾病，其主要特征是由于肺动脉内的血管阻力增加导致右心室扩张和肺循环淤血。

早期肺动脉高压可能没有明显的症状，但随着疾病的进展，患者可以出现以下一些常见的症状：1. 呼吸困难：由于肺循环淤血和心脏功能减退所致，患者会感到气喘或呼吸困难。

这种呼吸困难通常在运动或体力活动时加重。

2. 疲劳与虚弱感：肺动脉高压会使人体组织供氧不足，导致患者感到持续不断的疲劳和虚弱。

3. 胸闷与胸痛：当右心室扩大并对周围组织产生压迫时，患者会感觉到胸闷和胸口不适的感觉。

这种胸闷和胸痛可能会出现或加重在运动或体力活动后。

4. 咳嗽与咯血：肺循环淤血导致肺部血管扩张，使患者易于出现咳嗽和咯血的症状。

5. 脚踝肿胀与水肿：由于静脉回流受阻，患者可能会出现下肢水肿，尤其是脚踝部位。

这种水肿在长时间站立或行走后可能会加重。

6. 心悸与晕厥：心脏负荷增加和供氧不足可以导致患者感到心悸，并在严重情况下引发晕厥。

二、药物干预治疗肺动脉高压1. 氨氯地平：氨氯地平是一种钙通道阻滞剂，通过抑制静息时和收缩时的冠状动脉平滑肌细胞内钙离子的流入来减少外周阻力。

它可通过降低右室后负荷来改善右室功能，并减缓右心室壁应力的增加。

因此，氨氯地平被广泛应用于肺动脉高压的治疗中。

2. 布地奈德：布地奈德是一种内源性的前体激素，可通过在受体上调节和抑制多种途径来减轻肺动脉高压引起的炎症反应。

该药物还能促进血管壁细胞增殖和减少血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）合成，从而改善心功能。

3. 西匹克罗：西匹克罗是一种特异性选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，其作用机制与常见的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂有所不同。

西匹克罗通过阻断5-羟色胺转运载体来增加细胞外间隙中与细胞表面结合的5-羟色胺浓度，并激活特定的5-HT受体亚型，从而发挥降低肺动脉压力和阻力、扩张肺血管的作用。

4. 普拉塔斯坦：普拉塔斯坦是一种白三烯B4拮抗剂，通过拮抗白三烯B4对黏附分子和趋化因子的作用，从而减少肺动脉高压时炎症细胞的聚集和活化。

肺动脉高压用什么药
一、肺动脉高压用什么药二、造成肺动脉高压的病因三、肺动脉高压患者的护理
肺动脉高压用什么药1、肺动脉高压用什么药之阿魏酸钠片
这种药物的成分主要为阿魏酸钠。

在临床当中这类药物主要用于治疗动脉粥样硬化、肺动脉高压、肾小球病患、糖尿病性血管病变、冠心病、脑血管病、脉管炎等血管性病症,也可辅助调理偏头痛、血管性头痛。

2、肺动脉高压用什么药之盐酸川芎嗪氯化钠注射液
这是一种复方制剂,主要成分为盐酸川芎嗪、氯化钠。

主要用于治疗各种心脏以及脑部血管病患、高血压、呼吸系统病患。

其它治疗范围还包括了:眩晕症、突发性耳聋、流行性出血热、慢生肾功衰竭、慢性活动性肝炎、颈椎病、紫癜性肾炎。

3、肺动脉高压用什么药之阿魏酸钠注射液
主要成分包括了阿魏酸钠,主要用于治疗动脉硬化、冠心病、肺动脉高压、脑血管、糖尿病性血管病变、肾小球病患、脉管炎的辅助疗养、白细胞减少、血小板减少,也可用于缓解治疗血管性头痛、偏头痛。

4、肺动脉高压用什么药之前列环素类药物
前列环素是血管内皮花生四烯酸的产物,它通过刺激环磷酸腺苷的生成引起肺血管平滑肌舒张并抑制平滑肌的生长,还具有强大的抗血小板聚集作用。

5、肺动脉高压用什么药之钙通道阻滞剂
CCB通过阻断钙离子内流引起的血管收缩使肺血管产生舒张作用,常用的CCB有长效硝苯地平和氨氯地平等。

目前主张CCB治疗PAH应从小。

肺动脉高压吃什么药文章目录*一、肺动脉高压吃什么药*二、肺动脉高压的典籍偏方*三、肺动脉高压的护理知识肺动脉高压吃什么药1、硝酸异山梨酯片功能主治:本品冠心病的长期治疗;心绞痛的预防;心肌梗死后持续心绞痛的治疗;与洋地黄和/或利尿剂联合应用,治疗慢性充血性心力衰竭;肺动脉高压的治疗。

用法用量:口服:预防心绞痛,一次5～10mg,一日2～3次,一日总量10～30mg由于个体反应不同,需个体化调整剂量。

舌下给药:一次5mg,缓解症状。

不良反应:用药初期可能会出现硝酸酯引起的血管扩张性头痛,还可能出现面部潮红、眩晕、直立性低血压和反射性心动过速。

偶见血压明显降低、心动过缓和心绞痛加重,罕见虚脱及晕厥。

禁忌：尚不明确。

2、阿魏酸钠片功能主治:本品主要用于动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性病症的辅助治疗,亦可用于偏头痛、血管性头痛的治疗。

用法用量:口服。

用于偏头痛、血管性头痛,一次50～100mg,一日3次。

用于冠心病、脑血管病、脉管炎和血小板减少症, 一次20～100mg,一日3次。

不良反应:偶有过敏性皮疹反应,停药后即消失。

禁忌:尚不明确。

3、吸入用伊洛前列素溶液功能主治:治疗中度原发性肺动脉高压。

用法用量:用法指南:在每次吸入药物之前,将打开包装的吸入用伊洛前列素溶液全部移至雾化器内。

一次吸入未用完的伊洛前列素雾化液必须弃去。

不良反应:除了由于吸入用药的局部不良反应如咳嗽加重外,吸入伊洛前列素的不良反应主要与前列环素药理学特性有关。

临床试验中最常见的不良反应包括血管扩张,头疼以及咳嗽加重。

禁忌:尚不明确。

肺动脉高压的典籍偏方尚不明确。

肺动脉高压的护理知识1、戒除不良生活习惯,包括孕妇本人及其配偶,如嗜烟、酗酒等。

2、孕前积极治疗影响胎儿发育的疾病,如糖尿病、红斑狼疮、贫血等。

3、积极做好产前检查工作,预防感冒,应尽量避免使用已经证实有致畸胎作用的药物,避免接触有毒、有害物质。

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH是一种以肺小动脉血管收缩和重构为特征的进行性疾病,伴有增高的肺动脉压力和肺血管阻力,随着疾病的进展,最终导致右心衰竭或猝死[1]。

PAH患者常伴有呼吸急促、疲劳、乏力、心绞痛和腹胀等症状,严重者会出现肝肿大、周围水肿[文章编号]1007-7669(201303-0181-06肺动脉高压的药物治疗田丹a,周达新b,吕迁洲a(复旦大学附属中山医院a.药剂科,b.心内科,上海200032[关键词]高血压,肺性;药物疗法;受体,血清素;5-HT受体拮抗剂;Rho激酶抑制剂[摘要]肺动脉高压(PAH是一种由异源性疾病和不同发病机制引起的以肺动脉压力增高为表现的疾病状态。

PAH的传统治疗主要集中在支持治疗及非选择性血管扩张药等基础治疗。

近年来,针对其发病机制各个环节的靶向治疗逐步开展,FDA 已批准6种治疗PAH的药物,分别属于前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶5抑制剂。

5-羟色胺受体拮抗剂、Rho激酶抑制剂、PAR-2抑制剂正处于临床前研究阶段。

[中图分类号]R543.2[文献标志码]ADrug therapy for pulmonary arterial hypertensionTIAN Dan a,ZHOU Da-xin b,L譈Qian-zhou a(a.Department of Pharmacy, b.Department of Cardiology,Zhongshan Hospital of Fudan University, SHANGHAI200032,China[KEY WORDS]hypertension,pulmonary;drug therapy;receptors,serotonin;5-HT receptor antagonists; Rho-kinase inhibitors[ABSTRACT]Pulmonary arterial hypertension(PAHis caused by heterogeneous diseases and different pathogenesis with the increase of pulmonary arterial pressure of the disease state for the manifestation.Traditional treatments mainly focus on supportive treatment and basic treatment such as non-selective vasodilators.Recent years,with the deep study of pathological mechanism,treatments of PAH turn from nonspecific treatment to pathogenesis specific therapy.Six drugs which were approved by FDA have already applied in clinical PAH treatment.They belong to prostacyclinanalogues,endothelin receptor antagonists(ERAand phosphodieste-rase-5inhibitors.5-HT receptor antagonists,Rho-kinase inhibitors and PAR-2inhibitors are still at preclinical stage.[收稿日期]2012-06-20[接受日期]2012-12-03[作者简介]田丹,女,硕士生,主要从事临床药学的研究,Phn:86-139********,E-mail:158********@;吕迁洲,男,主任药师,博士生导师,硕士,主要从事药物临床研究、天然药物的成分研究与开发、临床药物的使用监测、药物信息服务、本科教学等工作,Phn:86-137********,E-mail:lv.qianzhou@[责任作者]吕迁洲等,如若不积极治疗,预后差,美国注册登记研究显示未治疗的PAH患者确诊后平均生存2.8年[2]。

肺动脉高压肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）是由已知或未知原因引起肺动脉内压力异常升高的疾病或病理生理综合征，可导致右心衰竭甚至死亡，是严重危害人民健康的医疗保健问题。

其中动脉型肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）过去被认为是“不治之症”，平均生存期只有2.8年。

近年来，随着对肺动脉高压发病机制认识的不断深入以及大量新型药物的研发，使得PAH的治疗进入了多元化时代，以干预PH病理生理过程为目标的内科治疗，不仅使PAH患者临床症状得到控制，同时有效地延长了患者生存期，改变了既往单纯使用扩血管药降低肺动脉压的局面。

目前PH内科治疗主要涉及以下几方面：一、一般治疗是PAH的基础治疗，主要指氧疗、抗凝、利尿和强心等对症支持治疗。

实验研究表明，PAH患者往往存在血液高凝状态，存在肺血栓栓塞症或原位血栓形成的风险，而充分抗凝治疗能够显著提高PAH生存率。

另外氧疗、强心、利尿等对症治疗则可纠正患者低氧血症、右心高负荷状态，从而有效缓解临床症状。

二、靶向药物治疗1.针对前列环素途径的药物前列环素及其类似物是一类强烈的血管扩张剂，是最早用于PAH靶向治疗的药物，包括依前列醇、曲前列环素、贝前列素及伊洛前列素等。

大量临床试验证实前列环素类药物能够改善患者的临床症状、WHO功能分级、6分钟步行距离（6MWD）及血流动力学指标。

对于重度PAH，该类药物能够显著提高患者生存率。

2.针对内皮素途径的药物这类药物通过阻断内皮素受体，抑制血管收缩、细胞增殖等病理过程，起到降低肺动脉压、抑制肺血管重塑的作用。

目前应用于临床的药物有波生坦、安立生坦及马西替坦。

多项研究均证实波生坦可以改善PAH患者的生活质量、WHO功能分级、血流动力学状况，并能延迟临床恶化时间。

目前，波生坦和安立生坦均在我国上市。

新近结束的SERAPHIN临床研究表明马西替坦能显著降低PAH患者病情加重及死亡事件的风险。

肺动脉高压的病因与药物治疗一、肺动脉高压的病因分析肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH）是一种罕见而严重的血管疾病，其主要特征为肺动脉内的平均压力超过25mmHg。

这种病情常导致心衰、缩窄斑塞性肺动脉高血压和非特异性晚期病变。

PAH的发生可能与多种因素有关。

1. 遗传因素：遗传变异可导致特发性和家族性PAH（IPAH/FPAH）。

研究表明，大约10%的IPAH患者拥有家族史，其中约75%存在着百分之两十五以上的基因突变率。

多种基因变异参与了PAH的发生和发展，如bone morphogenetic protein receptor 2 等。

2. 染色体异常：具有单体或三体染色体不平衡状态的妊娠产物通常会在出生后数小时至几天内死亡。

这些异常染色体包括21三体（唐氏综合征）、18三体（爱德华氏综合征）以及13三体（帕逊氏综合征）。

伴随染色体异常而来的心脏结构异常、肺血管性病变和大血管转位等因素，可能会造成PAH。

3. 先天性心脏病：一些先天性心脏疾病如房间隔缺损（atrial septal defect）和室间隔缺损（ventricular septal defect）可导致PAH发生。

这些先天异常会对肺循环施加高压，形成肺动脉阻力增加，最终引起肺动脉高压。

4. 自身免疫性疾病：自身免疫性疾病（例如系统性红斑狼疮）患者更容易发展为PAH。

在这些患者中，免疫反应异常导致了内皮细胞碎片释放和促进行化出血因子的活化，从而导致血管内膜受损、免疫介导的血小板聚集和纤溶功能紊乱等。

二、药物治疗方案目前尚无根治肺动脉高压的方法，但通过合理用药可以控制其进展，并改善患者的生存质量。

以下是几种常用的肺动脉高压药物治疗方案：1. 一线治疗：一线治疗包括内皮素受体拮抗剂（Endothelin Receptor Antagonists，ERA）、磷酸二酯酶-5抑制剂（Phosphodiesterase-5 Inhibitors，PDE-5I）和前列环酸类衍生物（Prostacyclin Analogues）。

肺动脉高压靶向药物治疗肺动脉高压（PAH）是肺小动脉原发病变或其他原发疾病导致的肺动脉阻力增加，可表现为肺动脉压力升高而肺静脉压力正常。

尽管近年来在PAH管理方面取得了重大进展，但其发病率和死亡率仍较高。

国内PAH药物治疗存在的主要问题➤随意用药：仍然有相当多的医生选用钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、ACEI/ARB等高血压治疗药物，甚至硝酸酯类等药物进行PAH治疗；➤盲目用药：超声诊断肺动脉压力升高后，不进行病因筛查就起始PAH靶向药物治疗；➤靶向药物治疗有效的标准是肺动脉压力的降低，压力不降就认为无效；➤不规范用药：仅满足于进行靶向药物治疗，但不能规范化随访，并及时调整治疗方案。

PAH靶向药物治疗的策略值得注意的是，并不是所有的肺动脉高血压（PH）患者都需要进行靶向药物治疗。

在临床上，可将PH分为五大类：➤肺动脉高压：特发性PAH、遗传性PAH和药物及毒物相关PAH可进行前列环素、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂等靶向药物治疗。

肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤病患者，进行PAH靶向药物治疗时应尤为谨慎。

➤左心疾病相关性肺动脉高压：有舒张和收缩功能不全和瓣膜疾病时，可进行ACEI、β受体阻滞剂和瓣膜置换等治疗。

➤肺部疾病/缺氧性肺动脉高压：改善通气，长期氧疗。

➤肺动脉阻塞性疾病所致肺动脉高压：肺动脉血栓内膜剥脱术，内科治疗与PAH相同。

➤未知原因和/或多因素所致的肺动脉高压：无建议。

PAH患者该如何进行风险评估？在明确诊断后，应对患者进行危险分层，并据此制定不同的治疗策略。

2018 WSPH推荐利用下表来进行PAH危险分层。

≥3个危险因素，无高危因素的患者为低风险患者；≥2个危险因素，包括心脏指数（CI）或SVO₂的患者为高危患者。

表1 PAH危险分层PAH该如何治疗？1.治疗目标➤初级目标（之前）：缓解症状、改善预后。

➤理想目标（现在）：肺循环血流动力学显著改善、右心结构和功能显著恢复。

➤终极目标（未来）：彻底逆转肺血管重构、肺循环血流动力学指标正常、右心结构恢复正常。