9.3核苷酸抗代谢物与抗肿瘤药物

执业药师考试《药学专业知识二》考点：抗肿瘤药2017年执业药师考试《药学专业知识二》考点：抗肿瘤药导语：在2017年执业药师考试《药学专业知识二》中，抗肿瘤药的相关内容是什么?下面我们一起来看看吧。

第一节直接影响DNA结构和功能的抗肿瘤药第一亚类破坏DNA的烷化剂一、药理作用与临床评价烷化剂——最早问世的细胞毒类药——广谱抗癌。

通过与细胞中DNA发生共价结合，使其丧失活性;或使DNA分子断裂，导致肿瘤细胞死亡。

对细胞有直接毒性作用——细胞毒类药物。

可损害任何细胞增殖周期的DNA ，因此属于细胞增殖周期非特异性抑制剂：对M期和G1期细胞杀伤作用较强，小剂量抑制细胞由S期进入M期;大剂量杀伤各期细胞。

(一)作用特点1.氮芥——最早应用。

用于：A.恶性淋巴瘤B.慢性淋巴细胞白血病C.小细胞肺癌所致的上腔静脉综合征2.环磷酰胺——恶性淋巴瘤——疗效显著 ;【适应证】恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤。

3.塞替派——癌，灌注。

【适应证】乳腺癌、卵巢癌、癌性体腔积液的腔内注射、膀胱癌局部灌注、胃肠道肿瘤。

局部刺激性小，可采取多种给药方式。

4.卡莫司汀——脑瘤。

——脂溶性大，能透过血-脑屏障进入脑组织。

用于：原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血病。

(二)典型不良反应1.最常见——骨髓抑制：白细胞、血小板、红细胞和血红蛋白下降(例外：长春新碱和博来霉素 )。

2.恶心呕吐。

3.脱发。

4.口腔黏膜反应——咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎(口腔上皮是人体新陈代谢和生长最快的细胞)。

5.出血性膀胱炎——环磷酰胺/异环磷酰胺。

6.塞替派、白消安——高尿酸血症(预防：别嘌醇) 。

7.心肌炎、肺纤维化及中毒性肝炎。

8.致畸——妊娠及哺乳期禁用。

小结1——烷化剂不良反应TANG呕吐致畸伤骨髓，口腔溃疡头发没。

膀胱出血尿酸高，肝脏中毒害心肺。

二、用药监护(一)骨髓抑制治疗前必须检査血象，如骨髓功能尚未恢复，应减少剂量或推迟治疗时间。

抗肿瘤药物恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。

肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗(化学治疗)，但在很大程度上仍是以化学治疗为主。

抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。

抗肿瘤药物的发展起源于四十年代，以氮芥治疗恶性淋巴瘤开始，经六十多年的发展，抗肿瘤药物治疗已经有了很大的进展，成为抗肿瘤治疗中非常重要的一环。

通过联合化疗和综合化疗，可治愈病人或能够明显地延长病人的生命。

由于对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展，为抗肿瘤药物的研究提供了新的方向和新的作用靶点。

抗肿瘤药物通常按其作用原理和来源分可分为烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药有效成分，抗肿瘤金属配合物等。

第一节 烷化剂烷化剂又被称为生物烷化剂是一类在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，它能与生物大分子(如DNA 、RNA 或某些重要的酶类)中含有富电子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)发生共价结合，使其丧失活性或使DNA 分子发生断裂。

烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、胃肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。

按化学结构，目前临床使用的烷化剂药物可分为氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元卤醇类、亚硝基脲类等。

1、氮芥类NCH 2CH 2Cl CH 2CH 2ClR载体部分 烷化剂部分氮芥类药物是β-氯乙胺类化合物的总称，其结构可分为两部分：烷基化部分和载体部分。

载体部分可以改善该类药物在体内的吸收、分布等动力学性质，提高其选择性和抗肿瘤活性。

依据载体部分的化学结构，可将其分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥和甾体氮芥。

（1）脂肪氮芥：当载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥。

抗代谢类抗肿瘤药物对人肿瘤细胞中核苷酸代谢的影响王迪;魏岚;刘希;刘昊昆;胡文艺;孙立新【摘要】目的：研究抗代谢类抗肿瘤药物对人肿瘤细胞核苷酸代谢的影响。

方法采用离子对高效液相色谱法测定药物作用前后12种人肿瘤细胞中的12种核苷酸组分的含量，通过对主成分分析并结合单因素方差分析及受试者工作曲线分析、寻找与药物作用相关的标记物。

结果对照组与加药组之间核苷酸代谢模式存在差异，筛选出贡献较大的组分为ATP、ADP、GMP和UDP，结合ROC曲线分析可知ATP、GMP和UDP具有一定的诊断准确性。

结论ATP、UDP和GMP为药物作用相关的最佳生物标记物。

%Objective To study the effects of antimetabolite agents on the nucleotide pools in human tumor cells .Methods Contents of twelve nucleotides in twelve human tumor cells of control group and drug‐treated group were determined by ion‐pair HPLC method .Several data processing methods were combined for the identification of potential biomarkers associated with the action of drugs ,including principal component analysis (PCA) ,one‐way analysis of variance significant test (ANOVA) ,and receiver oper‐ating characteristic (ROC) curve .Result s A significant difference has been found in nucleotides between control group and drug‐treated group .The dominant metabolites wereATP ,ADP ,GMP and UDP ,which were further validated by ROC curve analysis . Conclusion ATP ,GMP and UDP were recognized as the best potential biomarkers associated with the drug action .【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】7页(P59-65)【关键词】抗代谢药;人肿瘤细胞;核苷酸;生物标记物【作者】王迪;魏岚;刘希;刘昊昆;胡文艺;孙立新【作者单位】沈阳药科大学药学院，沈阳 110016;沈阳药科大学药学院，沈阳110016;沈阳药科大学药学院，沈阳 110016;沈阳药科大学药学院，沈阳 110016;沈阳药科大学药学院，沈阳 110016;沈阳药科大学药学院，沈阳 110016【正文语种】中文【中图分类】R94肿瘤从本质上说是一种基因病，其发生是某些染色体上的DNA损伤而使基因突变的结果，涉及不同染色体上多种基因的变化［1］。

抗代谢抗肿瘤药物有哪些抗代谢抗肿瘤药物是指能与体内代谢物发生特异性结合，从而影响或拮抗代谢功能的药物，通常它们的化学结构与体内的核酸或蛋白质代谢物相似，那么抗代谢抗肿瘤药物有哪些呢?下面是店铺为你整理的抗代谢抗肿瘤药物有哪些的相关内容，希望对你有用!抗代谢抗肿瘤药物甲氨蝶呤甲氨蝶呤是叶酸拮抗药用于治疗儿童急性白血病，疗效显著。

也用于治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、头颈部肿瘤及消化道癌等。

6-巯嘌呤6-巯嘌呤是嘌呤拮抗药。

其化学结构与次黄嘌呤相似，为嘌呤核苷酸合成抑制剂。

在体内，经次黄嘌呤-鸟苷酸酶(HGPRT)的催化，6-MP首先转变成硫代肌苷酸，后者阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，从而干扰嘌呤代谢、阻碍DNA合成，使肿瘤细胞不能增殖。

6-MP→次黄嘌呤-鸟苷酸酶→硫代肌苷酸→阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸。

对S期细胞及其他期细胞有效。

临床主要用于儿童急性淋巴母细胞性白血病的维持治疗，亦用于治疗急性或慢性非淋巴细胞性白血玻5-氟尿嘧啶1.药理作用和临床应用5-氟尿嘧啶是嘧啶拮抗药。

5-FU在细胞内转变成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸后才发挥作用。

其抗肿瘤谱广，对多种肿瘤尤其是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好。

临床用于治疗食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌及肝癌，也可用于治疗卵巢癌、子宫癌、鼻咽癌、膀胱癌及前列腺癌等。

常参与组成几种联合治疗方案，是重要的抗癌药物之一。

局部应用其软膏剂，治疗恶变前皮肤角化和表浅基底细胞瘤，但不用于浸润性皮肤癌。

抗代谢抗肿瘤药物的不良反应静脉滴注后常见消化道反应，且最早出现;一般于用药后第二周出现骨髓毒性，常表现为白细胞及血小板减少。

抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可分为以下几类药物：(一)胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶(5-FU)、呋喃氟尿嘧啶(FT-207)、二喃氟啶(双呋啶FD-1)、优氟泰(UFT)、氟铁龙(5-DFUR)。

抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。

9.3 核苷酸抗代谢物与抗肿瘤药物目录核苷酸的抗代谢物的概念核苷酸抗代谢物是一些嘌呤、嘧啶、氨基酸、核苷和叶酸的类似物。

它们主要以竞争性抑制方式干扰、阻断核苷酸合成代谢，或以假乱真掺入核酸，从而阻止核酸以及蛋白质的生物合成。

这些核苷酸代谢类似物不仅是研究生化代谢途径的工具，也是治疗肿瘤的有效药物。

目录目录抗代谢物在治疗肿瘤时也作用于正常细胞由于肿瘤细胞生长旺盛，因而摄取抗代谢物多，肿瘤细胞被阻碍或杀伤。

但体内代谢旺盛的组织细胞也受抗代谢物的影响，因而出现相应毒副作用。

目录嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物，它们具有抗肿瘤作用。

嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等目录8-azaguanine ，8-AG 6-mercaptopurine ，6-MP 6-thioguanine ，6-TG6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤嘌呤类似物目录次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤的结构目录甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR ）PRPP 谷氨酰胺（Gln ）=PRA 甘氨酰胺核苷酸（GAR ）甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM ）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR ）5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR ）IMP 次黄嘌呤（H ）PRPP PPi =AMP PRPPPPi =腺嘌呤（A ）GMP =PRPPPPi 鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP 6-MP6-MP 6-MP目录H 2N C CH CH 2CH COOHO NH 2谷氨酰胺N ＋N CH 2 C O CH 2CH COOHNH 2O Azaserine ：氮杂丝氨酸(谷氨酰胺类似物)氮杂丝氨酸抑制谷氨酰胺参与的反应目录甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR ）PRPP 谷氨酰胺（Gln ）=PRA 甘氨酰胺核苷酸（GAR ）=甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM ）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR ）5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR ）IMP 次黄嘌呤（H ）PRPP PPi AMPPRPPPPi =腺嘌呤（A ）GMP =PRPPPPi 鸟嘌呤(G)氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸目录NC C C C 7CH 26CH HN 85N HH 2N 3N OH 9CH 210NH C O NH CH COOHCH 2CH 2COOH5,6,7,8-四氢叶酸（FH 4）* FH 4的生成：F FH 2FH 4FH 2还原酶FH 2还原酶NADPH+H +NADP +NADPH+H +NADP +(folic acid)目录N C C C C CH C NN H 2N N NH 2CH 2N C O NH CH COOHCH 2CH 2COOH R R ＝H 氨喋呤R ＝CH 3甲氨喋呤（MTX ）氨喋呤和甲氨喋呤是叶酸的类似物，能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，抑制FH 4的形成。

第八章核苷酸代谢一、名词解释1.核苷酸合成的抗代谢物2.feed-back regulation of nucleotide synthesis3.de novo synthesis of purine nucleotide4.嘧啶核苷酸的补救合成二、填空1. 在嘌呤核苷酸补救合成中HGPRT催化合成的核苷酸是___________________ 和___________________。

2. 核苷酸抗代谢物中，常用嘌呤类似物是；常用嘧啶类似物是。

3. 嘌呤核苷酸从头合成的调节酶是和。

4. 氨基碟呤（MTX）干扰核苷酸合成是因为其结构与相似，并抑制酶，进而影响一碳单位的代谢。

5. 核苷酸合成代谢调节的主要方式是，其生理意义是。

6. 体内脱氧核苷酸是由直接还原而生成，催化此反应的酶是酶。

7. 核苷酸抗代谢物中，常用嘌呤类似物是；常用嘧啶类似物是。

三、问答试讨论各类核苷酸抗代谢物的作用原理。

参考答案一、名词解释1. 指某些嘌呤、嘧啶、叶酸以及某些氨基酸类似物具有通过竞争性抑制或者以假乱真等方式干扰或阻断核苷酸的正常合成代谢，从而进一步抑制核酸、蛋白质合成以及细胞增殖的作用，即为核苷酸合成的抗代谢作用。

2. 核苷酸合成的反馈调节，指核苷酸合成过程中，反应产物对反应过程中某些调节酶的抑制作用，反馈调节一方面使核苷酸合成能够适应机体的需要，同时又不会合成过多，以节省营养物质和能量的消耗。

3. 嘌呤核苷酸从头合成，是指由磷酸核糖、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过多步酶促反应合成嘌呤核苷酸的过程。

4. 指利用体内游离的嘧啶碱基或嘧啶核苷为原料，经过嘧啶磷酸核糖转移酶或嘧啶核苷酸酶等简单反应合成嘧啶核苷酸的过程，又称为从重新利用途径。

二、填空1. IMP ；GMP2. 6-巯基嘌呤；5-氟尿嘧啶3. PRPP合成酶；PRPP酰胺转移酶4. 叶酸；二氢叶酸还原酶5. 反馈调节既满足对核苷酸的需要，又避免营养物质及能量的浪费6. 叶酸二氢叶酸还原酶7. 6-巯基嘌呤；5-氟尿嘧啶三、问答题5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、氨基蝶呤和氨甲蝶呤、氮杂丝氨酸等核苷酸抗代谢物均可作为临床抗肿瘤药物，其各自的机理如下表所示：抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶6-巯基嘌呤氨基蝶呤和氨甲蝶呤氨杂丝氨酸核苷酸代谢中类似物胸腺嘧啶次黄嘌呤叶酸谷氨酰胺作用机理抑制胸腺嘧核苷酸合成酶；影响RNA的正常结构和功能抑制IMP转变为AMP和GMP的反应；抑制IMP和GMP的补救合成和从头合成抑制二氢叶酸还原酶干扰嘌呤、嘧啶核苷酸的合成。