过氧化物酶增殖体激活受体γ及其辅助活化因子1与肿瘤关系的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展1. 引言1.1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ的介绍过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种核受体蛋白，属于PPARs家族。

它广泛存在于多种组织和细胞中，并在调控脂质代谢、糖代谢、炎症反应等生理过程中起着重要作用。

PPARγ在疾病发生发展过程中扮演着重要角色，特别在代谢性疾病、炎症性疾病和肿瘤等方面有着重要作用。

PPARγ的功能主要通过结合内源性配体，如脂肪酸和合成类固醇等，来调控下游基因的转录活性。

激活PPARγ后，它与另一核受体RXR形成二聚体，结合到特定的DNA响应元上，从而调控一系列基因的表达。

研究表明，PPARγ的激活可促进脂肪细胞分化、增加糖代谢和胰岛素敏感性，抑制炎症反应等。

1.2 相关疾病的背景相关疾病包括自身免疫性疾病和恶性肿瘤等多种疾病。

自身免疫性疾病是一组由机体免疫系统错误地攻击自身组织和器官而引起的疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和自身免疫性甲状腺疾病等。

恶性肿瘤是一种细胞异常增殖的疾病，恶性细胞会不受控制地增殖和扩散，如白血病、乳腺癌和肺癌等。

这些疾病给患者的身体和心理健康造成了严重危害，严重影响了患者的生活质量和生存期。

目前，虽然已有一些治疗手段和药物用于这些疾病的治疗，但治疗效果并不理想，存在很多副作用和耐药性问题。

2. 正文2.1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ在疾病中的作用过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种重要的核受体，在人体的疾病发生和发展中扮演着重要的角色。

PPARγ主要通过调节基因的转录来影响细胞的代谢、增殖和分化等功能，从而参与调控多种生理过程。

在糖尿病研究中，PPARγ被发现对胰岛素敏感性具有重要影响。

PPARγ可以通过促进葡萄糖摄取和利用、调控血糖代谢等途径，降低血糖水平，提高胰岛素敏感性，从而有望成为糖尿病治疗的靶点。

在脂质代谢调控中，PPARγ也发挥着重要作用。

除了在糖尿病中的作用外，PPARγ在心血管疾病、炎症性疾病、神经系统疾病等方面也有着重要的影响。

PPARγ——中枢神经系统损伤治疗的新靶点【关键词】过氧化物酶增殖物激活受体γ; 中枢神经系统损伤; 神经保护过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是一类由配体激活的核转录因子，为核受体超家族中的成员之一。

1990年Isseman等首次发现其存在于脂肪细胞的分化调控通路中，故又称为脂激活转录因子〔1〕。

PPARγ具有多种生物学效应，是体内糖、脂代谢的关键调节因子，对细胞生长、分化及凋亡具有重要影响，且与炎症、心血管疾病、糖尿病及肿瘤等多种疾病密切相关。

PPARγ的激活对缺血性脑血管疾病、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、多发性硬化(MS)等疾病具有潜在的保护作用而成为研究热点。

1 PPARγ的结构、配体及靶基因的关系人类PPARγ基因位于染色体3p25，全长>100 kb，有9个外显子，由479个氨基酸组成，与PPARα、PPARβ一样，它由4个功能结构域和6个结构区A～F组成。

①氨基端结构域，由A/B结构区形成，丝裂素原激活蛋白激酶(MAPK)可磷酸化此结构域的某些丝氨酸残基，抑制PPARγ的活性。

②DNA结合区(DBD)，由C结构区形成，通过此结构域PPARγ与DNA上相应的反应元件结合而调节基因转录。

③转录活性调节结构域，由D结构区形成，许多核因子与此结构域结合后可影响PPARγ的活性。

④配基结合区(LBD)，由E/F结构区形成，该结构域在从激素信号至转录激活的转导过程中起关键作用。

PPARγmRNA分为4种亚型，由于启动子和剪切方式的不同，编码两种蛋白质，其中PPARγ1 mRNA、PPARγ3 mRNA、PPARγ4 mRNA翻译的蛋白相同，而PPARγ2 mRNA翻译的蛋白N末端比前者多30个氨基酸残基〔2〕。

PPARγ的配体可分为内源性和外源性配体两大类。

外源性配体类型包括胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物如匹格列酮、环格列酮、曲格列酮及罗格列酮等，此类配体与PPARγ亲和力很高，目前主要用于临床2型糖尿病(T2DM)的治疗;而含有酪氨酸结构的药物如GW1929、GW7845等，苯乙酸的衍生物L796449及某些非甾体类抗炎药物如布洛芬等，则为较弱的PPARγ配体。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) 是一类由配体激活的核转录因子,属Ⅱ型核受体超家族成员, 存在3种亚型，即PPARα、PPARδ、PPARγ，这三种亚型在结构上有一定的相似性，均含DNA结合区和配体结合区等。

PPAR与配体结合后被激活，与9-顺视黄酸类受体形成异二聚体，然后与靶基因的启动子上游的过氧化物酶体增殖物反应元件(peroxisome proliferator response element，PPRE)结合而发挥转录调控作用。

PPRE 由含相隔一个或两个核苷酸的重复序列AGGTCA组成。

与配体结合后，PPAR在DNA结合区发生变构，进而影响PPAR刺激靶基因转录的能力。

PPARδ几乎在所有组织中表达，浓度低于PPARα及PPARγ，直至最近以前尚未找到此一核受体的选择性配基。

PPARδ是代谢综合征（肥胖、胰岛素抵抗、高血压是与脂质紊乱有关的共同的病态表现）的一个新靶点。

有不少的研究表明：GW501516可作为PPARδ的特异激动剂用于研究。

参考网址：/cjh/2003/shownews.asp?id=156/conference/preview.php?kind_id=03&cat_name=ADA2001&title_id=59219 Regulation of Muscle Fiber Type and Running Endurance by PPARδplos biology，Volume 2 | Issue 10 | October 2004/plosonline/?request=get-document&doi=10.1371%2Fjournal.pbio.0020294NF-KB通路中的抑制剂好像有1.PDTC(pyrrolidine dithiocarbamate),是一种抗氧化剂，主要作用于IκB降解的上游环节（IκBα的磷酸化或IKK的活性水平），2.Gliotoxin 是一种免疫抑制剂，机制可能从多个环节阻断NF-KB的激活，如IκB的降解，NF-KB的核移位和与DNA的结合。

1.苯二氮卓类有何药理作用和临床应用？（1）药理作用：①抗焦虑作用②镇静催眠作用③抗惊厥、抗癫痫作用④中枢性肌肉松弛作用，缓解骨骼肌痉挛⑤其他：影响呼吸功能，慢性肺阻塞疾病患者不能使用，大量抑制心血管，BP下降，HR下降，较大剂量可引起短暂记忆丧失。

（2）临床应用：①治疗失眠。

②治疗焦虑（首选）③麻醉前给药④心脏电击复律或内镜检查前给药。

2.简述地西泮中枢抑制作用的药理学机理：地西泮与其受体结合后，促进GABA与GABAa受体结合，从而使cl－通道开放的频率增加，使cl-内流，产生中枢抑制效应。

3.简述氯丙嗪的药理作用、临床应用及其药理学基础。

答：⑴药理作用：①对中枢神经系统的作用：1）抗神经病作用；对正常人有影响；2）镇吐作用；3）降温作用，对正常体温有作用②对植物神经系统的作用：1）扩血管、降压；2）引起口干、便秘、视力模糊；③对内分泌系统的影响：增加催乳素分泌，抑制促性腺激素和糖皮质激素分泌，也可抑制垂体生长激素分泌；⑵临床应用及其药理学基础①精神分裂症：小剂量能迅速控制患者兴奋躁动状态，大剂量连续使用能消除患者的幻觉和妄想等症状，使其恢复理智。

②呕吐和顽固性呃逆：小剂量即可对抗DA受体激动药，大剂量直接抑制呕吐神经，但是晕动症无效。

③低温麻醉和人工冬眠：对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，可降低正常体温。

4.简述氯丙嗪主要作用于哪些受体及其产生的相应药理作用。

答：⑴氯丙嗪阻断DA受体，产生以下作用：①阻断中脑一皮层和中脑－边缘系统的Dz样受体，产生抗精神病作用；②阻断黑质一纹状体系统D2受体，产生锥体外系反应不良反应；③阻断结节一漏斗系统D2受体，对内分泌系统的影响，内分泌激素释放下降；④阻断延脑催吐化学感受区的D2受体，产生催吐作用。

⑵氯丙嗪阻断α受体，引起血压下降，致体位性低血压。

⑶氯丙嗪阻断M受体，抗胆碱作用，引起视物模糊，口干，Df便秘，排尿困难等不良反应。

5.氯丙嗪引起的不良反应有哪些？说明其基础及防治措施，并指出禁忌症。

血清PGC -1α、A1AT 水平与2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病发病的关系吴军1，邓润钧1，张向磊1，贺倩倩1，姜莉莉21 青岛大学附属青岛市海慈医院（青岛市中医医院）消化中心，山东青岛266033；2 青岛大学附属青岛市海慈医院（青岛市中医医院）内分泌科摘要：目的　探讨血清过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂-1α（PGC -1α）、α1-抗胰蛋白酶（A1AT ）水平与2型糖尿病（T2DM ）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）发病的关系。

方法　选取T2DM 患者184例（T2DM 组），另选取同期60名体检健康志愿者（对照组），根据是否合并NAFLD 将T2DM 患者分为NAFLD 组（95例）和非NAFLD 组（89例）。

采用酶联免疫吸附法检测血清PGC -1α、A1AT 水平。

多因素Logistic 回归分析影响T2DM 合并NAFLD 的因素，受试者工作特征曲线分析血清PGC -1α、A1AT 水平对T2DM 合并NAFLD 的预测价值。

结果　与对照组比较，T2DM 组血清PGC -1α、A1AT 水平降低（P 均<0.05）。

与非NAFLD 组比较，NAFLD 组血清PGC -1α、A1AT 水平降低（P 均<0.05）。

体质量指数增加、T2DM 病程延长、高血压和总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、谷草转氨酶、谷丙转氨酶升高为T2DM 合并NAFLD 的独立危险因素，高密度脂蛋白胆固醇、PGC -1α、A1AT 升高为独立保护因素（P 均<0.05）。

血清PGC -1α、A1AT 水平联合预测T2DM 合并NAFLD 的曲线下面积为0.885，大于血清PGC -1α、A1AT 水平单独预测的0.788、0.786（P 均<0.05）。

结论　血清PGC -1α、A1AT 水平降低与T2DM 合并NAFLD 发病密切相关，血清PGC -1α、A1AT 水平联合对T2DM 合并NAFLD 具有较高的预测价值。

过氧化物酶增殖物激活受体γ与固醇调节元件结合蛋白-1c的研究进展彭亦【期刊名称】《医学信息：下旬刊》【年(卷),期】2011(024)005【摘要】非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）,从病理上分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化.国内外研究发现众多肥胖相关因子都与之相关,过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Proliferator-Activated Receptorγ,PPAR-γ）与固醇调节元件结合蛋白-1c （sterol regulatory element-binding protein-1,SREBP-1c）就是其中的两个重要的相关因子[1].【总页数】1页(P376-376)【作者】彭亦【作者单位】湖南省长沙市中南大学湘雅三医院传染科,410000【正文语种】中文【中图分类】R363【相关文献】1.非酒精性脂肪性肝病大鼠肝X受体α和固醇调节元件结合蛋白-1c的表达及意义[J], 艾正琳;陈东风;史洪涛;胡辂;王军2.柴胡人参药对对非酒精性脂肪性肝病大鼠法尼醇 X受体和固醇调节元件结合蛋白-1c表达的影响 [J], 肖铁刚;何道同;陈珺明;宋海燕;季光;王兵3.青蒿琥酯对非酒精性脂肪炎大鼠肝组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ和固醇调节元件结合蛋白-1c表达的影响 [J], 陈晶;李丽;叶月芳4.过氧化物酶增殖物激活受体γ与固醇调节元件结合蛋白-1c的研究进展 [J], 彭亦5.降脂颗粒对非酒精性脂肪性肝病大鼠肝X受体α和固醇调节元件结合蛋白1c表达的影响 [J], 杨丽丽;王淼;柳涛;宋海燕;励冬斐;郑培永;刘平;季光因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

中国药科⼤学药物化学习题及答案（个⼈向）14401220林程1、组胺H2受体拮抗剂是如何发挥其疗效的？该类药物通过阻断胃壁细胞H2受体，抑制基础胃酸和夜间胃酸分泌，同时对胃泌素及M受体激动药引起的胃酸分泌也有抑制作⽤。

2、写出组胺受体拮抗剂的结构通式，简述构效关系。

H2受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平⾯的极性基团。

受体上⾕氨酸残基阴离⼦作为碱性芳环的共同的受点，⽽平⾯极性基团可能与受体发⽣氢键结合的相互作⽤。

3简述合理药物设计的概念。

合理药物设计包括基于靶点合理药物设计、基于性质的合理药物设计和基于结构的合理药物设计。

通过对药物结构和体内靶点的研究，使药物达到需要的⽬的。

抑制酶的活性、促进某种物质的释放、阻碍通道等。

4、举例说明什么是质⼦泵抑制剂？写出其结构通式。

通过⾼效快速抑制胃酸分泌⽽达到快速治愈溃疡和治疗酸相关性疾病的药物。

如奥美拉唑⼝服后，浓集于壁细胞分泌⼩管周围，并转变为有活性的次磺酰胺衍⽣物。

它的硫原⼦与H+，K+-ATP酶上的疏基结合，形成酶-抑制剂复合物，使酶失去活性，从⽽抑制H+的分泌。

5、写出下列通⽤名的中⽂名、靶点、临床⽤途。

-tidine；-prazole；-setron；-pride；-pitant-tidine替丁，靶点是H2受体，临床⽤于抑制基础胃酸的分泌和各种刺激引起的胃酸分泌；-prazole拉唑靶点是H+，K+-ATP 酶，临床⽤于对其他药⽆效的消化溃疡患者；-setron司琼，靶点是中枢及迷⾛神经传⼊纤维5-HT3受体，临床⽤于肿瘤化疗、放疗引起的恶⼼、呕吐；-pride必利，靶点是胃肠道壁肌间神经节后末梢，临床⽤于慢性功能性消化不良，胃⾷管反流疾病等；-pitant匹坦，靶点是中枢神经系统及其外围的NK1受体，临床⽤于预防急性或迟发型化疗诱发的恶⼼、呕吐。

6、写出雷尼替丁的合成⽅法。

1、格列吡嗪和罗格列酮临床⽤于治疗何种疾病？它属于那种结构类型的药物？简要阐述其作⽤机制。

本品主要成分为非诺贝特。

性状本品的内容物为白色或类白色的粉末、颗粒或小丸。

适应症1、供成人使用。

用于治疗成人饮食控制疗法效果不理想的高胆固醇血症（Ⅱa型），内源性高甘油三酯血症，单纯型（Ⅳ型）和混合型（Ⅱb和Ⅲ型）。

特别是饮食控制后血中胆固醇仍持续升高，或是有其他并发的危险因素时。

2、在服药过程中应继续控制饮食。

3、目前，尚无长期临床对照研究证明非诺贝特在动脉粥样硬化并发症一级和二级预防方面的有效性。

尚未证明非诺贝特能够降低2型糖尿病患者的冠心病发病率和死亡。

规格0.1g。

用法用量1、配合饮食控制，该药可长期服用，并应定期监测疗效。

2、每日服用一粒，与餐同服。

3、当胆固醇的水平正常时，建议减少剂量。

4、肾功能受损患者：轻中度肾功能受损患者建议从较小的起始剂量开始使用，然后根据对肾功能和血脂的影响，进行剂量调整。

不良反应1、因为不同对照临床试验之间的条件差别很大，因此不同临床试验的不良反应发生率难以直接进行比较，不一定能够代表实际使用中的发生率。

2、以下为安慰剂对照双盲试验中，非诺贝特组发生率高于安慰剂组并且大于2%的不良事件列表，不论其因果关系如何。

有大约 5.0%的接受非诺贝特的患者、大约3%接受安慰剂的患者因为不良事件而停药。

在双盲临床试验中，非诺贝特组最常见的导致停药的不良事件是肝功能检测异常，发生率是1.6%。

其他详见CFDA药品说明书修订公告。

3、上市后经验：在上市后使用中自发报告了下列不良事件：肌痛、横纹肌溶解、胰腺炎、急性肾衰、肌痉挛、肝炎、肝硬化、贫血、关节痛、血红蛋白和红细胞压积降低、白细胞降低、哮喘。

因为这些不良事件来自规模不确定的人群的自发报告，不一定能够对发生率进行准确的估计，也不一定能够确定是否与药物暴露有因果关系。

在下列情况中，此药物禁止使用：1、对非诺贝特或非诺贝酸过敏者禁用。

2、已知有胆囊疾病患者。

3、与其他贝特类药物合用（详见药物相互作用部分）。

4、活动性肝病患者，包括原发性胆汁性肝硬化，以及不明原因持续性肝功能异常患者。