苯并[a]芘诱导肺癌的分子机制研究进展

生态毒理学报Asian Journal of Ecotoxicology第19卷第2期2024年4月V ol.19,No.2Apr.2024㊀㊀基金项目:国家自然科学基金项目(31960154);中央引导地方科技发展资金项目(2023ZY0004);内蒙古自治区 草原英才 工程青年创新创业人才项目(Q2022085);内蒙古自治区高等学校科学研究项目(NJZZ23017);内蒙古自治区自然科学基金项目(2023QN03047);内蒙古医科大学面上项目(YKD2022MS033)㊀㊀第一作者:王惠增(1997 ),女,硕士研究生,研究方向为生殖毒理㊁分子诊断,E -mail:******************* ㊀㊀*通信作者(Corresponding author ),E -mail:*********************.cnDOI:10.7524/AJE.1673-5897.20230413002王惠增,刘秉春,陈红,等.苯并[a]芘对生殖系统的毒性作用及其机制研究进展[J].生态毒理学报,2024,19(2):165-183Wang H Z,Liu B C,Chen H,et al.Research progress on toxic effects of benzo(a)pyrene on reproductive system and its mechanism [J].Asian Journal of Ecotoxicology,2024,19(2):165-183(in Chinese)苯并[a ]芘对生殖系统的毒性作用及其机制研究进展王惠增1,刘秉春2,陈红1,徐沛欣1,郭鑫1,袁建龙1,*1.内蒙古医科大学附属医院检验科,呼和浩特0100502.内蒙古医科大学附属医院干细胞实验室/内蒙古自治区肿瘤细胞基因检测应用与研究工程实验室,呼和浩特010050收稿日期:2023-04-13㊀㊀录用日期:2023-11-02摘要:苯并[a]芘(benzo(a)pyrene,BaP)作为多环芳烃(polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)的成员,是最早发现也是最具有代表性的环境污染物,通过空气㊁食物㊁水源等途径进入人体,引起细胞氧化应激损伤㊁DNA 损伤和基因异常表达导致细胞死亡㊂研究表明雄性与雌性动物经BaP 染毒后,其生殖器官㊁生殖细胞甚至激素水平均会受到影响,进而影响受精卵形成和胚胎发育,造成不良妊娠结局㊂因此,近年来BaP 的生殖毒性受到广泛关注,其作用机制包括改变胞内活性氧水平㊁诱导细胞DNA 损伤以及调控生殖发育相关基因㊁类固醇合成相关基因和促凋亡基因影响生殖发育㊂BaP 作为环境毒物,不仅可以影响生态环境的稳定性,还可以影响生物的生殖发育,损害生态环境中的物种多样性,从长远来看,BaP 的不良影响不但会威胁到陆地与海洋生物种群的稳定,还会破坏陆地和海洋生态系统的功能㊂本文将从生殖健康㊁配子与合子形成以及胚胎发育的角度,详细阐述BaP 染毒对生殖系统的毒性作用与机制,为预防BaP 引起的生殖危害㊁减少不良妊娠结局提供理论依据,旨在为BaP 的环境毒性行为和对生物的毒性研究提供有效借鉴,为合理预防和缓解因接触BaP 等环境毒物而带来的健康影响提供参考㊂关键词:苯并[a]芘(BaP);生殖细胞;生殖毒性;生殖器官;激素;细胞毒性文章编号:1673-5897(2024)2-165-19㊀㊀中图分类号:X171.5㊀㊀文献标识码:AResearch Progress on Toxic Effects of Benzo (a )pyrene on Reproductive System and Its MechanismWang Huizeng 1,Liu Bingchun 2,Chen Hong 1,Xu Peixin 1,Guo Xin 1,Yuan Jianlong 1,*1.Department of Laboratory Medicine,The Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010050,China2.Stem Cell Research Center,The Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University/Inner Mongolia Autonomous Region Tumor Cell Gene Detection Application and Research Engineering Laboratory,Hohhot 010050,ChinaReceived 13April 2023㊀㊀accepted 2November 2023Abstract :Benzo(a)pyrene (BaP),as a member of the polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs),is the earliest dis -covered and most representative environmental pollutant.It enters the human body through the air,food,and water,causing cellular oxidative stress damage,DNA damage,and abnormal gene expression,leading to cell death.Studies have shown that when male and female animals are exposed to BaP,their reproductive organs,cells,and hormone166㊀生态毒理学报第19卷levels are affected,which in turn will affect the formation of fertilized eggs and embryonic development,resulting in adverse pregnancy outcomes.Hence,the reproductive toxicity of BaP has received more attention in recent years.Its mechanism of action on reproductive development includes alteration of intracellular reactive oxygen species levels,induction of cellular DNA damage,and modulation of genetic changes related to reproductive development,steroid synthesis and pro-apoptosis.BaP,as an environmental toxicant,could influence the stability of the ecological environment,the reproductive development of organisms and destroy the diversity of species in the ecosystems.In this review,we will detailly elaborate on the toxic effects and mechanisms of BaP on the reproductive system,and provide a theoretical evidence for prevention reproductive harm caused by BaP and the reduction of adverse pregnancy outcomes,with the aim to providing an effective reference for the study of BaP s toxicity to the environment and organisms,and for the rational prevention and mitigation of the health effects of exposure to BaP or other environmental toxins.Keywords:benzo(a)pyrene;germ cell;reproductive toxicity;genital organ;hormone;cytotoxicity㊀㊀PAHs是由2个或2个以上的稠环芳烃组成的有机化合物[1],由于其化学性质稳定且具有疏水性[2],因此多环芳烃可以在环境中稳定存在,是常见的环境污染物,广泛存在于油炸烧烤食物㊁香烟烟雾[3]㊁汽车尾气[4]㊁煤炭燃烧[5]等中㊂人类可以通过空气㊁饮用水㊁食物等不同方式暴露于多环芳烃[6]㊂此外,多环芳烃的亲脂性有利于它们在水生生物的脂肪中积累[7],并随着食物链进入人体,对人类健康产生威胁㊂BaP是多环芳烃中最具有代表性也是毒性最大的致癌物[8],可以诱发肺癌[9]㊁乳腺癌[10]等癌症,危害人类健康㊂BaP广泛存在于人类生活环境中,2019年公布的美国毒物和疾病登记机构物质优先清单中,BaP被列为第8名,在污染的空气[11]㊁土壤[12]㊁水源[13]㊁食物[14]中均可以检测到BaP㊂近年来,越来越多研究表明BaP与胚胎畸形[15]和不良妊娠[16]有着密切的联系㊂在妊娠早期暴露于BaP会导致小鼠胎儿畸形率增高[17]㊂此外,一项病例对照研究表明,接触BaP与早孕流产之间存在联系,妊娠女性发生流产的风险与血中BaP-DNA加合物的浓度成正比,这进一步说明BaP除了致癌性也具有生殖毒性㊂目前对于BaP的研究多聚焦于其诱发癌症[18-19]尤其是肺癌[20]这一方面,虽有研究表明BaP 具有生殖毒性,其生殖毒性机理尚未研究透彻㊂本综述的目的是总结BaP生殖毒性相关文章,讨论BaP导致生殖毒性的潜在分子机制㊂1㊀BaP在生殖方面的主要致毒途径(The main toxic pathway of BaP in reproduction)近些年研究发现,BaP发挥其致毒作用主要有3种途径:(1)通过氧化应激影响细胞正常代谢;(2)BaP可以与DNA形成加合物,进而导致DNA损伤;(3)BaP可以通过调控基因表达,发挥其毒性作用㊂BaP致毒途径是多种机制相辅相成㊂由于生殖对繁育后代具有重要意义,因此研究BaP的生殖毒性已成为科学家们的研究重点,下文将重点总结BaP的生殖毒性机制㊂1.1㊀氧化应激(Oxidative stress)BaP进入细胞后,通过AHR途径诱导细胞发生氧化应激反应,其主要过程为:BaP刺激细胞质中的一种转录因子 芳香族化合物受体(aryl hydrocar-bon receptor,AHR)[21],使其转入到细胞核后,再与芳香族化合物受体核转运蛋白(aryl hydrocarbon recep-tor nuclear transporter,ARNT)结合形成异二聚体[22],结合在下游靶基因上,激活细胞色素P450目标基因的异常表达,包括细胞色素P4501A1(cytochrome P450family1subfamily A member1,CYP1A1)㊁细胞色素P4501A1(cytochrome P450family1subfamily A member2,CYP1A2)㊁细胞色素P4501B1(cyto-chrome P450family1subfamily B member1, CYP1B1)[21,23],进而引起细胞产生大量活性氧(reac-tive oxygen species,ROS),使机体发生氧化应激反应,如果体内的活性氧产生过多,超出了细胞的清除能力,会影响细胞的正常代谢甚至会破坏细胞结构㊂低㊁高剂量的BaP均可导致小鼠卵母细胞功能障碍,降低精卵结合与融合率,这与线粒体ROS水平增加和卵膜脂质过氧化密切相关[24]㊂Zhang等[25]发现BaP可以削弱雌鼠的繁殖能力,通过增加雌鼠卵母细胞中ROS,扰乱纺锤体组装,染色体配对,阻滞卵母细胞减数分裂过程㊂BaP诱导的氧化应激不仅仅通过产生ROS这一条途径,还可以通过降低过氧第2期王惠增等:苯并[a]芘对生殖系统的毒性作用及其机制研究进展167㊀化氢酶(catalase,CAT)㊁抗坏血酸过氧化物酶(ascor-bate peroxidase,AP)㊁谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX)㊁超氧化物歧化酶(superoxide dis-mutase,SOD)㊁谷胱甘肽还原酶(glutathione reductase, GR)等抗氧化酶的活性[26-27]以及促进炎症细胞因子表达[28]导致氧化应激的发生,最终引起细胞功能受损㊂1.2㊀BPDE引起DNA损伤(BPDE induces DNA damage)BaP进入体内经过一系列氧化代谢反应,生成二羟环氧苯并[a]芘(BaP-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide, BPDE),进而发挥其毒性,Penning[29]认为生成BPDE 的主要途径是在细胞色素P450酶的催化下,BaP末端的苯环上发生单加氧化反应,生成BaP-7,8-环氧化物(BaP-7,8epoxide),在环氧化物水解酶作用下转化为BaP-7,8-二氢二醇(BaP-7,8diol),该过程循环往复最终形成致癌物 BPDE[30-32]㊂BPDE可以与DNA共价结合形成加合物,造成DNA损伤㊂Shiizaki等[33]提出一个关于BaP-DNA加合物成因的假设,即CYP1A1是BaP被激活形成BPDE反应中的关键酶,这与Bukowska等[32]提出的观点一致㊂Einaudi等[34]通过建立BaP染毒的雌性小鼠模型,发现BaP可以导致卵母细胞与卵丘细胞DNA损伤,并且他们认为导致DNA断裂的主要原因是由于细胞中的修复机制对BPDE-DNA加合物切除和修复导致的㊂Zhan等[35]研究表明BaP形成的DNA加合物可以干扰DNA复制,进一步引起胚胎的DNA损伤,影响胚胎的发育㊂Zhan等[35]进一步研究发现DNA加合物与ROS共同造成基因组严重损伤,还可以引起卵裂球的端粒功能障碍,最终引起胚胎的异常㊂Miao等[36]发现BaP会引起猪卵母细胞纺锤体组装缺陷进一步引起减数分裂停滞,而导致这一结果的原因可能是DNA加合物引起的㊂Zhang 等[25]将小鼠卵母细胞暴露于BaP后,发现纺锤体的组装㊁染色体的排列和着丝点-微管附着均被破坏,这可能与DNA加合物的形成有关联,与Miao的设想一致㊂1.3㊀基因表达调控(Regulation of gene expression)基因表达调控是生物学研究的重要内容之一,在细胞分化发育的不同时期,基因表达的种类和强度各不相同,共同决定着细胞的形态与功能;细胞为了适应环境变化改变自身的基因表达有利于生存,因而基因表达调控十分重要㊂海洋污染问题日趋严重,BaP具有水生生物生殖毒性,是造成海洋污染的重要原因之一,受到广泛关注㊂有研究发现BaP生殖毒性的潜在分子机制是通过调控相关基因表达㊂数字基因表达技术表明BaP对雄性栉孔扇贝睾丸中的生殖基因有影响,其中热休克蛋白90㊁细胞色素P4503A㊁凋亡抑制蛋白3个基因的改变会引起睾丸组织损伤,此外BaP与性激素合成和睾丸发育相关基因有密切联系[37]㊂Albornoz-Abud等[38]研究表明苯并芘可以通过调控GH/IGF轴发挥其生殖毒性,急性暴露于BaP会导致尼罗罗非鱼睾丸中内分泌相关基因:胰岛素样生长因子1(insulin-likegrowth factor1,IGF1)和生长激素受体基因1(growth hormone receptor1,GHR1)基因表达降低,并造成发育问题㊂BaP通过基因调控引起的生殖毒性不仅仅在海洋生物中体现,陆地生物也同样受这一机制调控㊂BaP通过影响父本基因,最终影响胚胎发育㊂用BaP染毒的雄性小鼠进行体外受精后,发现在8-细胞期和囊胚期存在基因表达异常,包括调控细胞周期以及DNA修复的基因[39]㊂妊娠黄体可以分泌雌孕激素,在生殖系统中发挥重要作用,黄体的发育与血管内皮生成因子有着密切联系[40]㊂苯并芘可以使血管内皮生成因子相关基因,如血管生成素-1(an-giopoietin-1,Ang-1)㊁血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor,VEGFR)㊁内皮细胞TEK酪氨酸激酶表达下调,并增加抗血管生成因子血小板反应蛋白(recombinant thrombospondin1, THBS1)的表达,还影响了对黄体血管系统建立至关重要的基因Notch1㊁DLL4㊁Jag1和Hay2的表达,破坏了黄体血管网络系统的形成,最终影响了妊娠过程中黄体的内分泌功能[41]㊂综上所述,在3种BaP发挥致毒作用的机制中(图1),BaP诱导生殖发育相关基因表达异常或提高促凋亡基因表达起主导作用,也是目前研究较为透彻的机制(图2),下面将从雄性生殖㊁雌性生殖以及胚胎发育3个角度详述BaP的毒性机制㊂2㊀BaP的雄性生殖毒性(Male reproductive toxici-ty of BaP)2.1㊀BaP对雄性激素的毒性(Toxicity of BaP to an-drogens)BaP作为内分泌干扰物主要影响睾酮水平[42],睾酮主要是由睾丸间质细胞合成分泌的,其主要成分为类固醇㊂BaP可以降低睾酮的转化率[43]和(或)睾酮的浓度[44]㊂有研究表明睾丸巨噬细胞分泌的白介素1β(interleukin-1β,IL-1β)和肿瘤坏死因子α168㊀生态毒理学报第19卷(tumor necrosis factor α,TNF α)通过抑制类固醇生成急性调节蛋白(steroidogenic acute regulatory protein,STAR)表达进一步抑制间质细胞合成睾酮[45]㊂Zheng 等[46]发现BaP 通过增加IL -1β的表达,显著抑制雄性大鼠睾酮的产生,他们还发现BaP 可以改变睾丸巨噬细胞亚群,激活ED2+睾丸巨噬细胞并促进了IL -1β的产生,最终抑制雄性大鼠睾酮合成㊂此外,3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-hydroxysteroid dehy -drogenase,3β-HSD)与细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶(cholesterol side -chain lyase P450scc,P450scc)在间质细胞合成睾酮中起着重要作用[47],其表达改变时会影响睾酮水平;STAR 表达的下调也可以导致睾酮合成减少[48-49]㊂雄性大鼠用BaP 灌胃90d 后,检测到BaP 下调间质细胞中的STAR ㊁3β-HSD 以及细胞色素P45017A1(cytochrome P450family 17subfamily A member 1,CYP17A1)表达,并上调P450scc 表达,进而降低大鼠睾丸间质细胞生成睾酮的能力[50]㊂Sheweita 等[51]发现BaP 降低类固醇合成酶CYP17A1和17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-hydroxysteroid dehydrogenase,17β-HSD)蛋白表达,使大鼠血浆睾酮浓度降低㊂Banerjee 等[52]进一步验证了BaP 通过抑制类固醇生成蛋白表达,如细胞色素P450ⅡA1(cytochrome P450family Ⅱsubfamily A member 1,CYP ⅡA1)㊁STAR ㊁3β-HSD ㊁17β-HSD ,进一步降低血清睾酮水平,2021年Daoud 等[53]再一次证实了上述观点㊂Yang 等[54]发现BaP 也可以通过影响3β-HSD ㊁CYP17和17β-HSD 表达进一步扰乱雄性栉孔扇贝的激素水平㊂Booc 等[55]研究发现BaP 可降低雄性底鳉的睾酮水平,与其他动物不同的是BaP 并非通过调控类固醇相关基因表达造成这一结果,而是可能通过精原细胞包囊大小进而影响睾酮水平㊂综上所述,BaP 主要通过改变类固醇生成相关基因与酶的表达,抑制睾酮的生成,对雄性的生殖发育产生不利影响㊂epoxide(BPDE)图1㊀BaP 致毒途径机制注:AHR 表示芳香族化合物受体,ARNT 表示芳香族化合物受体核转运蛋白,HSP90表示热休克蛋白90,CYP450表示细胞色素P450,CYP17A1表示细胞色素P45017A1,STAR 表示类固醇生成急性调节蛋白,3β-HSD 表示3β-羟基类固醇脱氢酶,17β-HSD 表示17β-羟基类固醇脱氢酶,Caspase -3表示半胱氨酸蛋白酶-3,Caspase -9表示半胱氨酸蛋白酶-9,Bax 表示Bcl -2相关X 蛋白㊂Fig.1㊀Mechanism of BaP toxicity pathwayNote:AHR represents aryl hydrocarbon receptor,ARNT represents aryl hydrocarbon receptor nuclear transporter,HSP90represents heat shock protein 90,CYP450represents cytochrome P450family,CYP17A1represents cytochrome P450family 17subfamily A member 1,STAR represents steroidogenic acute regulatory protein,3β-HSD represents 3β-hydroxysteroid dehydrogenase,17β-HSD represents 17β-hydroxysteroid dehydrogenase,and Bax represents Bcl -2associated X protein.第2期王惠增等:苯并[a]芘对生殖系统的毒性作用及其机制研究进展169㊀图2㊀BaP通过基因调控引起生殖毒性注:GnRH2表示促性腺激素释放激素,GnRH3表示促性腺激素释放激素,IL-1β表示白介素1β,CYP17A1表示细胞色素P45017A1,STAR表示类固醇生成急性调节蛋白,3β-HSD表示3β-羟基类固醇脱氢酶,17β-HSD表示17β-羟基类固醇脱氢酶,CYP1A1代表细胞色素P4501A1, P450scc代表细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶,Adcy-PKA代表上游腺苷环化酶-蛋白激酶,Caspase-3表示半胱氨酸蛋白酶-3,Caspase-9表示半胱氨酸蛋白酶-9,Bax表示Bcl-2相关X蛋白,Hsp90aB1代表90kDa热休克蛋白aB1,VTG代表卵黄蛋白原,CD34代表分化簇34, AMH代表抗缪勒管激素,CCND2代表细胞周期蛋白D2,FOXO1代表叉头框蛋白O1,HoxA10代表同源盒基因,BMP2代表骨形态发生蛋白-2,IBA1代表离子钙结合衔接分子1,SNCA代表重组人α-突触核蛋白,CYP19a代表细胞色素P450家族19亚家族a㊂Fig.2㊀BaP causes reproductive toxicity through gene regulationNote:GnRH2represents gonadotropin-releasing hormone2,GnRH3represents gonadotropin-releasing hormone3,IL-1βrepresents interleukin-1β, CYP17A1represents cytochrome P450family17subfamily A member1,STAR represents steroidogenic acute regulatory protein,3β-HSD represents3β-hydroxysteroid dehydrogenase,17β-HSD represents17β-hydroxysteroid dehydrogenase,CYP1A1represents cytochrome P450family1subfamily A member1,P450scc represents cholesterol side-chain lyase P450scc,Adcy-PKA represents adenylate cyclase-protein kinase,Bax represents Bcl-2associated X protein,Hsp90aB1represents recombinant heat shock protein90kDa alpha B1, VTG represents vitellogenin,CD34represents cluster designation34,AMH represents anti-Müllerian hormone, CCND2represents cyclin-D2,FOXO1represents forkhead box O1,HoxA10represents homeobox A10,BMP2represents bone morphogenetic protein-2,IBA1represents ionized calcium-binding adapter molecule1,SNCA representsrecombinant human alpha-synuclein,CYP19a represents cytochrome P450family19subfamily a.2.2㊀BaP对精子的毒性(Toxicity of BaP to sperm) 2.2.1㊀BaP减少精子生成(BaP reduces spermato-genesis)哺乳动物雄性生殖器官主要有睾丸㊁附睾㊁输精管等,其中睾丸的主要作用是生成精子和产生雄性激素,BaP主要通过损害睾丸进一步影响精子生成㊂BaP通过氧化应激或基因调控介导睾丸细胞凋亡,影响睾丸功能受损,减少精子数量㊂Banerjee等[52]证实BaP激活P38蛋白激酶(P38mitogen activated protein kinase,P38MAPK)通路来增加睾丸细胞内ROS,并降低细胞中的抗氧化酶活性[56],使睾丸细胞氧化应激损伤,减少精子的生成㊂Sheweita等[51]研究发现BaP通过降低睾丸组织中抗氧化酶CAT㊁SOD㊁GPX的活性,增加ROS水平,导致睾丸细胞线粒体膜破裂,进而引起睾丸组织凋亡㊂BaP还可通过AHR途径降低睾丸中CAT㊁SOD活性,升高H2O2含量,诱导睾丸细胞氧化应激,影响睾丸功能[57]㊂上述均为BaP对小鼠的生殖毒性,Tian等[58]发现BaP通过可引起雄性栉孔扇贝精巢氧化应激损伤,进一步减少精子生成㊂此外,BaP可以通过基因调控诱导睾丸细胞凋亡,提高睾丸细胞内的凋亡蛋白半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)和半胱氨酸蛋白170㊀生态毒理学报第19卷酶-9(Caspase-9)表达;促进细胞色素C转位到细胞质,启动线粒体凋亡途径,导致睾丸细胞凋亡,进一步导致精子生成减少[52,59]㊂BaP不仅通过影响睾丸功能减少精子生成,而且可以直接影响精子生成过程㊂Verhofstad等[60]的研究表明在精子发育各个阶段均可以检测到BPDE 导致的精子DNA损伤,这也是精子数量减少的原因之一㊂BaP可以导致雄鼠精子功能缺陷以及生育能力下降,并且Mohamed等[61]的实验证明了BaP的生殖毒性具有遗传性,但毒性随着子代数增加逐渐减弱㊂BaP可以减少精母细胞和次级精母细胞进入中晚期粗线期,阻止减数分裂过程的完成,导致精子生成减少[62]㊂此外,BaP诱导的氧化应激会降低精原细胞的存活率,并且通过下调基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)水平以及上调促凋亡因子Caspase-3和Caspase-9表达促进精原细胞凋亡[63]㊂BaP作为广泛存在于生态系统中的环境污染物,不仅使陆地雄性动物精子生成异常,还影响水生生态系统中的雄性动物的精子生成㊂BaP可以通过基因调控扰乱雄性栉孔扇贝的精子发生相关基因:细胞周期蛋白D2(cyclin-D2,CCND2),联会复合体3㊁核呼吸因子1和水通道蛋白9,进一步减少精子生成[54]㊂斑马鱼胚胎暴露于BaP后,其睾丸中生殖细胞特异基因的启动子发生甲基化上调,进一步下调相关基因表达,最终抑制精子生成,影响雄性斑马鱼的生殖能力[64]㊂2.2.2㊀BaP降低精子活力(BaP reduces sperm motility)BaP可以损害睾丸和附睾的内分泌功能,从而导致储存的精子活力下降[65-67]㊂睾丸的质量和大小与精子的数量和活力成正比[68],雄性小鼠用BaP连续灌胃60d,检测到小鼠的睾丸质量明显降低,精子的活力也随之降低[69]㊂小鼠暴露于BaP后,其睾丸支持细胞和间质细胞均凋亡,进而影响精子发生过程,最终导致精子活力减弱[69]㊂畸形精子的活力及存活率显著低于正常精子,BaP暴露会导致精子形态异常,畸形精子大幅增加,主要异常表现为无尾㊁双头㊁中段弯曲[57]㊂Xu等[59]验证了BaP可导致精子活动力降低,精子头㊁尾部畸形率以及总畸形率均显著升高㊂最新研究表明BaP改变睾丸激素水平引起雄性交配强度减弱,降低精子质量,引起畸形精子增多[70-71]㊂有研究表明精子短端粒可能是导致男性不育的原因之一[72],Ling等[73]研究发现BaP可以使精子端粒变短,且与剂量成反比㊂3㊀BaP的雌性生殖毒性(Female reproductive toxicity of BaP)3.1㊀BaP对雌性激素的毒性(Toxicity of BaP to es-trogen)BaP作为一种常见的环境污染物,是海洋环境污染原因之一,影响水生动物的繁殖㊂雌孕激素对雌性发育有不可或缺的作用,而BaP作为内分泌干扰物可以降低水生动物血浆中的孕酮㊁雌激素和催乳素浓度[74]㊂为进一步探究其发生机制,Tian等[58]用不同浓度的BaP处理雌性栉孔扇贝,发现BaP可以导致类固醇合成相关酶(3β-HSD㊁CYP17㊁17β-HSD)表达下降,并呈剂量依赖性;高浓度的BaP还可抑制AHR㊁ARNT㊁CYP1A1以及17β-雌二醇-雌激素受体转录,2种机制相辅相成,共同抑制雌孕激素的生成㊂BaP通过干扰激素膜受体降低三疣梭子蟹的雌二醇(estradiol,E2)浓度[75]㊂斑马鱼胚胎暴露于BaP会导致成年雌鱼卵巢中E2水平下降,其机制为雌鱼脑中促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)基因中的GnRH3的甲基化水平显著升高,并下调GnRH3mRNA表达,从而影响E2的产生[76]㊂与斑马鱼报道相反的是BaP可促进雌性海马GnRH2和GnRH3mRNA的表达,并导致血浆中E2水平显著下降[77]㊂2种相反结果可能与BaP的浓度㊁作用时间以及实验对象不同有关㊂Yang等[78]发现BaP抑制雌性栉孔扇贝的上游腺苷环化酶-蛋白激酶(adenylate cyclase-protein ki-nase,Adcy-PKA)信号通路,下调促性腺激素受体转录水平,如促卵泡激素受体(follicle-stimulating hor-mone receptor,FSHR)和黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体(luteinizing hormone/choriogonadotropin re-ceptor,LHCGR),导致类固醇生成酶(3β-HSD㊁CYP17㊁17β-HSD)表达减少,最终引起抗雌激素效应㊂Kennedy和Smyth[79]发现雌鲑鱼体内E2的减少并非是通过常规的BaP作用于类固醇机制,而是通过其他内分泌干扰机制来对抗雌激素的方式改变了血浆E2的浓度,这种机制有待进一步研究㊂综上所述,BaP主要通过基因表达调控这一途径降低雌性体内E2和孕酮水平,进而影响雌性的生殖发育㊂3.2㊀BaP对卵巢的毒性(Toxicity of BaP to ovary)卵巢是雌性生殖发育中最重要的生殖器官,具有排卵和内分泌功能,对维持雌性激素水平至关重要,暴露于BaP会扰乱卵巢的结构与功能,进一步第2期王惠增等:苯并[a]芘对生殖系统的毒性作用及其机制研究进展171㊀影响生育㊁妊娠㊂高剂量的BaP可以导致卵巢细胞退化并出现管状结构,而这些组织学变化属于癌前病变[80]㊂Rahmani等[81]发现BaP通过氧化应激导致卵巢表面上皮内陷㊁细胞堆积㊁管状结构形成,卵巢间质出现间质水肿㊁出血等病理学改变,并且BaP 诱导卵巢中Caspase-3表达升高,影响卵巢的生理功能,与睾丸相比,BaP对卵巢的危害更严重,这是因为在BaP处理后,胎儿卵巢中促细胞凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2associated X protein,Bax)表达增加,并激活下游Caspase-3和Caspase-9,导致卵巢细胞凋亡[82]㊂卵黄蛋白原(vitellogenin,VTG)和CCND2是雌激素介导的卵巢发育相关基因[83],BaP可以下调VTG和CCND2表达,造成雌性栉孔扇贝卵巢受损,组织学检查发现,BaP可引起卵巢发育延迟和卵母细胞退化,并且卵巢的病变情况随着染毒时间和染毒剂量的增加而严重[78]㊂研究发现BaP可以抑制脂联素受体1(adiponectin receptor protein1,AdipoR1)和脂联素受体2(adiponectin receptor protein2,AdipoR2)表达,进而影响卵巢功能[84]㊂最新研究表明,BaP及其代谢产物BPDE可抑制妊娠小鼠卵巢中腺嘌呤核苷酸转运体1(adenine nucleotide translocator1,ANT1)的表达,进一步研究发现ANT1的过表达可以修复BPDE引起的有丝分裂缺陷,恢复卵巢功能[85]㊂3.3㊀BaP对雌性生殖细胞的毒性(Toxicity of BaP to female germ cells)3.3.1㊀BaP影响卵泡发生和发育(BaP affects folli-cular genesis and development)卵泡发育是女性正常的生理过程,卵泡的发育情况直接关系到后代繁殖㊂卵泡作为卵巢的功能单位,支持卵母细胞的发育和成熟[86]㊂卵泡的生长发育过程相当复杂,原始卵泡经历初级卵泡㊁窦前㊁窦卵泡才能发育为成熟卵泡[87-88]㊂有报道称BaP作为卵毒物质,可以破坏原始卵泡[89],或者使原始卵泡迅速枯竭[90],BaP还可以通过香烟烟雾进入卵泡液中,对卵泡发育产生不利影响[91]㊂Sobinoff等[24]研究了BaP卵毒性的机制,连续用BaP处理雌性小鼠7d会导致卵巢中的原始卵泡显著减少,卵泡闭锁,其具体机制为BaP通过干扰AHR发育信号破坏卵泡形成㊂有报道称BaP不仅可以减少或耗尽原始卵泡和初级卵泡的数量[89-90],还可以抑制卵泡生长发育,即BaP处理过的卵泡均发育不到窦前阶段[92]㊂Sadeu和Foster[93]将小鼠卵泡暴露于不同浓度的BaP,发现卵泡存活率均降低,其中高浓度的BaP会抑制窦卵泡发育,使卵泡停滞于窦前卵泡阶段,窦卵泡比例显著减少㊂抗缪勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)浓度增加与卵泡发育停滞有关[94-95]㊂有研究表明BaP可以通过减少AMH生成,促进卵泡募集到卵泡池中,最终加快卵泡枯竭的速度[96]㊂Sadeu和Foster[93]进一步探索了BaP诱导卵泡发育异常的关键分子途径,发现BaP暴露通过激活窦前㊁窦卵泡和成熟卵泡中AHR信号通路,进一步促进促凋亡因子Bax激活,此外,BaP暴露还会导致90kDa热休克蛋白aB1(recombinant heat shock protein90kDa alpha B1,Hsp90aB1)基因表达上调,导致卵泡生长延迟和存活率下降㊂卵泡生长和卵泡发育在雌性哺乳动物生殖中有着重要地位,BaP不但可以通过基因表达调控导致卵泡生长发育异常,还可能通过氧化应激影响卵泡发育㊂3.3.2㊀BaP影响卵母细胞功能(BaP affects oocyte function)BaP可使卵母细胞线粒体内ROS水平升高,导致精-卵结合和融合障碍,影响动物的繁殖[24,36]㊂BaP可导致卵母细胞和卵丘细胞DNA断裂,细胞功能障碍,影响卵母细胞进一步发育,精卵融合失败[34],这也是BaP生殖毒性机制之一㊂卵母细胞的减数分裂在卵母细胞成熟与成功受精中起着重要作用[97],BaP诱导卵母细胞减数分裂异常,卵母细胞功能障碍,不利于动物繁殖㊂BaP可以阻滞猪卵母细胞减数分裂,使部分卵母细胞停滞在MⅡ期,进一步检测发现BaP通过降低乙酰化α-微管蛋白,导致微管不稳定,损害纺锤体组装,从而干扰卵母细胞减数分裂过程[36]㊂Sui等[98]通过将雌鼠暴露于BaP检测其对子代的影响,验证了BaP对卵母细胞的遗传毒性:生发泡破裂(germinal vesicle breakdown, GVBD)是卵母细胞成熟的关键事件,母体暴露BaP 会降低子代GVBD率[99];并且BaP会扰乱子代卵母细胞的纺锤体组装和染色体配对,使卵母细胞减数分裂停滞;最后,雌鼠暴露于BaP可导致子代卵母细胞基因组高甲基化,损害卵母细胞的发育能力㊂综上所述,母系BaP暴露损害了子代卵母细胞的进一步发育,这与上文Miao等[36]研究结果相一致㊂4㊀BaP对胎儿或胚胎的生殖毒性(Reproductive toxicity of BaP to the fetus or embryo)4.1㊀BaP的胚胎发育毒性(Embryonic developmen-tal toxicity of BaP)早有研究表明,吸烟损害身体健康,还对孕妇以。

食品有害物苯并(α)芘及其诱导细胞死亡的研究进展袁莉;高春霞;邓红;刘俊义【期刊名称】《食品与生物技术学报》【年(卷),期】2017(036)006【摘要】苯并(α)芘(Benzo-a-pyrene,BaP)是一种常见的油脂加工过程中产生的主要有害产物,由于其致癌、致畸、广分布的特点,近年来备受学者关注.作者综述了近些年国内外对BaP损伤机体细胞的作用机制,总结为其主要通过诱导细胞DNA损伤、线粒体功能障碍、氧化应激、自噬性损伤及炎症反应损害机体损伤.细胞焦亡是一种依赖半胱天冬酶-1并伴有大量炎症因子释放的细胞死亡方式.但苯并(α)芘对细胞焦亡作用的影响还不确定,有待进一步研究论证.深入揭示食品有害物质苯并(α)芘的毒性机制对其危害干预和构建全面有效的食品安全控制体系具有重要意义.【总页数】8页(P561-568)【作者】袁莉;高春霞;邓红;刘俊义【作者单位】陕西师范大学食品工程与营养科学学院,陕西西安710119;陕西师范大学食品工程与营养科学学院,陕西西安710119;陕西师范大学食品工程与营养科学学院,陕西西安710119;陕西师范大学食品工程与营养科学学院,陕西西安710119【正文语种】中文【中图分类】R155.5【相关文献】1.苯并[a]芘对宫颈癌HeLa细胞细胞色素P450 1A1的诱导作用 [J], 石玉荣;耿建;王惠;章尧2.三氧化二砷抑制苯并(a)芘诱导的HeLa细胞细胞色素P4501A1的表达 [J], 耿建;石玉荣;王慧3.苯并[a]芘和1-羟基芘诱导人胚胎干细胞分化心肌细胞ROS、CYP基因表达和DNA损伤 [J], 吴彬彬;晏斌;胡梅;陈曦;梁岩4.食品中有害物苯并[a]芘诱导结肠毒性的研究进展 [J], 袁莉;王珠琳;李建科;张萌5.苯并（a）芘诱导肺癌细胞发生上皮细胞-间质转换（EMT） [J],Ichiro;Yoshino;Takuro;Kometani;Fumihiro;Shoji;曾津（译）;贺大林（校）因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

苯并（a）芘免疫毒理学研究进展
赵西龙;薛彬
【期刊名称】《卫生毒理学杂志》
【年(卷),期】1990(004)004
【摘要】苯并(a)芘B(a)P是一种具有明显致癌作用的环境污染物。

瑞典学者Stijernsward在1966年首次观察到B(a)P对小鼠脾淋巴细胞抗体生成的抑制效应。

近年来,对B(a)P的免疫毒性进行了较为广泛的研究,工作正在逐步深入。

B(a)P的
免疫毒性 (一)免疫病理学改变淋巴器官重量的降低是机体免疫器官受损的主要特
征之一,因此常作为化学物免疫毒性指标。

Dean等在两周内给B_6C_3F_1雌性小
鼠皮下多次注射总量50～400μg/g的B(a)P,小鼠体重和胸腺重量明显降低。

【总页数】3页(P256-257,275)
【作者】赵西龙;薛彬
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】R114
【相关文献】
1.苯并(a)芘致毒的鱼的分子生态毒理学指标研究 [J], 陈加平;徐立红;吴振斌;张甬元;林群声
2.室内空气中苯并（a）芘的致癌毒理学研究 [J], 梁超轲;马风
3.苯并（a）芘免疫毒作用的靶细胞研究进展 [J], 张海洲
4.苯并(a)芘和苯并(k)荧蒽混合物对栉孔扇贝毒理学指标的影响 [J], 任加云;潘鲁青;
苗晶晶
5.多溴二苯醚动物毒理学研究进展及其生态毒理学展望 [J], 徐志强;周启星;张悫;祝凌燕
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苯并[a]芘诱导肺癌的分子机制研究进展苯并[a]芘是一种强致癌物质，广泛存在于煤炭、石油、焦炉等工业污染物中，也可由烟草燃烧产生，对人体健康造成严重威胁。

近年来，研究人员对苯并[a]芘诱导肺癌的分子机制进行了深入的研究，展现出了许多重要的发现。

苯并[a]芘通过与细胞DNA结合形成加合物，导致DNA损伤和突变，是致癌的主要机制之一。

研究发现，苯并[a]芘诱导的DNA加合物主要发生在肺部上皮细胞中，因此肺癌是苯并[a]芘致癌的主要靶器官。

此外，苯并[a]芘还可以诱导DNA单链断裂、氧化应激和细胞凋亡等细胞损伤反应，促进肺癌的发生和发展。

近年来的研究还发现，苯并[a]芘诱导的肺癌发生和发展受多种信号通路的调节，包括线粒体途径、线粒体酶、氧化应激途径、线粒体质量控制、DNA修复等。

线粒体途径包括线粒体膜电位变化、线粒体DNA复制及细胞周转的失调等，是苯并[a]芘诱导癌症信号的重要组成部分。

线粒体酶包括NADPH氧化酶、氧化还原酶等，可以调节氧化应激反应并参与肺癌发生和发展。

氧化应激途径和线粒体质量控制通过抗氧化作用、细胞凋亡等反应来减轻苯并[a]芘引起的细胞损伤。

DNA修复途径则可以帮助细胞检测和修复DNA损伤，是维护基因组稳定性的关键环节。

除此之外，研究人员还发现苯并[a]芘诱导肺癌也受到遗传和环境因素的影响。

遗传因素包括基因突变、DNA修复酶的表达变异等，这些变化会影响细胞对苯并[a]芘引起的DNA损伤的反应。

环境因素包括空气污染、烟草吸入等外界因素，这些因素会让肺部上皮细胞更容易受到苯并[a]芘的危害，从而增加肺癌的风险。

总体来说，苯并[a]芘引起肺癌的分子机制是复杂多样的，包括细胞DNA损伤、线粒体途径、氧化应激途径、DNA修复等多个方面。

未来的研究需要深入研究苯并[a]芘的致癌机理，并开发新的、更有效的治疗方法，帮助人们更好的应对这种潜在的健康危害。

雌激素促进苯并[a]芘致小鼠肺癌的作用及机理研究
的开题报告
标题: 雌激素促进苯并[a]芘致小鼠肺癌的作用及机理研究
背景：肺癌作为一种常见的恶性肿瘤，已经成为全球范围内的重大健康问题。

苯并[a]芘（B[a]P）是一种广泛存在于环境中的致癌物质，已被证明与许多类型的癌症相关。

新近的研究表明，雌激素可以促进癌症细胞增殖和侵袭，并与肺癌风险的增加有关。

研究目的：本研究旨在探究雌激素在B[a]P致小鼠肺癌中的作用及机理，为肺癌的预防和治疗提供新的理论基础。

研究方法：将雌性 C57BL/6J 小鼠随机分为对照组和B[a]P处理组，B[a]P处理组在饲料中添加B[a]P，对照组则饲喂普通饲料。

在此基础上进行以下实验： 1.观察B[a]P处理组和对照组小鼠的体重变化。

2.检测小鼠肺癌的发生率和病理学变化。

3.检测小鼠雌激素受体水平的变化。

4.检测雌激素与B[a]P互作的影响，包括细胞增殖和转移活动的变化。

预期结果：本研究预计证明B[a]P可以导致小鼠肺癌的发展，并且该过程与雌激素有关。

同时，我们预计展示雌激素促进B[a]P致癌的作用机制，为开发与雌激素信号通路相关的肺癌治疗方法提供理论支持。

结论：本研究将填补探索雌激素在B[a]P致肺癌过程中作用机制方面的空白，并有望为肺癌防治提供新的思路和方法。

苯并[a]芘诱导肺癌的分子机制研究进展苯并[a]芘通过代谢活化引起DNA损伤是肺癌发生的重要因素之一。

苯并[a]芘在体内经过代谢酶的作用后，生成活性代谢产物，如苯并[a]芘-7, 8-二酚-9, 10-环氧化物（B[a]PDE）和苯并[a]芘二醌等。

这些代谢产物能够与DNA发生共价结合，形成DNA加合物，引起DNA的损伤和突变，并最终导致肺癌的发生。

阻断苯并[a]芘代谢产物的生成，或者加速其代谢产物的清除，可能成为预防肺癌的有效途径。

苯并[a]芘通过激活雌激素受体（ER）促进肺癌的发生。

研究表明，苯并[a]芘可以通过促进雌激素受体的激活，增加雌激素受体的表达水平，进而影响雌激素受体信号通路的活化，促进肺癌细胞的增殖和迁移。

针对雌激素受体信号通路的干预可能成为治疗肺癌的新策略。

苯并[a]芘还可以通过激活炎症反应促进肺癌的发生和发展。

实验证实，苯并[a]芘可以诱导肺部炎症的发生，引起炎症介质的释放，并激活炎症信号通路，从而促进肺癌的发生和发展。

抑制炎症反应可能有助于减少苯并[a]芘诱导的肺癌发生。

苯并[a]芘还可以通过改变细胞信号传导通路和基因表达来促进肺癌的发生。

研究发现，苯并[a]芘可以激活多个细胞信号通路，如Wnt/β-catenin、Notch和PI3K/Akt等信号通路，从而促进肺癌细胞的增殖、生存和转移。

苯并[a]芘还可以改变一系列肿瘤相关基因的表达，包括抑癌基因和肿瘤抑制基因的失活，以及促癌基因的活化，从而导致肺癌的发生。

苯并[a]芘诱导肺癌的分子机制是一个复杂的过程，涉及多个细胞信号通路和基因的调控。

深入研究苯并[a]芘诱导肺癌的分子机制，有助于我们更好地理解肺癌的发生和发展过程，为预防和治疗肺癌提供新的思路和方法。

今后的研究还需重点探讨苯并[a]芘代谢产物的清除、雌激素受体信号通路的抑制、炎症反应的抑制以及细胞信号传导通路和基因表达的调控，从而为肺癌的有效干预提供理论依据和实践支持。

苯并[a]芘诱导肺癌的分子机制研究进展引言苯并[a]芘（benzo[a]pyrene, BaP）是环境中常见的多环芳烃类化合物，存在于空气、水、土壤和食品中，是大气污染和食品污染的主要来源。

BaP主要通过吸入和食入的途径进入人体，具有强烈的致癌作用，是人类肺癌的重要致癌物之一。

在肺部组织内，BaP可通过活性代谢物结合DNA形成致突变的加合物，进而诱导肺癌的发生。

近年来，相关研究深入探索BaP致癌机制的分子机理。

BaP的代谢途径BaP在体内主要通过细胞色素P450（CYP）酶的介导被代谢，形成反式-1,2-二氢基-1,2-环丙基-3,4-苯并[a]芘（BPDE），BPDE是BaP致癌作用发挥的主要中间体。

BPDE可与细胞DNA结合形成加合物，导致DNA突变和细胞基因失控，从而诱导癌细胞的形成。

一些转化酶如GST、UGT等将BPDE代谢成更稳定的物质，可减少BPDE致癌作用的发挥。

BaP致癌机制的研究进展1. 长链非编码RNA（lncRNA）在BaP致癌机制中的作用近年来，越来越多的研究表明，lncRNA参与了BaP引起肺癌的发生，并且可能成为潜在的治疗靶点。

例如，研究发现BaP处理后，长链非编码RNA HEIH的表达上调，并参与了肺癌细胞的增殖和迁移。

另外，lncRNA MALAT1也被证实与BaP引起的肺癌发生有关。

研究发现，BaP处理可显著上调细胞内MALAT1的表达，并促进肺癌细胞的迁移和侵袭。

2. DNA甲基化和酶介导乙酰化调节BaP的致癌作用DNA甲基化和乙酰化是细胞表观遗传调节的主要方式之一，它们具有上下调基因表达的重要作用。

研究发现，BaP能够诱导DNA甲基化水平的上升，从而导致肺癌细胞中调控癌基因和抑癌基因的表达改变。

此外，HDACs也被发现参与BaP致癌作用，HDACs通过下调肿瘤抑制基因的表达以及上调肿瘤相关基因的表达，从而诱导肺癌的发生。

3. 细胞周期调控在BaP诱导肺癌中的作用细胞周期调控与癌症发生和发展密切相关，异常细胞周期和增生往往是癌症的重要表现。

苯并[a]芘诱导肺癌的分子机制研究进展苯并[a]芘（B[a]P）是一种强致癌物质，已被广泛应用于动物模型中诱导肺癌的研究中。

近年来，对于B[a]P诱导肺癌的分子机制研究取得了一系列的进展，这些研究不仅深化了人们对肺癌发病机制的理解，也为肺癌的预防和治疗提供了新的思路和方法。

本文将结合最新的研究进展，就B[a]P诱导肺癌的分子机制进行全面的介绍和讨论。

B[a]P是一种多环芳烃化合物，广泛存在于煤焦油、烟草烟雾、柴油排放、油烟等环境中，并且被证实为强致癌物质。

它通过代谢酶系统在体内被转化为活性代谢产物，最终导致DNA损伤、突变和癌变。

B[a]P是导致肺癌的主要致癌物之一，而且其诱导肺癌的机制已经受到了广泛关注。

一系列研究表明，B[a]P通过多种不同的途径诱导肺癌的发生。

B[a]P在肺部组织中通过代谢酶系统被转化为活性代谢产物，如B[a]P-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide（BPDE），这些代谢产物具有强烈的致突变和致癌作用。

BPDE与DNA结合形成DNA加合物，导致DNA的损伤与突变，从而诱导肺癌的发生。

B[a]P还能够影响细胞的凋亡、增殖、侵袭、转移等多个关键生物学过程，最终促进肺癌的发展。

进一步的研究发现，B[a]P诱导肺癌的分子机制主要涉及多个信号通路的激活与调控。

B[a]P活化了多个癌基因，如c-Myc、Ras和Src等，促进肺癌细胞的增殖和侵袭。

B[a]P还可以抑制多个肿瘤抑制基因，如P53、P16、PTEN等，加速肺癌的发展。

B[a]P还通过激活Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、MAPK等信号通路，影响细胞的增殖、凋亡和侵袭能力，从而促进肺癌的发生和发展。

最新的研究发现，B[a]P还能够通过表观遗传修饰调控肺癌相关基因的表达，进一步加速肺癌的发生。

B[a]P暴露可引起组蛋白乙酰化修饰水平的改变，促进肺癌相关基因的表达。

B[a]P还可以通过DNA甲基化修饰、非编码RNA表达调控等方式影响肺癌相关基因的表达，从而促进肺癌的发展。

环境致癌物苯并[a] 芘调控原癌基因c-jun 的机制研究封琳;刘晓婷;宋欣【摘要】目的环境致癌物苯并[a] 芘[benzo（a）pyrene，BaP] 诱发肺癌的机制研究。

方法用环境致癌物苯并[a] 芘处理正常人支气管上皮（human bronchial epithelium，HBE）细胞和非小细胞肺癌细胞系H1299 两种细胞系，在不同染毒剂量（0μmol/L、2.5μmol/L、5μmol/L、10μmol/L）、不同染毒时间（0 h、6 h、12 h、24 h）以及BaP 受体AhR 抑制剂α-NF 存在这3 个条件下，研究c-jun 蛋白水平表达量的变化。

结果随着BaP 剂量增加，Western bolt 检测HBE 和H1299 的c-jun 蛋白相对光密度值分别从0.04（剂量为0μmol/L）上调到0.84（剂量为10μmol/L）（P 均＜ 0.01）、从0.91（剂量为0μmol/L）上调至1.3（剂量为10μmol/L）（P ＜ 0.01）；随着染毒时间增长，HBE 和H1299 的c-jun 蛋白相对光密度值分别从0.08（染毒时间0 h）上调到0.87（染毒时间24 h）、从0.33（染毒时间0 h）上调至0.58（染毒时间24 h）（P 均＜ 0.05），c-jun 蛋白表达量与BaP 染毒剂量和染毒时间呈正比；HBE 细胞中加入AhR 的抑制剂α-NF 后，细胞核内c-jun 蛋白的相对光密度值从2.1 下调至0.7（P ＜ 0.05）。

结论在HBE 和H1299 细胞系中环境致癌物苯并[a] 芘可剂量依赖及时间依赖性地上调原癌基因c-jun 的表达，诱导细胞恶性转化。

【期刊名称】《解放军医学院学报》【年(卷),期】2017(038)007【总页数】4页(P686-688)【关键词】苯并（a）芘原癌基因c-jun 肺癌【作者】封琳;刘晓婷;宋欣【作者单位】[1]解放军总医院病理科,北京100853 [2]解放军总医院临检科,北京100853;;[1]解放军总医院病理科,北京100853 [2]解放军总医院临检科,北京100853;;[1]解放军总医院病理科,北京100853 [2]解放军总医院临检科,北京100853【正文语种】中文【中图分类】R73-34肺癌是全世界分布最为广泛、发病率最高、危害性最大的恶性肿瘤，每年全球有超过百万人死于肺癌。

［２］王业富，邱林刚，倪志诚．红景天的综合利用价值［Ｊ］．西藏科技，１９９１．４：３６－３９，４１．［３］赵永焕，刘成海，武廷华．红景天的研究与应用［Ｊ］．中国林副特产，１９９８３：４４－４５．［４］王叶富，邱林刚，陈金瑞．圣地红景天不同部位化学成份初试［Ｊ］．西藏科技，２９－３１．［５］毕润成，郭灵保．潜在的药物资源红景天［Ｊ］．植物杂志．１９８９．６：１０－１１．［６］陈金瑞．圆齿红景天的化学成份分析［Ｊ］．西藏科技．１９９０．２：４５－４７．［７］邱林刚，倪志诚，陈金瑞．西藏红景天的研究进展［Ｊ］．西藏科技情报．１９９１．１：２７－２８．［８］周重楚，李文亭，刘威．高山红景天化学成份与药理研究概况［Ｊ］．特产研究，１９９３．１：２５－２７．［９］倪志诚，陈金瑞，蒋思萍．西藏对红景天的研究与应用［Ｊ］．植物杂志，１９９３．６：６－７．［１０］张秀．红景天属植物的药用价值［Ｊ］．中国野生植物资源，１９９３．２：３３－３７．［１１］杜玫，谢家敏，云南大花红景天化学成分研究［Ｊ］．化学学报，１９９４．５２：９２７－９３１．［１２］孟兆海．关于引种栽培高山红景天初报［Ｊ］．辽宁林业科技，１９９４．２：４０－４１．［１３］刘志伟，文南，李慧良．黄金植物红景天的研究与开发［Ｊ］．中国商办工业，２００２．５：４４－４６．［１４］余华．何志礼．红景天有效成分的提取和加工适应性研究［Ｊ］．食品工业科技，２００２．８：４７－４９．［１５］卢希贤，郑俊民，王志清．国产红景天的研究［Ｊ］．中草药，１９８０．４：１４７－１４８．［１６］葛永潮，马成禹，彭军鹏．红景天甙的制备工艺改进［Ｊ］．中国药物化学杂志，１９９４．４（３）：１９６－１９７．［１７］杨志蕴，等．高山红景天化学成分研究（Ｉ）．中草药，１９９５．２６（８）：４４１－４４２．［１８］丁朝武．红景天甙和红景天甙元标准品的制备方法研究［Ｊ］．分析测试学报，１９９７．１６（１）：３８－４１．［１９］咸漠，任玉林，徐庆仑，等．红景天甙的分离提纯方法［Ｊ］．吉林大学学报（自然科学版），１９９８．３：１０７－１０８．［２０］李静，鱼红闪，张春枝，等．制备红景天甙标准品的新方法［Ｊ］．大连轻工业学院学报，２００２．２１（３）：１８９－１９２．［２１］张群，傅乐康，齐发顺．重氮化比色法测定红景天苷含量［Ｊ］．中国医院药学杂志，１９９８．１８（４）：１６７－１６８．［２２］彭江南，陈浩，马成禹．高效液相色谱法测定红景天中红景天甙和酪醇的含量［Ｊ］．药物分析杂志，１９９５．４：２１－２２．［２３］罗仁才，刘杰，方燕京．保健食品中红景天甙的测定方法［Ｊ］．中国食品卫生杂志，１９９９．１１（２）：１１－１２．［２４］包文芳，李欣．四种国产红景天中红景天甙的含量分析［Ｊ］．沈阳药科大学学报，１９９５．１２（４）：２６３－２６５．［２５］孙世国．高山红景天的开发利用［Ｊ］．特产研究，１９９３（１）：２４－２５．［２６］何瑜礼，何志礼．红景天甜酒的研制［Ｊ］．四川食品与发酵，１９９５．４：３３－３６．［２７］何志礼．速溶经景天豆奶粉的研究［Ｊ］．成都大学学报（自然科学版），１９９６．１５（３）：１－８．［２８］王中凤，吴永娴，曾凡坤．红景天固体饮料配方研究［Ｊ］．食品与机械，１９９７．２：１２－１３．［２９］丁寿根．红景天专利技术研究现状［Ｊ］．食品研究与开发，１９９９．２０（５）：１１－１４．［３０］徐占成，张新兰，易开友．剑南神酒的保健作用研究［Ｊ］．酿酒科技，２０００．２：７１－７２．［３１］吴斌，刘越，刘丽艳．景天蜜酒的研制［Ｊ］．食品研究与开发，２０００．２１（２）：３１－３２．［３２］刘志伟．红景天保健饮料的研制［Ｊ］．食品科技．２０００．３：４７－４８．［３３］陈长武，张立才，王陆玲．红景天乌龙茶饮料的研制［Ｊ］．食品工业科技，２００２．２３（５）：４２－４３．［３４］刘志伟，吴谋成，李慧良．菱叶红景天活性成分提取及其保健茶粉的研制［Ｊ］．食品与发酵工业，２００２．２８（５）：４７－４９．［３５］余华，何志礼．红景天纯净水的试制［Ｊ］．食品科技，２００２．８：５８－５９．收稿日期：２００５－０７－２１!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!食品安全隐患———苯并(a)芘的研究进展王丹１，曹维强２，王静２（１．东北农业大学食品学院，哈尔滨１５００３０；２．哈尔滨工业大学食品科学与遗传工程研究院，哈尔滨１５００８６）摘要：从当前倍受关注的食品安全问题出发，根据食品中的强致癌物质——苯并（ａ）芘（ｂｅｎｚｏｐｙｒｅｎｅ）的结构综合论述了其性质、来源、潜在的危害、检测方法，以及在研究苯并（ａ）芘过程中所面临的问题，为今后更好的研究苯并（ａ）芘，控制其在食品中的含量奠定一定的理论基础。

苯并芘的致癌机制苯并芘（Benzo[a]pyrene，缩写为B[a]P）是一种常见的多环芳香烃类污染物，主要由燃烧过程中生成的烟雾、汽车尾气和工业废气中产生。

苯并芘的致癌机制复杂多样，主要通过三个方式引发细胞异常增殖和突变，从而导致肿瘤的形成。

以下将解释苯并芘的致癌机制。

1.代谢活化：苯并芘经过体内代谢反应，被激活为具有强烈致癌活性的代谢物。

这个过程主要依赖于肝脏酶系统中的细胞色素P450等酶的参与。

代谢活化过程中，苯并芘首先通过加氧酶系统氧化为苯并芘-7,8-二酮（BPDE）。

BPDE是一种高度电子亲和的活性物质，可以与细胞DNA结合，引起DNA损伤。

BPDE与DNA结合后，会形成致突变的DNA缺陷，在复制过程中可能导致突变，通过突变抗衡通常控制细胞生长和增殖的基因。

2.DNA损伤：BPDE与DNA结合形成的损伤主要包括DNA加合物、DNA链中断和碱基损伤等。

这些损伤可能导致减少DNA的稳定性和完整性，容易导致突变或染色体不稳定。

特别是DNA加合物，会导致DNA融合，形成畸形的染色体，进而破坏正常的细胞分裂和有序的遗传信息传递。

3.激活癌基因和抑癌基因：苯并芘可通过激活癌基因和抑癌基因进一步促进细胞异常增殖和转化。

癌基因是一类具有致癌能力的基因，其过度活化或突变会导致细胞周期的异常和异常增殖。

而抑癌基因则是一类控制细胞生长和凋亡的基因，它们的失活或缺陷也可能导致细胞异常增殖和转化。

苯并芘可通过与DNA结合，干扰癌基因和抑癌基因的正常功能，从而促进细胞癌变。

总结起来，苯并芘的致癌机制可以简单归纳为：代谢活化产生的致突变的DNA损伤，导致基因突变和异常增殖；以及对癌基因和抑癌基因的影响，进一步促进肿瘤的形成。

这些过程相互作用、相互增强，共同导致苯并芘的致癌效应。

综述苯并芘致肺癌的机制研究进展摘要：苯并芘( benzo(a)pyrene，BaP )是发现最早的环境致癌物之一，是典型的强致癌性多环芳烃类化合物，广泛存在于烟囱、煤焦油、燃烧烟草的烟雾和内燃机的尾气以及烹饪的油烟和熏炸的食物等，可引起肺癌、皮肤癌和胃癌，已被国际癌症研究机构(IARC)列为第二类A组人类致癌物。

苯并芘可导致人支气管上皮细胞发生恶性转化，恶性转化细胞可致小鼠成瘤，其机制可能与苯并芘引起DNA高度甲基化、特异性抑制组蛋白乙酰化、改变多种转录因子的表达等导致细胞恶变有关；此外，苯并芘还可抑制DNA损伤修复来促进细胞癌变。

下面对苯并芘致肺癌的机制作一综述。

关键词：苯并芘肺癌DNA损伤Abstract:Benzo (a) pyrene (benzo (a) pyrene, BaP) is one of the earliest discovered environmental carcinogens, is the typical strong carcinogenic polycyclic aromatic hydrocarbon compounds, widely exists in chimney, coal tar, burning tobacco smoke and internal combustion engine exhaust gas, and cooking oil fume and Fried food, etc., can cause lung cancer, skin cancer and stomach cancer, has been classified as the Category II Group A human carcinogen by the international agency for research on cancer (IARC). Benzopyrene can cause people bronchial epithelial cells undergo malignant transformation, malignant transformed cell can causeinto tumor mice, whose mechanism is probably related benzopyrene cause height of DNA methylation, specific inhibition of histone acetylation, change a variety of transcription factors, such as the expression of related to cell progression; In addition, benzopyrene still can inhibit DNA damage repair to promote the cellular canceration. In the Following, summarize the mechanism of benzo (a) pyrene-induced lung cancer.Keywords: benzopyrene lung cancer DNA damage焦炉作业工人外周血淋巴细胞DNA损伤可能是环境污染物及其体内代谢产物和DNA损伤修复等过程综合作用的结果[1]。

苯并[a]芘诱导肺癌的分子机制研究进展1. 引言1.1 苯并[a]芘的危害性苯并[a]芘是一种常见的多环芳香烃类化合物，被广泛应用于工业生产和汽车尾气排放中。

苯并[a]芘也是一种强致癌物质，已被证实对人体健康造成严重危害。

苯并[a]芘通过吸入、经皮肤接触或食入等途径进入人体后，可在体内代谢成活性代谢物，与DNA结合形成致突变物质，导致细胞基因突变，最终引发肿瘤的形成。

研究表明，长期接触苯并[a]芘的人群患肺癌的风险明显增加。

苯并[a]芘与空气和土壤中的颗粒物结合后，被人体呼吸道吸收，随着血液循环到达肺部，并在那里引发炎症反应和细胞损伤，最终形成肺癌。

苯并[a]芘还可能通过诱导氧化应激、干扰细胞信号传导等机制促进肿瘤的发生发展。

对苯并[a]芘的危害性必须引起足够的重视，加强环境监测和控制苯并[a]芘排放，降低人群暴露水平，有助于减少肺癌的发病率，在保障公众健康的也为减少环境污染带来积极影响。

1.2 肺癌的危害性肺癌是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其发病率和死亡率居各种恶性肿瘤之首。

根据世界卫生组织统计数据显示，全球每年约有1800万人被诊断患有肺癌，其中约1600万人死于此病。

在中国，肺癌也是常见的癌症类型，成为我国人口中第一大恶性肿瘤。

肺癌的危害性主要体现在其高发病率、高致死率和高复发率等方面。

肺癌患者常常因病情进展快、诊断困难、治疗效果不佳而面临巨大的生理和心理压力，严重影响患者及其家庭的生活质量。

对肺癌进行深入研究，探索其发病机制，制定更有效的预防和治疗策略，对于减少肺癌的发病率和死亡率，提高患者的生存质量具有重要意义。

【字数：207】1.3 苯并[a]芘诱导肺癌的重要性苯并[a]芘是一种强致癌物质，被广泛认为是导致肺癌发生的重要致病因子之一。

苯并[a]芘的诱导作用能够引起肺部组织细胞的DNA突变和损伤，进而促使正常细胞向恶性肿瘤转变。

由于苯并[a]芘在大气、土壤和水源中广泛存在，并且易被人体吸收和积累，因此引发的肺癌发病率逐年呈上升趋势。

苯并芘的致癌机理及抗烟毒中草药的研究进展褚文静;常福厚;于东升;白图雅;吕晓丽;胡玉霞【摘要】苯并芘（benzo[a]pyrene，B[a]p）是目前与癌症相关的多环芳烃化合物中致癌性最强、分布最广的化学物质，其发病机理已得到国内外学者的普遍关注。

为了进一步研究与开发抗烟毒药物，本文就近几年国内外对B[a]p的致癌机理以及抗烟毒中草药的研究进展进行综述。

%B [a]p was currently deemed as the most strongest and widespread chemical substance among cancer-related PAHs and its pathogenesis had received wide attentions from scholars at home and abroad. In order to further research and develop the smoke toxicity resistant drugs, this article summarized and discussed the mechanism of the carcinogenicity of the B [a]p and the study progress of the Chinese herbs against the smoke toxicity.【期刊名称】《北方药学》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】4页(P100-102,103)【关键词】Bap;致癌机理;烟毒;中草药【作者】褚文静;常福厚;于东升;白图雅;吕晓丽;胡玉霞【作者单位】内蒙古医科大学药学院药理教研室呼和浩特 010110;内蒙古医科大学药学院药理教研室呼和浩特 010110;内蒙古精神卫生中心呼和浩特 010000;内蒙古医科大学药学院药理教研室呼和浩特 010110;内蒙古医科大学药学院药理教研室呼和浩特 010110;内蒙古医科大学药学院药理教研室呼和浩特 010110【正文语种】中文【中图分类】R285.5肺癌是当前最受关注的疾病之一，据国家癌症中心统计，我国的恶性肿瘤中肺癌的发病率和死亡率均居首位[1，2]。

室内燃煤空气中苯并(a)芘与人群肺癌剂量——反应关系研究何兴舟;曹守仁;杨儒道;李学明;黄朝富;陈威;陈宝生;梁超轲;张冬生;刘青【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】1992(000)006【摘要】多环芳烃类化合物是环境中广泛存在并对人类健康危害较大的致癌物质。

本世纪50年代初,一些国家对其理、化、生物学特征的研究有了很大进展。

然而,对其与人类癌症的关系研究颇为罕见,尤其对空气中致癌性多环芳烃与人群肺癌发病定量研究,到目前为止国内外未见公开报道。

在人类肺癌病因学、发病机制、研制卫生标准、流行预测、防癌措施效果评价、环境与癌理论等方面研究中,以苯并(a)芘为代表的致癌性多环芳烃在环境中含量与癌症发病之间的量一效关系问题是十分重要的。

本课题是由近80名科技人员在60万人口,3000多平方公里的农村地区调查【总页数】1页(P30-30)【作者】何兴舟;曹守仁;杨儒道;李学明;黄朝富;陈威;陈宝生;梁超轲;张冬生;刘青【作者单位】中国预防医学科学院环境卫生与卫生工程研究所;中国预防医学科学院环境卫生与卫生工程研究所;云南省卫生防疫站;宜威县卫生防疫站;曲靖地区卫生防疫站【正文语种】中文【中图分类】R【相关文献】1.室内空气中苯并（a）芘的致癌毒理学研究 [J], 梁超轲;马风2.磁固相萃取-HPLC测定环境空气中的苯并[a]芘 [J], 赵雅芳; 张峰; 孙延昭; 朱强3.室内空气中苯并[a]芘的健康限值研究 [J], 侯荣;阿依博塔·吐尔逊别克;秦宁;王贝贝;王娟;曹素珍;段小丽4.两种萃取剂测定环境空气中苯并[a]芘的比较 [J], 沈冬君;王明胜;张萍萍;吴晓妍;易盼;邹志芬5.黑鲷(Sparus macrocephalus)暴露苯并(a)芘后胆汁中代谢产物3-羟基-苯并(a)芘的剂量与时间-效应关系研究 [J], 穆景利;王新红;林建清因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。