钙拮抗剂的分代及合理应用

钙拮抗剂的药理作用及临床应用钙拮抗剂（calcium antagonists,CaA）是由Fleckenstein首先提出来的。

能选择性地阻滞Ca2+经细胞上电压依赖性钙通道进入胞内、减少细胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物，有些尚可减慢Ca2+通道的恢复，使细胞内Ca2+水平降低而改变心血管功能，对心、脑血管起到保护作用，又称钙通道阻滞药。

随着临床医学的发展，其应用领域不断扩大，在消化系统、神经系统、泌尿系统及延缓衰老、治疗老年退行性疾病等方面均有应用。

现将CaA的药理及临床应用作一概述。

1 CaA的药理作用[1]1.1 Ca2+在细胞活动中的作用：许多刺激所引起的反应都是通过细胞内游离Ca2+的增加而实现的。

在心肌中Ca2+与向宁蛋白C结合而启动收缩过程；在平滑肌、血小板及神经元中，Ca2+与相应的蛋白质结合而产生收缩、分泌等效应。

Ca2+的第二信使样功能，日益受到重视。

细胞内Ca2+浓度为10-7M，而细胞外Ca2+浓度为10-4M，凡能阻Ca2+进入细胞内或妨碍Ca2+在细胞内到达其结合部位的药物，效果上具有Ca2+拮抗作用。

前者称为钙通道阻滞剂（calcium channell blocking agents），后者称为钙调蛋白拮抗剂（calmodulin antagonist）。

CaA不仅具有抑制心肌收缩力、减慢心率及延缓传导、降低心肌氧耗量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统的作用，而且还具有抑制血小板的凝聚、抑制神经及内分泌系统的兴奋-分泌偶联，以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。

1.2 CaA的血管内皮保护作用：近年逐渐认识了CaA的血管内皮保护作用，CaA具有抗氧化作用，可以对抗氧自由基和超氧离子对内皮的损伤，进而增加具有血管舒张及（或）抗炎、抗凝作用的内皮舒张因子，同时可增加平滑肌细胞对内皮舒张因子的敏感性，从而使血管内皮舒张。

另一方面，具有血管收缩及（或）促炎、促凝作用的内皮素的释放依赖于L型钙通道，CaA可以阻断内皮素对平滑肌的收缩作用。

钙拮抗剂（刘启明）钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，能选择性阻滞钙离子经细胞膜上电压依赖性钙通道进入细胞内，减少胞内钙离子浓度，从而影响细胞功能的药物。

20世纪70年代初由Fleckenstein提出钙拮抗剂(CCBs)的概念，其发现和广泛的临床应用，是本世纪心血管治疗的中最重要的进展之一，堪称心血管药物的里程碑。

近年来世界各国已批准应用和正进入临床试用的药物近40多种，对于钙拮抗药的研究得到了普遍的重视。

1 钙拮抗剂的分类钙通道是细胞膜上的蛋白质小孔，易通透钙离子，对其他离子通透性低，根据其激活方式分为受体调控的钙通道（ROC）及电压依赖的钙通道（VDC），在心血管系统以电压依赖的钙通道为主，临床上作用的钙拮抗剂主要作用于VDC的L型为主，根据药物对钙通道的选择性可分为选择性和非选择性二大类。

选择性钙拮抗剂与心血管疾病关系密切。

最近由Toyo-Oka等提出一种新分类方法，将选择性钙拮抗剂根据化学性质分成几个大的亚类(二氢吡啶类、苯二氮卓类、苯基烷氨类等)，这些亚类对于脂肪和心脏的亲和力不一样，每个亚类根据药代动力学及药效学特性的不同，又分为第1代、第2代和第3代化合物.其分类见表1 。

表1 选择性钙拮抗剂分类选择性钙拮抗剂第一代第二代第三代苯烷胺类(动脉<心脏) 维拉帕米缓释维拉帕米氨氯地平苯二氮卓类(动脉=心脏)硫氮卓酮缓释硫氮卓酮拉西地平二氢吡啶(动脉>心脏) 硝苯定平缓释硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平控释硝苯定平乐卡地平1.1 第1代钙拮抗剂第1代钙拮抗剂的特点是起效快，作用时间短，每天需多次给药，加重传导性减弱和负性肌力作用。

主要品种有二氢吡啶类:硝苯地平、尼卡地平；苯二氮卓类：地尔硫卓；苯基烷氨类:维拉帕米、米倍地尔。

1.2 第2代钙拮抗剂第2代钙拮抗剂具有高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切等特点。

但其药代动力学或药效学性能还不很理想。

如:(1)抗高血压作用在24小时内有波动；(2)活性突然降低可能引起功效迅速减小；(3)潜在的周期性自律神经系统的激活；(4)生物利用度问题，对于缓释制剂而言，总的药物释放并非总是100%。

钙离子拮抗剂临床应用钙离子拮抗剂是一类广泛应用于临床的药物，具有调节心血管系统、神经系统以及其他生理功能的作用。

本文将从钙离子拮抗剂的分类、作用机理、临床应用以及注意事项等方面进行介绍。

第一部分：钙离子拮抗剂的分类根据作用机制的不同，钙离子拮抗剂可分为以下几类：1. 二萜类：如硝苯地平、氨氯地平等，主要作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张冠状动脉，降低心脏的前后负荷，从而改善心肌供血并减少心脏负担。

2. 苯二氮䓬类：如维拉帕米、地尔硫卓等，主要通过抑制心脏和平滑肌细胞内钙通道的开放，减慢心房、心室传导速度，扩张冠状动脉，降低心肌耗氧量，用于治疗心绞痛、高血压等疾病。

3. 三唑啉类：如尼非地平、拉西地平等，通过选择性抑制冠状动脉平滑肌细胞内L型钙通道的开放，扩张冠脉，增加冠脉血流量，减少心肌耗氧，适用于心绞痛、高血压等。

第二部分：钙离子拮抗剂的作用机理钙离子拮抗剂主要通过影响细胞内钙离子的流动而发挥药理作用。

细胞内钙离子是一种重要的信号分子，在心脏肌细胞和平滑肌细胞中起到调节心跳、血管舒缩等生理功能。

钙离子拮抗剂通过阻断或抑制钙离子进入细胞内，减少钙离子的流动，从而调节心血管系统和神经系统的功能。

第三部分：钙离子拮抗剂的临床应用1. 高血压的治疗：钙离子拮抗剂可通过扩张血管、降低外周阻力，降低血压，控制高血压的发展。

2. 心绞痛的缓解：钙离子拮抗剂可以扩张冠状动脉，增加心肌血流，减少心肌耗氧，从而减轻心绞痛症状。

3. 心律失常的治疗：钙离子拮抗剂可以延缓心房、心室的传导速度，用于治疗心动过速等心律失常。

4. 血管性头痛的缓解：钙离子拮抗剂可以扩张颅内外脑血管，改善脑血流，缓解血管性头痛。

第四部分：注意事项1. 用药剂量应按医生建议进行，切勿自行增减用药量。

2. 在使用钙离子拮抗剂期间应定期监测血压、心率等指标，注意药物的疗效和不良反应。

3. 钙离子拮抗剂与某些药物作用相互影响，应避免与其他药物同时使用，有可能导致不良反应。

低血游离钙可能引起高血压，其机理与钙对膜的稳定效应有关。

当血游离钙降低时，膜的稳定效应减弱，膜上相应的电压依赖性钙通道开启，细胞外游离钙流入细胞。

并触发“钙流入激活钙释放机制”，使胞浆游离钙进一步增高，最终引起血管收缩，血压升高，称I型缺陷。

此型特点为低肾素、低血清游离钙及高细胞游离钙水平。

此时，钙离子阻滞剂或补充钙治疗有效；而高肾素一高血清游离钙型高血压，钙离子阻滞剂或补钙治疗效果不佳。

在高血压治疗中的作用及地位。

CCB明确适应证为：(1)老年性高血压患者；(2)单纯收缩期高血压患者；(3)高血压有心绞痛患者；(4)外周血管病患者；(5) 颈动脉粥样硬化；(6)高血压伴妊娠患者。

钙离子拮抗剂阻滞心肌钙依赖性的兴奋一收缩耦联并在离子通道水平选择性地阻断细胞膜上的钙离子通道(慢钙通道)，使胞内肌浆网释放钙离子下降，同时减少钙离子与钙调蛋白相结合，使肌球蛋白氢键激酶(MLCR)活化，肌球蛋白与肌动蛋白相互作用引起的收缩作用减弱，使全身血管扩张，血压下降。

除此之外，钙离子拮抗剂还具有抑制心肌收缩力、降低心肌耗氧量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统方面的作用，而且还具有抑制血小板聚集、抑制神经及内分泌系统的兴奋分泌偶联以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。

CaCa通道•CCc2+通道2 钙离子拮抗剂的分类根据其化学结构和药理作用可分为两大类(1)二氢吡啶类(DHP s)，主要作用于血管平滑肌上的L型钙通道，起到舒张血管和降低血压的作用；(2)非DHPs,如维拉帕米、地尔硫卓,对心肌和血管上的L型钙通道作用程度与DHPs相同，但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。

维拉帕米和地尔硫卓在扩张血管方面较DHP s差，但是其负性变时、降低交感神经活性的作用是DHPs所不具备的。

根据药物的受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点将钙离子拮抗剂划分为三代：(1)第一代为短效钙离子拮抗剂，包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等，容易引起反射性交感神经激活，增加心率，基本不用于高血压的治疗；(2)第二代钙离子拮抗剂的药物代谢动力学特性有所改善，血管选择性有所提高性质稳定、疗效确切，如硝苯地平缓释片、尼莫地平、尼群地平等，但其生物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大；(3)第三代为长效钙离子拮抗剂，以氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等为代表，半衰期长，可1次/ d服用，因其长效、不良反应小、服用方便且能24h覆盖等特点，已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物 « 1的侍类 第-代第LftUa lib硝睪地*- 销苯堆甲集释舸卷肆剤 贝尼地平TE 楊Jft 平绻暉翹 左軽氧地甲 尼卡地*•绮鲜和尼卡赠平IfiXit?尼烧地平尼累地平缔扌门帕来地乳範&(祐駄 ＞卍赃)根据此分类第一代钙拮抗剂均为短效。

钙拮抗剂的应用前几年关于钙拮抗剂的争论已基本平息,其引起胃肠出血、癌症和自杀的发生率增加没有充分证据,但短效制剂硝苯地平(每日大于30mg时)引起心肌梗塞病死率增加应引起临床的重视。

目前,钙拮抗剂在高血压病及其它心脑肾血管病变防治中仍具有重要地位,它包括一大族化学结构、功能、对组织选择性及不同钙通道与结合位点都各异的药物。

(一)药理作用:尽管结构上有显著差异,但都是在血管平滑肌及心肌组织中细胞膜上特异L型钙通道水平选择性阻滞Ca2+内流而产生其药理作用及治疗效应。

1、对血管作用:以二氢吡啶类最明显,舒张血管平滑肌使外周阻力下降,降压作用明显。

新的第二代钙离子拮抗剂有高度血管选择性,扩张冠状动脉,并改善侧枝循环。

对脑、肾、肠系膜及肢体血管也有舒张作用,对静脉作用小,一般不增加静脉容量,还有保护血管内皮细胞结构和功能完整、抗动脉硬化、抑制血管平滑肌细胞增生的作用。

2、对心脏作用:以非二氢吡啶类地尔硫卓和维拉帕米最为明显,具有负性肌力、负性频率和负性传导作用,对缺血心肌有保护及抗心肌肥厚作用。

3、对血流动力学作用:因所用药物不同而有差异,通常动脉压降低得益于小动脉舒张,外周阻力下降。

药物扩张血管系统取决于治疗前血管床阻力,通常用药前血压越高,则降压幅度越大。

不同钙拮抗剂降压及降低血管外周阻力的同时,对心率及心搏出量影响不同。

二氢吡啶类尤其短效硝苯地平反射性引起交感神经兴奋最明显,长效制剂则较轻。

非双氢吡啶类由于抑制窦房结自律性及房室结传导而减慢心率。

对区域性血流各钙拮抗剂也有差异,对冠脉均有扩张作用,缓解心绞痛,对肾脏扩张入球小动脉增加肾血流,且有排钠利尿作用;对脑血流亲脂性的二氢吡啶类药物如尼群地平、尼卡地平在未明显降压时即可改善脑血流。

4、其它作用:还有舒张非血管平滑肌、抑制血小板聚集作用。

5、对代谢效应:对钾无影响,但严重高血压大剂量应用硝苯地平可发生低血钾,长期应用可增加肾排钠,对血脂无明显影响。

《药理学》教材也可以分为总论和各论2部分！总论里面还是以掌握基本概念为主，其中又以药效动力学和药代动力学中的药物消除动力学最重要！虽然我个人认为这对后面的理解影响不太大，但是这里有很多考点，所以还是应该重视一下！在各论里面，要重点掌握各类药物的药理作用、代表药物的不良反应！（对于那些条目明确的总结性质的药理作用要仔细看！）其实有些药物的作用机制也是要清楚的（如各类利尿药物分别作用于肾脏哪一部位，应用时要注意什么？），这里还会涉及到一些生理学的基础知识，不懂的话可以复习一下！下面我分几部分介绍一下各论：a、神经系统药物：这一部分有一章概论，比较重要，最好能熟悉那个表格，就是说要掌握各种受体的分布，以及激动或抑制该种受体会产生那些药理作用！弄懂这些，这部分的内容就会很容易记忆！（如果开始死记容易记混，那就等学完这部分，把书看过后，用这个表格做复习提纲，很有效果！）b、镇痛药：以吗啡为代表，药理作用很重要，同时要掌握副作用及中毒的表现！c、解热镇痛抗炎药：以阿斯匹林为代表，掌握其药理作用！这是个很经典的药物，所以考试的时候比较受老师偏爱（根据历年考试题目，个人总结！）d、心血管系统药物：是药理学的重点之一，也是难点！书上的章节也有重叠的地方！书上提到的有的药物，临床上现在已经不常用了，有时候为了说明药理机制，还是以其为代表介绍！重点掌握下面的药物：钙拮抗药、强心甙、血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）、硝酸酯类及亚硝酸酯类、利尿药及脱水药、β受体阻断药。

e、肾上腺皮质激素类药物：单独提出来，因为它重要，不仅仅是考试，而且在临床上也应用广泛（特别是糖皮质激素），所以一定要掌握好！其药理作用往往会以大题的形式出现，而且连考了好多次！f、抗菌药物：药理学中的又一重要方面，临床亦应用广泛！需要重点掌握的内容是抗菌机制、副作用，以及一些疾病首选什么抗生素！g、其他：即我没有提到的章节，一般考试分数很少，如果复习没有时间的话，还是重点掌握前面的重点章节吧！关于药理学实验课，可以巩固上课所学知识，学校安排了实验，说明这类药比较重要！（个人经验！）药理学笔记总结1药物作用：药物与机体细胞间通过分子相互作用所引起的初始作用，是动因，有其特异性。