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附件7已上市中药药学变更研究技术指导原则一、概述本指导原则适用于指导药品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称为持有人）根据对已上市中药的认知，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，针对在生产、质量控制、使用等方面拟进行的变更开展研究和评估工作。
本指导原则涉及事项包括：变更生产工艺、变更制剂处方中的辅料、变更规格或包装规格、变更注册标准、变更包装材料和容器、变更有效期或贮藏条件、变更制剂生产场地。
对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。
按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更划分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
重大变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能产生重大影响的变更。
中等变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能有中等程度影响的变更。
微小变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。
对于变更类别可能不清晰的，持有人应根据产品特点和研究评估结果确定变更类别，进行相关研究。
本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，通过研究、总结、吸收近几十年来中药生产过程中变更研究的经验和成果，根据中药特点，从技术评价角度列举了目前中药常见变更事项及其分类，阐述了对已上市中药拟进行的变更在一般情况下应开展的相关研究验证工作。
各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。
持有人作为变更研究和研究结果自我评估的责任主体，应按照本指导原则的原则和要求，充分考察研究变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的风险和影响，在对研究结果进行科学评估的基础上决定是否进行变更的实施。
本指导原则所列变更分类是基于对所列情形的一般考虑，仅反映了当前对变更涉及的技术问题的基本认知。
对于具体的变更，持有人应结合产品特点，根据研究结果确定变更类别。
此外，由于已上市中药变更的复杂性和多样性，本指导原则内容无法涵盖所有变更情况，而且随着工艺技术的不断发展可能出现新的变更情况，需要随着认识的不断深入而不断更新。
附件8《已上市中药药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明根据《药品注册管理办法》配套文件制修订工作安排和要求，为合理引导申请人开展中药药学变更研究工作，加快建立完善符合中药特点的技术评价体系，国家药监局组织起草了《已上市中药药学变更研究技术指导原则》。
一、起草背景中药变更研究、评估与管理是近年来业界非常关切的问题。
为回应业界关切，国家药监局药审中心于2018年将《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》的修订工作纳入了指导原则制修订计划，深入生产企业了解生产实际情况，组织召开企业生产一线人员座谈会、中药全生命周期管理沟通交流系列研讨会等，并在此过程中注意研究、总结近几十年来的中药变更研究、管理成果和经验，借鉴国外发达国家药品变更监管的成功经验以及通行做法，于2019年9月启动了对2011年国家药监局颁布的《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》的修订工作。
页14共/页1第在2018年启动的《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》修订工作、2019年9月启动的《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》修订工作基础上，将上述两项工作结合起来，起草了《已上市中药药学变更研究技术指导原则》，作为新版《药品注册管理办法》配套文件。
二、指导原则形成过程2019年5月药审中心召开了中药生产企业座谈会，动员相关企业、协会/学会等参与《已上市中药工艺变更研究技术指导原则》修订起草工作，希望相关单位和企业独立提出修订稿草案。
截止2019年9月底，药审中心收到中国中医科学院、中国中药协会等10家单位9份《已上市中药工艺变更研究技术指导原则》修订稿草案和1份意见建议稿。
以上述由行业提供的各版本《已上市中药工艺变更研究技术指导原则》修订稿草案、2011年国家局颁布的《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》、2017年国家局颁布的《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》为基础，在内容设置上增加了变更注册标准、变更制剂生产场地的内容，药审中心形成了《已上市中药药学变更研究技术指导原则（讨论稿）》。
已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则中药生产工艺变更是指对已上市中药的原材料、工艺流程、生产设备等进行改变或优化的技术活动。
由于市场需求、生产条件、技术进步等原因，中药生产工艺常需要进行调整和变更。
为确保中药的质量、安全和疗效稳定性，必须对工艺变更进行科学研究和技术指导。
本文将介绍中药生产工艺变更研究的技术指导原则。
一、确定工艺变更的必要性和可行性工艺变更是对已上市中药生产过程中存在的问题进行改进的一种手段。
首先需要明确工艺变更的必要性和可行性，包括对原工艺存在问题的分析和评估，以及新工艺的可行性评估。
必要性和可行性评估不仅需要依据相关的法规政策和规范标准进行，还需要参考临床实践和科学研究的最新成果。
二、制订工艺变更方案在确定工艺变更必要性和可行性的基础上，制订工艺变更方案是关键的一步。
方案的制订应考虑以下几个方面：1.药材选择：选择适合新工艺要求的药材，包括其品质、有效成分含量等。
2.工艺流程：重新设计工艺流程，考虑原材料的加工、提取、制粒等环节的工艺参数和工艺条件的调整，确保原材料的有效成分能够充分释放和保持稳定。
3.生产设备：根据新工艺流程的要求，对生产设备进行选型和改造，确保设备能够满足新工艺的需要。
4.质量控制：根据新工艺流程的要求，重新制订质量控制方案，包括对原材料、中间产品和最终产品的质量检验项目、方法和标准。
5.技术文档的更新：根据新工艺的要求，更新相应的技术文件和工艺规程，确保操作人员能够正确执行新工艺。
三、验证工艺变更的有效性和稳定性工艺变更完成后，需要对新工艺进行验证，评估其有效性和稳定性。
验证包括实验室研究和工业化生产两个方面：1.实验室研究：在实验室条件下开展相关试验，包括对原材料和最终产品的质量指标进行检测，对中间产品的产率、纯度、含量等进行评价，验证新工艺的有效性和稳定性。
2.工业化生产：在工业化生产条件下进行试生产，验证新工艺在大规模生产中的可行性和稳定性，确保新工艺可以满足商业化生产的需要。
已上市中药工艺变更指导原则
其次，变更应充分考虑中药材和工艺的特性。
中药工艺的变更应符合
中医理论、中药制药原理和工艺要求，不得改变中医药理论基础和中药特性。
变更时应充分考虑中药材的性质、功效、炮制标准、用药规范等因素，以保证药物质量和疗效的稳定。
再次，变更应充分考虑稳定性和一致性。
中药工艺的变更应确保稳定
性和一致性，即变更后的工艺能够稳定地生产出符合规范要求的中成药。
在变更过程中，应进行稳定性评价和药效学评价，以确保变更后的工艺能
够产生一致的疗效。
此外，变更应采取逐步推进的方式。
中药工艺变更应采取逐步推进的
方式，先进行小规模试验，再逐步扩大规模。
在试验过程中，应加强监测
和评价，及时发现问题并进行调整。
只有确保试验结果稳定可靠，才能够
进行批量生产。
最后，变更应及时更新药品注册信息。
中药工艺变更完成后，应及时
更新药品注册信息，包括生产工艺、炮制标准等参数的变更，确保消费者
和医务人员获得准确的药品信息。
同时，应及时追溯变更后的产品，并进
行临床观察和研究，确保变更后的药物安全有效。
综上所述，中药工艺变更指导原则应从科学性评估、中药材和工艺特性、稳定性和一致性、逐步推进和及时更新药品注册信息等方面考虑，以
确保中药工艺变更的合理性和安全性，保证中成药的质量和疗效。
指导原则编号：Array已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则（征求意见稿）2017年1月目录一、概述 ....................................................................................................... - 2 -二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则....................... - 3 -（一）药品生产企业是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 ................................ - 3 -（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响 ............ - 4 -（三）研究用样品的选择原则.................................................................................................... - 6 -（四）关联变更的研究原则........................................................................................................ - 6 -三、变更原料药生产工艺 ........................................................................... - 7 -（一）总体考虑............................................................................................................................ - 8 -（二）变更分类.......................................................................................................................... - 11 -四、变更药品制剂生产工艺 ..................................................................... - 15 -（一）总体考虑.......................................................................................................................... - 15 -（二）处方变更分类.................................................................................................................. - 16 -（三）工艺变更分类.................................................................................................................. - 26 -五、原料药生产工艺变更研究及信息要求 ............................................. - 30 -（一）品种概述.......................................................................................................................... - 30 -（二）立题合理性...................................................................................................................... - 31 -（三）变更内容及变更理由...................................................................................................... - 31 -（四）变更研究.......................................................................................................................... - 33 -六、口服固体制剂生产工艺变更研究及信息要求 ................................. - 41 -（一）品种概述.......................................................................................................................... - 41 -（二）立题合理性...................................................................................................................... - 41 -（三）变更内容及变更理由...................................................................................................... - 41 -（四）变更研究.......................................................................................................................... - 42 -七、注射剂生产工艺变更研究及信息要求 ............................................. - 50 -（一）品种概述.......................................................................................................................... - 50 -（二）立题合理性...................................................................................................................... - 51 -（三）变更内容及变更理由...................................................................................................... - 51 -（四）变更研究.......................................................................................................................... - 52 -参考文献 ..................................................................................................... - 60 -一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。
附件已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则—1—目录一、概述 (4)二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (5)（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 (5)（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响 (6)（三）研究用样品的选择原则 (8)（四）关联变更的研究原则 (8)三、变更原料药生产工艺 (9)（一）总体考虑 (9)（二）变更分类 (12)四、变更药品制剂生产工艺 (15)（一）总体考虑 (16)（二）处方变更分类 (17)（三）工艺变更分类 (25)原料药： (29)（一）品种概述 (29)（二）立题合理性 (29)（三）变更内容及变更理由 (30)（四）变更研究 (31)口服固体制剂： (38)（一）品种概述 (38)—2—（二）立题合理性 (38)（三）变更内容及变更理由 (38)（四）变更研究 (39)注射剂： (46)（一）品种概述 (46)（二）立题合理性 (47)（三）变更内容及变更理由 (47)（四）变更研究 (48)—3—一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。
生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。
这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。
本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。
对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可根据实际情况，参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。
本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。
本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值，持有人可结合产品具体情况，参考本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。
附件已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则一、概述本指导原则主要用于指导申请人对已上市中药拟变更生产工艺开展研究，是对《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》相关内容的补充和完善。
申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响开展相应的研究。
已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。
中药生产工艺变更可能涉及药材前处理（包括药材净制、切制、炮炙、粉碎、灭菌等）、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。
其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节。
根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收利用的影响程度，工艺变更可分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收利用可能产生明显影响。
无论何种类别的变更，都不应对药品的安全性、有效性产生负面影响。
分类的目的是便于申请人有针对性地确定变更研究内容，有效开展研究。
但是，由于中药的特殊性及工艺变更的复杂性，有时具体变更的类别界限可能不很清晰，需根据具体情况具体分析。
申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，结合产品的特点开展研究。
本指导原则仅从技术评价角度阐述已上市中药工艺变更在一般情况下应进行的相关研究。
本指导原则所提及的各项研究的具体要求可参见相关指导原则。
如果通过其他科学研究获得充分的证据，证明工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不会产生负面影响，可以不必完全按本指导原则的要求进行变更研究。
由于注射剂的特殊性，已上市注射剂的变更研究指导原则另行制定。
二、基本原则和要求已上市中药工艺变更研究一般应遵循以下原则：（一）“必要、科学、合理”原则已上市中药生产工艺变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。
附件7已上市中药药学变更研究技术指导原则一、概述本指导原则适用于指导药品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称为持有人）根据对已上市中药的认知，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，针对在生产、质量控制、使用等方面拟进行的变更开展研究和评估工作。
本指导原则涉及事项包括：变更生产工艺、变更制剂处方中的辅料、变更规格或包装规格、变更注册标准、变更包装材料和容器、变更有效期或贮藏条件、变更制剂生产场地。
对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。
按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更划分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
重大变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能产生重大影响的变更。
中等变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能有中等程度影响的变更。
微小变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。
对于变更类别可能不清晰的，持有人应根据产品特点和研究评估结果确定变更类别，进行相关研究。
本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，通过研究、总结、吸收近几十年来中药生产过程中变更研究的经验和成果，根据中药特点，从技术评价角度列举了目前中药常见变更事项及其分类，阐述了对已上市中药拟进行的变更在一般情况下应开展的相关研究验证工作。
各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。
持有人作为变更研究和研究结果自我评估的责任主体，应按照本指导原则的原则和要求，充分考察研究变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的风险和影响，在对研究结果进行科学评估的基础上决定是否进行变更的实施。
本指导原则所列变更分类是基于对所列情形的一般考虑，仅反映了当前对变更涉及的技术问题的基本认知。
对于具体的变更，持有人应结合产品特点，根据研究结果确定变更类别。
此外，由于已上市中药变更的复杂性和多样性，本指导原则内容无法涵盖所有变更情况，而且随着工艺技术的不断发展可能出现新的变更情况，需要随着认识的不断深入而不断更新。
总局关于发布已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则的通告（2017年第140号）2017年08月29日发布为规范和指导已上市化学药品的生产工艺变更研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》（见附件），现予发布。
对本指导原则中未涉及的变更事项，仍按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》开展变更研究。
特此通告。
食品药品监管总局2017年8月21日已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则—1—目录一、概述 (4)二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (5)（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 (5)（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响.. 6 （三）研究用样品的选择原则 (8)（四）关联变更的研究原则 (8)三、变更原料药生产工艺 (9)（一）总体考虑 (9)（二）变更分类 (12)四、变更药品制剂生产工艺 (15)（一）总体考虑 (16)（二）处方变更分类 (17)（三）工艺变更分类 (25)原料药： (29)（一）品种概述 (29)（二）立题合理性 (29)（三）变更内容及变更理由 (30)（四）变更研究 (31)口服固体制剂： (38)（一）品种概述 (38)—2—（二）立题合理性 (38)（三）变更内容及变更理由 (38)（四）变更研究 (39)注射剂： (46)（一）品种概述 (46)（二）立题合理性 (47)（三）变更内容及变更理由 (47)（四）变更研究 (48)—3—一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。
生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。
这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。
本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。
已上市中药药学变更研究技术指导原则一、引言近年来，随着中药的国际化发展和市场竞争的加剧，药物研发和生产过程中，偶尔会出现各种变更需求。
然而，中药是一种特殊的药物，其制备过程和成分可能受到多种因素的影响，因此在中药的变更研究中需要遵循一定的技术指导原则。
本文旨在为已上市中药的变更研究提供指导原则。
二、研究前准备1.变更研究原则变更研究应以保证产品质量和安全性为原则，确保变更后的药物能够维持原药物的疗效和稳定性。
2.研究设备和技术变更研究所需的设备和技术应符合国家药品注册标准，并由专业人员操作和监控。
3.试验设计变更研究应设计合理的试验方案，包括对照组、实验组、随机化等，以确保实验结果的可靠性和可重复性。
同时，还应合理选择试验指标和检测方法。
三、研究内容1.物质成分分析2.药效评价变更研究中应对已上市中药的药效进行评价，包括安全性、药效、毒副作用等方面的评估。
同时，还应与已有的研究结果进行比较和分析，以评估变更后的药物对患者的疗效和安全性是否产生影响。
3.药物稳定性研究四、研究结果分析和评价1.结果分析变更研究的结果应进行统计学分析和比较，以评估变更后的药物是否满足注册要求，并与原有药物进行比较。
2.结果评价变更研究结果应依据相关法规和标准进行评价，包括对药物质量和安全性的评估。
3.结果报告变更研究结果应整理成报告，包括实验方法、结果和结论等，以便于监管部门审核和审批。
五、结论已上市中药的变更研究是一项关键的工作，对于保证药物质量和安全性具有重要意义。
本文提出了一些试行的指导原则，以促进已上市中药的变更研究的规范和科学性。
然而，由于中药的多样性和复杂性，变更研究需要不断实践和总结，以进一步完善变更研究技术指导原则。
已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则（征求意见稿）2017年3月目录一、概述 (3)二、已上市中药生产工艺变更研究工作的基本原则 (3)（一）“必要、科学、合理”原则 (3)（二）“安全、有效性、质量可控”原则 (4)（三）研究用样品的选择原则 (5)（四）关联变更的研究原则 (5)（五）含毒性药材制剂的要求 (5)三、中药生产工艺变更分类 (6)（一）总体考虑 (6)（二）药材前处理工艺变更分类 (7)（三）提取纯化工艺变更分类 (8)（四）成型工艺变更分类 (10)四、生产工艺变更研究及申报资料要求 (12)（一）Ⅰ类变更研究及申报资料要求 (12)（二）Ⅱ类变更研究及申报资料要求 (15)（三）Ⅲ类变更研究及申报资料要求 (16)参考文献....................................................... . (16)一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市中药的生产工艺变更研究，是对《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》相关内容的补充和完善。
申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响开展相应的研究，并向药品监督管理部门提出补充申请。
已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。
中药生产工艺变更可能涉及药材前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。
其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节。
根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，工艺变更可分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。
无论何种类别的变更，都不应引起药品安全性、有效性的明显改变。
已上市中药变更研究技术指导原则（一）一、概述二、基本原则及要求三、变更药品规格或包装规格四、变更药品处方中已有药用要求的辅料五、变更生产工艺六、变更药品有效期或贮藏条件七、变更药品的包装材料和容器八、参考文献九、著者已上市中药变更研究技术指导原则（一）一、槪述本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方而的变更研究。
申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向药品监督管理部门提岀补充申请。
需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。
本指导原则目前主要涉及以下项目:变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。
对于英他变更，应根据英具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。
本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度,将所述及的变更划分为三类:1类变更属于微小变更，英变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变;II类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响,但变化不大；III类变更属于重大变更，英变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显彫响。
类别划分的目的是帮助申请人便于确左变更研究的内容，有效地开展变更研究，进行评估和申报。
但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及英研究结果确龙类别。
由于变更情况的复杂性，申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规左，根据产品的特性开展研究验证工作。
本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。
本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。
已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则（征求意见稿）2017年3月目录一、概述 (3)二、已上市中药生产工艺变更研究工作的基本原则 (3)（一）“必要、科学、合理”原则 (3)（二）“安全、有效性、质量可控”原则 (4)（三）研究用样品的选择原则 (5)（四）关联变更的研究原则 (5)（五）含毒性药材制剂的要求 (5)三、中药生产工艺变更分类 (6)（一）总体考虑 (6)（二）药材前处理工艺变更分类 (7)（三）提取纯化工艺变更分类 (8)（四）成型工艺变更分类 (10)四、生产工艺变更研究及申报资料要求 (12)（一）Ⅰ类变更研究及申报资料要求 (12)（二）Ⅱ类变更研究及申报资料要求 (15)（三）Ⅲ类变更研究及申报资料要求 (16)参考文献....................................................... . (16)一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市中药的生产工艺变更研究，是对《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》相关内容的补充和完善。
申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响开展相应的研究，并向药品监督管理部门提出补充申请。
已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。
中药生产工艺变更可能涉及药材前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。
其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节。
根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，工艺变更可分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。
无论何种类别的变更，都不应引起药品安全性、有效性的明显改变。
分类的目的是便于申请人有针对性地确定变更研究内容，有效开展研究。
但是，由于中药的特殊性及工艺变更的复杂性，有时具体变更的类别界限可能不很清晰，需根据具体情况具体分析。
申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，结合产品的特点开展研究。
本指导原则仅从技术评价角度阐述已上市中药工艺变更在一般情况下应进行的相关研究。
本指导原则所提及的各项研究的具体要求可参见相关指导原则。
如果通过其他科学研究获得充分的证据，证明工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不会产生负面影响，可以不必完全按本指导原则的要求进行变更研究。
由于中药注射剂的特殊性，已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。
二、已上市中药工艺变更研究的基本原则已上市中药工艺变更研究一般应遵循以下原则：（一）“必要、科学、合理”原则已上市中药生产工艺变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。
药品生产企业应对其产品的研发和生产过程、产品的性质等有着全面和准确的了解，当考虑对产品生产工艺进行变更时，药品生产企业应当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响，并以“质量源于设计”的思路和理念开展生产工艺变更研究，对可能影响中药质量的因素进行设计与控制。
药品生产企业应重视设计的科学性，发挥研究的主动性，研究建立全面、系统的质量风险管理体系。
药品注册阶段以及实际生产过程中的研究工作越系统、深入，积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
生产工艺与生产设备密切相关。
生产设备的选择应符合生产工艺的要求。
应树立生产设备是为药品质量服务的理念。
充分考虑为适应生产设备而变更生产工艺的必要性及合理性。
（二）“安全、有效、质量可控”原则中药所含化学成分通常比较复杂，其质量的稳定均一需要通过生产全过程的质量控制来保证。
中药生产工艺某一方面的变更可能会引起物质基础或药物吸收利用的变化，从而对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。
产品生产工艺发生变更后，药品生产企业需对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，对研究结果进行全面的分析，针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估。
研究工作应根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、制剂的性质，以及变更对产品影响程度等综合考虑确定。
对于成分复杂的中药制剂而言，工艺变更对药品质量的影响往往难以客观评估。
保持生产工艺与确证性临床试验用样品的生产工艺一致，是保证上市药品的药用物质与临床试验用样品一致，进而保证药品安全、有效的重要方法。
工艺变更程度越大，上市药品的药用物质或其吸收利用与临床试验用样品的差异可能越大，上市药品的安全性、有效性可能受到的影响越大。
如果质量标准对药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性。
中药生产工艺变更研究可以根据产品特点采用合适的质控方法，如指纹图谱（特征图谱）、溶出度检查等，进行样品质量的对比研究，以尽可能通过检验反映变更前后产品质量的一致性。
对已上市中药的生产工艺变更要充分考虑可能带来的风险，任一环节的疏漏或缺失，均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响，应加强系统研究和评估。
（三）研究用样品的选择原则已上市中药生产工艺变更的研究验证一般应采用中试以上规模样品，生产工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。
变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。
变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3～6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。
（四）关联变更的研究原则生产工艺与生产设备、药用辅料等密切相关，相互影响。
生产工艺的某一项变更往往不是独立发生的。
例如，制粒方式的变更可能同时伴随或引发药液浓缩工艺的变更，甚至还可能伴随辅料的变更等。
为了叙述的方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。
当生产工艺变更同时发生药用辅料或生产设备等关联变更的，应参照相应指导原则开展研究。
如关联变更的变更类型不同，总体上应按照技术要求较高的变更类型进行研究。
（五）含毒性药材制剂的要求对于处方中含有毒性药材制剂的变更，应关注生产工艺变更对药品安全性的影响，尤其应关注以下几类制剂变更的安全性，开展相关研究。
（1）含大毒（剧毒）药材的制剂；（2）含有现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）含有分类为有毒药材，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）含有孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。
大毒药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）公布的28种毒性药材和各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材。
有毒药材是指各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为有毒的药材。
各省(区、市)标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。
三、中药生产工艺变更分类（一）总体考虑本指导原则所列举各类变更的具体情形是基于对中药变更研究的一般考虑，仅供参考。
生产企业应结合产品特点开展相应研究。
研究对象不同，研究内容也有所区别。
如有效成分制剂等，成分相对清楚，可直接根据变更前后药用物质等的对比研究结果，确定变更类别。
本指导原则中列举的工艺变更情形主要适用于普通中药制剂，对于处方含毒性药材、生物活性强烈或安全窗较窄的中药应根据实际情况进行相应研究。
对于本指导原则中划分为Ⅱ类或Ⅲ类变更的，如果有充分的研究数据显示变更对药物的物质基础以及吸收利用不会产生影响，则可按照Ⅰ类变更要求进行研究。
对于本指导原则中划分为Ⅰ类变更的，如果研究数据显示变更对药物的物质基础或吸收利用可能产生影响，则应按照Ⅱ类或Ⅲ类变更要求进行研究。
（二）药材前处理的变更分类药材的前处理（包括药材净制、切制、炮炙、粉碎、灭菌等）是中药生产的重要环节。
药材的前处理变更应考察对投料用饮片、后续中间体及药品制剂质量的影响。
1、Ⅰ类变更包括但不限于以下变更：（1）不含热敏性、挥发性成分的药材或原粉增加瞬间高温灭菌处理步骤。
（2）不含热敏性、挥发性成分的药材变更粉碎的方法、设备等，但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等基本相同。
（3）变更提取用饮片的大小、形状等，但对提取得率及药用物质无明显影响。
（4）多种药材单独粉碎变更为混合后粉碎，如单独粉碎的出粉率均较高，且变更前后的出粉率、粒度等变化不大。
2、Ⅱ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）含热敏性、挥发性成分的药材变更粉碎工艺，且受热程度发生变化。
（2）药材粉碎粒度由药典中收载的一种粉末等级变更为药典中收载的另一种粉末级别。
3、Ⅲ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）变更饮片炮炙方法，如处方中法半夏变更为姜半夏。
（2）原药材或原粉增加60Co-γ射线辐照灭菌或微波灭菌。
（3）药材粉碎的粒度由细粉变更为超微粉。
（三）提取纯化的变更分类本指导原则中的提取纯化工艺除提取、纯化外，还包括药液的浓缩、干燥工艺。
提取纯化工艺直接影响中药产品的物质基础。
提取纯化工艺发生变更后，需全面分析工艺变更对药物成分种类、含量及物料性质等的影响。
当变更涉及关键工艺环节或主要工艺参数时应特别慎重。
此外，提取溶剂用量的变更，一般按照Ⅲ类变更进行研究，若提供充分的研究数据证明其变化不大，可按Ⅱ类变更进行研究。
1、Ⅰ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）药液静置、过滤改为离心，且药液中的固形物含量不变。
（2）不含挥发性成分、热敏性成分的提取液，在浓缩方法、参数及受热程度不变的前提下，由多次提取的提取液合并浓缩变更为每次提取液直接浓缩，在浓缩罐中混合，或相反变更。
（3）不含挥发性成分、热敏性成分的药液缩短浓缩干燥的受热时间或降低受热温度。
（4）不含挥发性成分、热敏性成分的药粉及浸膏，由药粉加入浸膏中共同干燥变更为分别干燥，或相反变更。
（5）因生产设备规模的改变而引起液体物料静置存放的温度、时间，或浓缩、干燥所需总时间等参数发生变更。
（6）在其他工艺参数不变的情况下，变更醇沉或水沉的时间，但醇沉或水沉上清液的相对密度、固形物含量等不变。
2、Ⅱ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）含挥发性成分、热敏性成分的浸膏等物料变更受热温度或受热时间等。
3、Ⅲ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）工艺路线改变，比如：1）药材合并提取与分开提取的改变。
2）提取溶媒种类的改变。
3）挥发油提取变更为不提取挥发油。
4）增加水沉（或醇沉）工序等。
5）删除提取或纯化工序中的任一步骤。
（2）工艺方法改变，比如：1）提取方式的变更，如传统提取工艺变更为超声波提取或动态连续提取、煎煮提取变更为温浸提取、热回流提取变更为逆流提取、渗漉工艺变更为连续热回流提取或静态提取、挥发油提取工艺变更为超临界萃取工艺或芳香水提取工艺等。
