生产工艺变更研究技术指导原则(征求意见)

工艺变更指导意见本指导意见适用于制剂、原料药生产工艺变更。

一、概述工艺变更必须符合《药品注册管理办法》的有关要求。

任何工艺变更，我们都必须评估变更对产品的影响，并作出评估报告。

本指导意见提供了工艺变更研究工作的基本内容和一般性技术要求，阐述了研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思路。

企业可参照本指导意见的基本思路，参考国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全面深入的研究。

二、基本原则企业应在变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评估，论证变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。

研究工作一般应考虑进行以下方面：1、评估变更对药品的影响产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面任何改变进行的评估。

研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。

例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。

如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。

除本指导意见中各类变更项下建议进行的研究工作外，企业还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。

如片剂某些生产工艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某些重要的物理参数如脆碎度等是否发生改变。

2、评估变更前后产品的等同或等效性在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。

一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否等同。

这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。

附件已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则目录一、概述 (4)二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (4)(一)持有人就是生产工艺变更研究与研究结果自我评估的主体 (4)(二)全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性与质量可控性的影响 (4)(三)研究用样品的选择原则 (6)(四)关联变更的研究原则 (6)三、变更原料药生产工艺 (6)(一)总体考虑 (6)(二)变更分类 (8)四、变更药品制剂生产工艺 (9)(一)总体考虑 (9)(二)处方变更分类 (10)(三)工艺变更分类 (15)原料药: (16)(一)品种概述 (16)(二)立题合理性 (17)(三)变更内容及变更理由 (17)(四)变更研究 (18)口服固体制剂: (21)(一)品种概述 (22)(二)立题合理性 (22)(三)变更内容及变更理由 (22)(四)变更研究 (23)注射剂: (27)(一)品种概述 (27)(二)立题合理性 (27)(三)变更内容及变更理由 (27)(四)变更研究 (28)一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人(药品生产企业/药品上市许可持有人,以下简称持有人)开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。

生产工艺变更研究就是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。

这些变化可能影响药品的安全性、有效性与质量可控性。

本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更与化学药品制剂生产工艺变更。

对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种,持有人可根据实际情况,参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。

本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上,对生产工艺变更部分进行了细化,主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。

本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值,持有人可结合产品具体情况,参考本指导原则的相关技术要求,开展变更研究验证工作。

为便于把握变更可能对产品安全性、有效性与质量可控性产生的影响,本指导原则对所述及的变更划分为三类:I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性与质量可控性基本不产生影响;II类变更属于中等变更,需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性不产生影响;III类变更属于重大变更,需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性没有产生负面影响。

指导原则编号：Array已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则（征求意见稿）2017年1月目录一、概述 ....................................................................................................... - 2 -二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则....................... - 3 -（一）药品生产企业是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 ................................ - 3 -（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响 ............ - 4 -（三）研究用样品的选择原则.................................................................................................... - 6 -（四）关联变更的研究原则........................................................................................................ - 6 -三、变更原料药生产工艺 ........................................................................... - 7 -（一）总体考虑............................................................................................................................ - 8 -（二）变更分类.......................................................................................................................... - 11 -四、变更药品制剂生产工艺 ..................................................................... - 15 -（一）总体考虑.......................................................................................................................... - 15 -（二）处方变更分类.................................................................................................................. - 16 -（三）工艺变更分类.................................................................................................................. - 26 -五、原料药生产工艺变更研究及信息要求 ............................................. - 30 -（一）品种概述.......................................................................................................................... - 30 -（二）立题合理性...................................................................................................................... - 31 -（三）变更内容及变更理由...................................................................................................... - 31 -（四）变更研究.......................................................................................................................... - 33 -六、口服固体制剂生产工艺变更研究及信息要求 ................................. - 41 -（一）品种概述.......................................................................................................................... - 41 -（二）立题合理性...................................................................................................................... - 41 -（三）变更内容及变更理由...................................................................................................... - 41 -（四）变更研究.......................................................................................................................... - 42 -七、注射剂生产工艺变更研究及信息要求 ............................................. - 50 -（一）品种概述.......................................................................................................................... - 50 -（二）立题合理性...................................................................................................................... - 51 -（三）变更内容及变更理由...................................................................................................... - 51 -（四）变更研究.......................................................................................................................... - 52 -参考文献 ..................................................................................................... - 60 -一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。

变更药品制剂的生产工艺技术指导原则制剂生产工艺变更一般包括变更制剂生产设备，变更制剂生产工艺，变更制剂生产过程质量控制方法及限度。

生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。

此时，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。

无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。

制剂生产设备变更通常需要同时对处方进行调整，制剂生产工艺变更也与处方中辅料的变更紧密关联。

（一）总体考虑制剂生产工艺发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。

研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更对药品的影响程度，②制剂生产工艺的复杂难易等。

研究工作中宜重点关注生产工艺变更是否涉及制剂生产的关键环节或重要参数，因为这些关键生产环节或操作参数对保证药品质量非常重要。

以乳剂生产过程为例，乳化环节是控制乳粒大小的重要过程，原料药的加入次序也会对产品质量产生重要影响，与其他生产环节的变更相比，涉及这些过程的变更可能对药品质量产生较显著的影响。

而对于真溶液，生产过程中药物加入次序对药品质量基本不会产生影响。

（二）I类变更1、增加生产过程质量控制方法或严格控制限度1.1、具体变更情况及前提条件这种变更包括增加新的生产过程质量控制方法或制订更严格的质控限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量。

对于此类变更，制剂生产工艺及原有生产过程质量控制方法没有改变。

如果因为制剂生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。

1.2、研究验证工作此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单（见表5-1）。

2、片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更这种变更包括在片剂、胶囊、栓剂或阴道栓表面增加、删除或修改印字、标记等。

此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单（见表5-1）。

3、普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更对于这种变更，制剂处方（辅料组成及用量）和制备工艺没有改变，仅是外形（形状、尺寸）发生改变，如由圆形片变为异形片（菱形）等。

附件7已上市中药药学变更研究技术指导原则一、概述本指导原则适用于指导药品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称为持有人）根据对已上市中药的认知，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，针对在生产、质量控制、使用等方面拟进行的变更开展研究和评估工作。

本指导原则涉及事项包括：变更生产工艺、变更制剂处方中的辅料、变更规格或包装规格、变更注册标准、变更包装材料和容器、变更有效期或贮藏条件、变更制剂生产场地。

对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。

按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更划分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

重大变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能产生重大影响的变更。

中等变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能有中等程度影响的变更。

微小变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。

对于变更类别可能不清晰的，持有人应根据产品特点和研究评估结果确定变更类别，进行相关研究。

本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，通过研究、总结、吸收近几十年来中药生产过程中变更研究的经验和成果，根据中药特点，从技术评价角度列举了目前中药常见变更事项及其分类，阐述了对已上市中药拟进行的变更在一般情况下应开展的相关研究验证工作。

各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。

持有人作为变更研究和研究结果自我评估的责任主体，应按照本指导原则的原则和要求，充分考察研究变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的风险和影响，在对研究结果进行科学评估的基础上决定是否进行变更的实施。

本指导原则所列变更分类是基于对所列情形的一般考虑，仅反映了当前对变更涉及的技术问题的基本认知。

对于具体的变更，持有人应结合产品特点，根据研究结果确定变更类别。

此外，由于已上市中药变更的复杂性和多样性，本指导原则内容无法涵盖所有变更情况，而且随着工艺技术的不断发展可能出现新的变更情况，需要随着认识的不断深入而不断更新。

附件2令狐采学药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）一、概述为促进新药研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励产业结构调整和产品结构优化，加强风险管理，规范药品生产场地变更的注册行为，根据《药品注册管理办法》及有关规定，制定本技术指导原则。

药品生产场地变更指药品实际的生产厂房和设施发生变化，包括药品生产场地搬迁至不同生产地址的异地新建或已有厂房，以及同一生产地址的厂房、车间或生产线的重建或改建。

药品生产场地变更与药品质量密切相关，是药品上市后变更的常见情形之一。

本技术指导原则主要适用于已上市药品的生产技术转让、委托生产、企业兼并重组、异地搬迁、改建扩建等情况下，涉及药品生产场地变更而开展的研究验证与注册申报。

药品上市许可持有人或者药品生产企业是药品生产场地变更的责任主体，应当对生产场地变更的必要性、变更的风险进行合理评估，对变更前后药品的质量控制、稳定性、生物学等方面应当进行全面分析和研究验证，科学合理地评价生产场地变更对药品安全性和有效性的影响。

二、基本原则药品生产场地变更一般应遵循以下原则：（一）质量源于设计原则药品生产场地的变更研究是一个验证的过程，药品上市许可持有人或者药品生产企业通过特定的验证过程将一个已被验证的稳定的药品生产技术由原生产场地转移到新生产场地。

因此，药品上市许可持有人或者药品生产企业应基于质量源于设计（QbD）全面和准确地了解药品的研发和生产、药品的性质等，充分考虑场地变更可能引发的关键工艺参数变化对药品关键质量属性的影响，对变更前后的工艺参数控制、物料控制等各个方面进行对比研究，确认工艺参数控制范围的合理性，为工艺验证提供策略，确保产品生产技术转移至新生产场地后能持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

（二）风险管理原则药品生产场地变更可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性，存在不同程度的风险。

药品上市许可持有人或者药品生产企业应识别药品生产场地变更可能带来的风险，根据药品的性质，生产场地变更涉及的范围和程度，对药品安全性和有效性的可能影响程度，以及生产企业的质量管理体系和检查历史情况等，综合评估生产场地变更的风险高低，并根据风险分类开展相应的变更研究，对变更过程中影响产品质量的各个因素进行控制。

总局关于发布已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则的通告（2017年第140号）2017年08月29日发布为规范和指导已上市化学药品的生产工艺变更研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》（见附件），现予发布。

对本指导原则中未涉及的变更事项，仍按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》开展变更研究。

特此通告。

食品药品监管总局2017年8月21日已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则—1—目录一、概述 (4)二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (5)（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 (5)（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响.. 6 （三）研究用样品的选择原则 (8)（四）关联变更的研究原则 (8)三、变更原料药生产工艺 (9)（一）总体考虑 (9)（二）变更分类 (12)四、变更药品制剂生产工艺 (15)（一）总体考虑 (16)（二）处方变更分类 (17)（三）工艺变更分类 (25)原料药： (29)（一）品种概述 (29)（二）立题合理性 (29)（三）变更内容及变更理由 (30)（四）变更研究 (31)口服固体制剂： (38)（一）品种概述 (38)—2—（二）立题合理性 (38)（三）变更内容及变更理由 (38)（四）变更研究 (39)注射剂： (46)（一）品种概述 (46)（二）立题合理性 (47)（三）变更内容及变更理由 (47)（四）变更研究 (48)—3—一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。

生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。

这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。

本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。

附件已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则目录一、概述3二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则5（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体5（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响5（三）研究用样品的选择原则8（四）关联变更的研究原则8三、变更原料药生产工艺9（一）总体考虑10欧阳与创编（二）变更分类14四、变更药品制剂生产工艺17（一）总体考虑18（二）处方变更分类19（三）工艺变更分类29原料药：33（一）品种概述33（二）立题合理性34（三）变更内容及变更理由34（四）变更研究36口服固体制剂：43（一）品种概述43（二）立题合理性44（三）变更内容及变更理由44（四）变更研究45欧阳与创编注射剂：52（一）品种概述52（二）立题合理性53（三）变更内容及变更理由53（四）变更研究54一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。

生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。

这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。

本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。

对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可根据实际情况，参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。

本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。

本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值，持有人可结合产品欧阳与创编具体情况，参考本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。

为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中等变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。

指导原则编号：生物制品上市后变更研究技术指导原则（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局药品审评中心二O一七年八月目录一、概述 (2)二、基本原则 (3)三、变更分类 (7)四、原液/原料药变更 (9)五、制剂变更 (32)六、按药品管理体外诊断试剂变更 (58)七、适应症/适用人群范围/用法用量/说明书变更 (60)参考文献 (64)名词解释 (68)著者 (73)一、概述本指导原则适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展已上市生物制品的变更研究。

变更是指已获准上市的生物制品在生产、质控和使用条件等诸多方面发生涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。

由于科学技术的进步、法规制度的完善、市场的变化以及企业自身生产条件的改变等，生物制品上市后进行各种变更往往不可避免。

变更是维持产品生产工艺和控制的先进性、提高产品质量和生产效率、更新产品相关信息（即产品说明书、标签信息）的重要手段。

但应该认识到，任何变更都可能会影响到产品的质量可控性、安全性和/或疗效；任何与产品相关的信息变更都可能会影响产品安全有效的使用。

变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，结合目前生物制品上市后变更的实际情况，参考国外有关技术性指导文件起草，仅从技术角度阐述对生物制品变更时应进行的相关研究验证工作。

生物制品上市许可持有人或者生产企业可按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。

在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》规定及相关要求，提出补充申请、备案或年度报告；必要时,由相关监管部门组织实施生产现场检查，并抽样进行样本复核检验。

本指导原则暂不涉及基因和细胞治疗产品。

本指导原则仅反映了当前对变更涉及的技术问题的认知水平，各项具体研究工作的要求可参见已颁布的国内外生物制品相关技术指导原则。

变更事项及变更研究工作应以既往生物制品注册阶段研究以及实际生产中的积累为基础，研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

变更药品制剂的生产工艺技术指导原则制剂生产工艺变更一般包括变更制剂生产设备，变更制剂生产工艺，变更制剂生产过程质量控制方法及限度。

生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。

此时，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。

无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。

制剂生产设备变更通常需要同时对处方进行调整，制剂生产工艺变更也与处方中辅料的变更紧密关联。

（一）总体考虑制剂生产工艺发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。

研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更对药品的影响程度，②制剂生产工艺的复杂难易等。

研究工作中宜重点关注生产工艺变更是否涉及制剂生产的关键环节或重要参数，因为这些关键生产环节或操作参数对保证药品质量非常重要。

以乳剂生产过程为例，乳化环节是控制乳粒大小的重要过程，原料药的加入次序也会对产品质量产生重要影响，与其他生产环节的变更相比，涉及这些过程的变更可能对药品质量产生较显著的影响。

而对于真溶液，生产过程中药物加入次序对药品质量基本不会产生影响。

（二）I类变更1、增加生产过程质量控制方法或严格控制限度1.1、具体变更情况及前提条件这种变更包括增加新的生产过程质量控制方法或制订更严格的质控限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量。

对于此类变更，制剂生产工艺及原有生产过程质量控制方法没有改变。

如果因为制剂生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。

1.2、研究验证工作此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单（见表5-1）。

2、片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更这种变更包括在片剂、胶囊、栓剂或阴道栓表面增加、删除或修改印字、标记等。

此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单（见表5-1）。

3、普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更对于这种变更，制剂处方（辅料组成及用量）和制备工艺没有改变，仅是外形（形状、尺寸）发生改变，如由圆形片变为异形片（菱形）等。

附件2：已上市中药药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二O一九年十一月目录一、概述 (1)二、基本原则 (3)三、基本要求 (5)四、变更生产工艺 (6)五、变更制剂处方中的辅料 (11)六、变更规格或包装规格 (15)七、变更注册标准 (18)八、变更有效期或贮藏条件 (19)九、变更包装材料和容器 (21)十、变更制剂生产场地 (26)十一、参考文献 (28)已上市中药药学变更研究技术指导原则一、概述本指导原则适用于指导药品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称为持有人）根据对已上市中药的认知，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，针对拟进行的在生产、质量控制、使用等方面的变化所开展的研究工作。

本指导原则涉及事项包括：变更生产工艺、变更制剂处方中的辅料、变更规格或包装规格、变更注册标准、变更有效期或贮藏条件、变更包装材料和容器、变更制剂生产场地。

对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。

按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更划分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

重大变更是指对产品的安全性、有效性和质量可控性可能产生重大影响的变更。

中等变更是指对产品的安全性、有效性和质量可控性可能有中等程度影响的变更。

微小变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。

对于变更类别可能不清晰的，持有人应根据产品特点和研究结果确定变更类别，进行相关研究。

本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，基于风险控制要求，通过研究、总结、吸收近几十年来中药生产过程中变更研究的经验和成果，根据中药特点，从技术评价角度列举了目前中药常见变更事项及其分类，阐述了对已上市中药拟进行的变更在一般情况下应开展的相关研究验证工作。

各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。

持有人作为变更研究和研究结果自我评估的责任主体，应按照本指导原则的原则和要求，基于科学和风险控制对研究结果进行评估，从而决定是否进行变更的实施。

已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二O一九年十一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (5)四、变更制剂处方中的辅料 (9)五、变更制剂生产工艺 (23)六、变更原料药生产场地 (28)七、变更制剂生产场地 (32)八、变更制剂所用原料药的供应商 (37)九、变更生产批量 (38)十、变更注册标准 (42)十一、变更包装材料和容器 (46)十二、变更有效期和贮藏条件 (52)十三、增加规格 (54)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (56)附录二、属于治疗窗窄的部分药物目录 (65)参考文献 (67)名词解释 (69)著者 (69)一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。

根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

重大变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有重大潜在不利影响的变更。

中等变更是指对药品安全性、有效性或质量可控性具有中度潜在不利影响的变更。

微小变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有微小潜在不利影响的变更。

药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。

变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。

注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

持有人可以参考本指导原则对变更进行分类，也可以在对产品及工艺不断深入理解的基础上，通过各种变更管理工具的运用，对变更进行分类和管理，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。

本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。

附件已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则目录一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。

生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。

这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。

本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。

对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可根据实际情况，参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。

本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。

本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值，持有人可结合产品具体情况，参考本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。

为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II 类变更属于中等变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。

变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有关规定，并参考了国外的有关技术要求，目的是为了帮助持有人有针对性地开展变更研究。

本指导原则所指变更是针对已上市化学药品提出的。

因此，变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。

研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的相关化学药物研究技术指导原则，或其他相关技术指导原则。

如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明变更对药品的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在有充分依据的基础上，可以不必完全按照本指导原则的要求进行变更研究。

工艺变更指导意见本指导意见适用于制剂、原料药生产工艺变更。

一、概述工艺变更必须符合《药品注册管理办法》的有关要求。

任何工艺变更，我们都必须评估变更对产品的影响，并作出评估报告。

本指导意见提供了工艺变更研究工作的基本内容和一般性技术要求，阐述了研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思路。

企业可参照本指导意见的基本思路，参考国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全面深入的研究。

二、基本原则企业应在变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评估，论证变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。

研究工作一般应考虑进行以下方面：1、评估变更对药品的影响产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面任何改变进行的评估。

研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。

例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。

如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。

除本指导意见中各类变更项下建议进行的研究工作外，企业还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。

如片剂某些生产工艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某些重要的物理参数如脆碎度等是否发生改变。

2、评估变更前后产品的等同或等效性在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。

一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否等同。

这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。

生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。

包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。

其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。

本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP 规范要求。

一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。

（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA 提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。

二、概述（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3 种情况。

1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I 类，请参考《药品注册管理办法》附件4 药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II 类，需报SFDA 审批；3、一般不影响产品安全性和有效性的为III 类，需报SFDA 备案。

详见下生产变更分类表（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。

1．原材料或起始原材料* 变更理由说明；* 变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据；* 变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告；* 至少连续3 批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订；* 生产过程中有效成分检测及稳定性的数据。

2．培养基主要成份* 变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告；* 培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料；* 非BSE 牛源地的证明材料。

工艺变更指导意见本指导意见适用于制剂、原料药生产工艺变更。

一、概述工艺变更必须符合《药品注册管理办法》的有关要求。

任何工艺变更，我们都必须评估变更对产品的影响，并作出评估报告。

本指导意见提供了工艺变更研究工作的基本内容和一般性技术要求，阐述了研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思路。

企业可参照本指导意见的基本思路，参考国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全面深入的研究。

二、基本原则企业应在变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评估，论证变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。

研究工作一般应考虑进行以下方面：1、评估变更对药品的影响产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面任何改变进行的评估。

研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。

例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。

如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。

除本指导意见中各类变更项下建议进行的研究工作外，企业还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。

如片剂某些生产工艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某些重要的物理参数如脆碎度等是否发生改变。

2、评估变更前后产品的等同或等效性在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。

一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否等同。

这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。