第29章作用于血液及造血器官的药物

种凝血因子），迅速（静脉立即作用）
2.可逆结合，反复利用
3.口服无效：带有大量负电荷，极性大， 静脉注射
2.抑制血小板聚集 3.抗动脉粥样硬化 降脂：促进脂蛋白脂肪酶释放，水解乳糜微 粒和VLDL 保护动脉内皮作用 抗血管内膜增生 4.其他作用：抗补体、降低血液粘稠度、抗炎
[临床应用] 1．血栓栓塞性疾病 防治血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺 栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。 2．弥漫性血管内凝血（DIC） 应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝 血因子耗竭而发生继发性出血。 3．防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静 脉术后血栓形成。 4. 体外抗凝 体外循环、血液透析。
(3) 机体对铁的需求量增加——如婴儿、孕妇。
[不良反应]
1.口服刺激胃肠道，恶心、腹痛、腹泻（饭后可
减轻），黑便(硫化铁)。
2.慢性中毒： 血色病(过多铁沉积脏器、皮肤) 3.儿童急性中毒 ：误服1克以上——急性中毒, 表 现为坏死性胃肠炎、呕吐、腹痛、血性腹泻、 休克、呼吸困难、死亡 。 抢救:洗胃;胃内注射去铁胺(结合残存铁)。
[临床用途]
用于纤溶酶活性增高引起的出血——如肺、肝、胰、脾、 前列腺、甲状腺、子宫、肾上腺手术后止血。 [不良反应] 过量——可形成血栓诱发心肌梗塞。
第三节
抗血小板药
1、血小板可被多种生物因子，如ADP、凝血酶、
AD、5-HT、PG、血小板活化因子等激活，
导致聚集，促进血栓形成。
2、血小板还合成、释放花生四烯酸，参与形成
应用：预防心肌梗死复发、一过性脑缺血、中风、 不稳定心绞痛等。主要用于不宜用阿司匹林病人。
不良反应：抑制骨髓（1%）、各种血细胞减少。
第四节 促凝血药（止血药）
维生素K(VitaminK) K1 来源于植物（苜蓿、波菜、西红柿等） 脂溶性
K2 肠道细菌合成（鱼粉中提取）
K3, K4 人工合成，水溶性。
[不良反应] 1.自发性出血 对抗:鱼精蛋白（低分子、强碱性） 与酸性肝素形成复合物。1mg中和肝素100u. 2.血小板缺乏，早产及胎儿死亡。 3.过敏（偶见）：药热、哮喘、荨麻疹。 4.长期使用 可逆性脱发、骨质疏松。 禁忌：出血性疾病、孕妇、肝、肾功能不全等
低分子量肝素(LMWHs) 药物：依诺肝素、替地肝素 特点： （1）抗因子Xa > IIa 不必检测抗凝活性。 （2）分子量小，与血小板因子4亲和力低，较少引起 血小板减少，作用强 ，出血危险少 （3）半衰期长，皮下注射200-300分钟，为肝素的 2-4倍。 应用：防止手术静脉血栓，急性心梗，不稳定型心 绞痛，血透等。
作用：参与合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，促进凝
血。
[药理作用]
维生素K作为γ -羧化酶的辅酶参与凝血因子Ⅱ、 Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的合成。 这些因子上的谷氨酸残基必须在肝微粒体酶系
统羧化酶的作用下形成9～12个γ-羧谷氨酸，才能
使这些因子具有与Ca2+结合的能力，并连接磷脂 表面和调节蛋白，从而使这些因子具有凝血活性。 维生素K缺乏，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成停留于前 体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。
应用：防止血栓形成，常与华法林合用。
三、阻碍ADP介导的血小板活化的药物
噻氯匹定(ticlpidine) 强效血小板抑制剂：
能抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、胶原、
凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。
干扰血小板膜糖蛋白 Ⅱb／Ⅲ a受体与纤维蛋白原
结合，从而抑制血小板激活。
抗体：链球菌感染，产生溶栓酶抗体
（首次剂量加ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ—中和抗体） 作用：SK+纤溶酶原→复合物 ↓
纤溶酶原——纤溶酶→溶解血栓，对陈 旧血栓无效（血栓 < 6h）。
应用： 急性血栓病（肺栓塞、静脉血栓、心肌梗死） 不良反应： 1、诱发出血（抗纤溶酶药——对抗, 严重者输血） 2、过敏反应（因有抗原性），抗组胺药、糖皮质 激素对抗。
应用：急性心肌梗死（可大剂量静注，作用强）。
阿替普酶：组织纤溶酶原激活物（t- PA）
1、内源性由血管内皮产生，可用DNA重组技术制 备。
2、选择性作用于血栓，纤溶酶原→纤溶酶，溶解 血栓。 对循环中纤溶酶原作用弱，相差数百倍。
二、纤维蛋白溶解抑制药
氨甲环酸（止血环酸）、氨甲苯酸、6-氨基己酸 [药理作用] 竞争性对抗纤溶酶原激活因子，阻止纤溶酶原变成纤溶酶 （高浓度也抑制纤溶酶活性）。
第一节 抗凝血药
血 液 凝 固 过 程
肝素（heparin）
[化学结构与来源] 来源： 最早肝脏中发现，猪小肠粘膜、牛肝、肺中提取。
存在于肥大细胞、血浆、血管内皮细胞。
化学结构：
D—葡糖醛酸和D葡糖胺、L-艾杜糖醛酸交替排列成的粘多糖硫酸 酯。分子量为5—30kDa，平均12kDa
结构特点： 1.带大量负电荷 2.强酸性
血栓素（TXA2），促进形成血栓。
3、血小板激活后释放多种因子，参与动脉粥样
硬化、心肌梗死、心绞痛等病理过程。
抗血小板药：抑制血小板粘附、聚集以及释放等功 能的药物。 分类： （1）抑制血小板代谢的药物：如阿司匹林、
苯磺唑酮、苯酸咪唑等。
（2）阻碍ADP介导的血小板活化的药物。
（3）凝血酶抑制药。
[体内过程]

口服铁剂以亚铁形式在十二指肠和空肠上段
吸收。 食物中血红蛋白、肌红蛋白中的铁，以血红
素分子形式最易吸收，也不受饮食成分影响。 非血红素铁和无机铁必须还原为Fe2+才能吸
收，吸收很差，受饮食成分干扰。

胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱
氨酸等有助于铁的还原，可促进吸收。
香豆素类（coumarins）口服抗凝药
常用药物：双香豆素、华法林（苄丙酮香豆素）、
醋硝香豆素（新抗凝）。 [体内过程] 华法林口服吸收快而完全，F100%，t1/2:40h，
可维持2~5天。双香豆素口服吸收慢且不规则，几
乎全部与血浆蛋白结合。主要在肝及肾中代谢。
[药理作用及机制]
维生素K拮抗剂 抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而 阻止维生素K的反复利用； 影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、 Ⅹ的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的
前体阶段。
CO2, O2
凝血因子 II, VII, IX, X
g-羧化酶
凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa
氢醌型维生素K
环氧型维生素K
维生素K环氧化 还原酶
在羧化反应中，氢醌型维生素K被转为环氧型维生素K， 后者在NADH作用下还原为氢醌型，继续参与羧化反应。维生 素K缺乏或环氧化物还原反应受阻（被香豆素类），因子Ⅱ、 Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成停留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起 出血。
二、增加血小板内cAMP的药物 双嘧达莫（潘生丁）
作用：使cAMP↑ 作用机制 （1）抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内cAMP含量； （2）激活腺苷活性，进而激活腺苷酸环化酶活性， 使cAMP增多; （3）增强PGI2活性； （4）促进血管内皮细胞PGI2的生成 。 （5）轻度抑制血小板的环氧酶，使TXA2合成↓
抗凝作用与其分子量呈正相关。
精氨酸反应中心 赖氨酸 丝氨酸活 性中心
IIa IXa Xa XIa XIIa
肝 素
AT-III
肝素
肝素的药理作用机制
AT-III
肝素
IXa/IIa
AT-III
肝素
Xa
AT-III
LMWH
Xa 肝素、LMWH和AT-III及 凝血因子的作用
抗凝作用特点
1.体内、体外均有强大抗凝作用（灭活多
第二十九章
作用于血液及造血 器官的药物
Drugs Acting on the Blood Coagulation System
教学要求 (一) 掌握肝素、铁剂、叶酸及维生 素Ｂ12的作用及应用。 (二) 熟悉华法林、链激酶、维生素 Ｋ、右旋糖酐的作用及应用。 (三) 了解其它药物。
包括: • • • • • • • 抗凝血药 抗血小板药 纤维蛋白溶解药 促凝血药 抗贫血药 造血生长因子药 血容量扩充药
乏引起。
3、再生障碍性贫血—骨髓造血机能受损所致(治
疗困难)
铁剂
硫酸亚铁(ferrous sulfate)、构椽酸铁铵 (ferric ammonium citrate)和右旋糖苷铁 (iron dextran)等。
铁是构成血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶、
金属黄素蛋白酶等不能缺少的成分。铁缺乏，会 引起小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血，严重 时也会影响儿童行为和学习能力。
尿激酶（urokinase,UK） 来源：肾细胞合成，人尿中提取。 应用：作用、用途与链激酶相同，无抗原性。 用于链激酶过敏者（因价格贵）
阿尼普酶
（茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物,APSAC）
链激酶以1:1分子比例与人赖-纤溶酶原形成的复合物
作用特点：无血栓时作用很弱，有血栓时催化纤溶
酶原→纤溶酶，溶栓。
凝血酶抑制药 阿加曲斑（argtroban）: 抑制凝血酶的蛋白水解，抑制纤蛋白交联并促其溶解 等，防治血栓。安全范围窄。 水 蛭 素 (hirudin) 水蛭唾液中的抗凝成分
强效、特异的凝血酶抑制剂。以1:1分子比直接 与凝血酶结合，抑制凝血酶活性
基因重组水蛭素(r—hirudin)作用与天然水蛭 素相同。
胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣 酸等物质使铁沉淀，防碍吸收。 四环素等与铁络合，也不利铁吸收。
[药理作用]
铁是红细胞合成血红蛋白必不可少的原料， 缺铁，血红蛋白——贫血 [临床应用]
(1) 长期慢性失血——如钩虫病、痔疮、月经失血
、上消化道出血、鼻出血、功能性子宫出血。 (2) 胃肠道对铁的吸收障碍—如胃酸缺乏、服用抗 酸药、慢性腹泻。