15.胎儿发育障碍的产前超声影像检查和遗传学诊断-梁...

临床医师女性生殖系统■■遗传咨询、产前筋查、产前诊断练习题一、A11、不属于遗传咨询对象的是A、夫妇双方有遗传病或先天畸形的家族史或生育史B、子女不明原因智力低下C、有流产、死胎、死产或新生儿死亡史D、孕期接触不良环境因素及患某些慢性病E、常规检查或常见遗传病筛查发现异常2、预防遗传病医学建议不包括A、不能结婚B、费缓结婚C、可以结婚禁止生育D、可以结婚限制生育E、禁止结婚禁止生育3、关于唐氏综合症的筛查不正确的是A、早期可测定血清妊娠相关蛋白AB、中期可B型超声测胎儿颈后皮肤透明带C、早期可测血清游离P-HCGD、孕中期唐氏综合征筛查采用三联法E、三联法，即测定甲胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素与游离雌三醇4、关于产前筛查不正确的是A、产前筛查试验不是确诊试验B、筛查阳性结果意味患病风险升高C、阴性结果提示正常D、胎儿结构异常常用超声影像学筛查E、胎儿非整倍体常在早/中孕期行母血清学筛查5、关于产前诊断对象不正确的是2羊水过多或过少B、胎儿发育异常或者胎儿有可疑畸形C、孕早期时接触过可能导致胎儿先天缺陷的物质D、曾经分娩过先天性严重缺陷婴儿E、年龄N40周岁6、以下不是产前诊断常用的方法是A、利用8型超声、X线检查、胎儿镜、磁共振等观察胎儿体表畸形B、利用羊水、绒毛细胞和胎儿血细胞培养，检测染色体疾病C、利用DNA分子杂交、限制性内切酶、聚合酶链反应技术检测DNAD、利用羊水、羊水细胞、绒毛细胞或血液，进行蛋白质、酶和代谢产物检测，检测胎儿神经管缺陷、先天性代谢疾病等E、利用肾血流量检查、肾小球滤过率检查，检查母体和婴儿肾功能状况7、遗传咨询和产前诊断的对象，不包括以下哪项A、不明原因反复自然流产者B、既往分娩智力低下或畸形儿者C、年龄超过35岁的高龄产妇D、既往有流产病史者E、孕期接受放射线照射者8、以下不是遗传咨询目的是A、及时确定遗传性疾病患者B、减少遗传病儿出生C、控制人口数量D、降低遗传性疾病发生率E、及时确定遗传性疾病携带者二、A21、李某怀孕期间到医院进行产前检查，此时医生如果发现一些情况存在，就会提出终止妊娠的医学意见，这些情况中不包括A、李某有致畸物质接触史B、胎儿有严重缺陷C、胎儿患严重遗传性疾病D、李某患严重高血压，继续妊娠会危及其生命E、李某患严重糖尿病，继续妊娠会严重危害其健康三、B1、A.绒毛活检术B.超声影像检查C.羊膜腔穿刺术D.脐带血穿刺术E.孕妇外周血分离胎儿细胞<1> 、对胎儿危险性最大的检查手段为A B C D E<2> 、准确检查胎儿心脏有无异常的方法为A B C D E<3> 、最常应用的侵袭性产前诊断技术为A B C D E答案部分一、A11、【正确答案】C【答案解析】遗传咨询对象：%1夫妇双方有遗传病或先夭畸形的家族史或生育史；%1子女不明原因智力低下；%1不明原因反复流产、死胎、死产或新生儿死亡；%1孕期接触不良环境因素及患某些慢性病；%1常规检查或常见遗传病筛查发现异常；%1其他需要咨询情况，如婚后多年不育，或孕妇年龄＞35岁。

胎儿常见染色体异常与开放性神经管缺陷的产前筛查与诊断技术标准——中孕期母血清学产前筛查１范围WS322的本部分规定了中孕期母血清学产前筛查的工作程序、知情同意书、筛查资料和标本的采集、实验室检测、结果的告知及对高风险孕妇的处理和追踪随访等要求。

本部分适用于对分娩时年龄在35岁以下的中孕期孕妇进行胎儿常见染色体异常（唐氏综合征与18—三体综合征）和开放性神经管缺陷的血清学产前筛查。

２规范性引用文件下列文件对于本标准的应用是必不可少的。

凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。

凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。

WS／T247甲型胎儿球蛋白检测产前监测和开放性神经管缺损诊断准则WS／T250临床实验室质量保证的要求。

３术语和定义下列术语和定义适用于本文件。

3.1常见胎儿染色体异常染色体疾病是导致新生儿出生缺陷最多见的一类遗传性疾病。

染色体病约有近400种，其中常见的有60多种，主要的染色体异常为21—三体（唐氏综合征）、18—三体综合征和13—三体综合征以及性染色体的异常，其次为染色体结构的异常。

3.2开放性神经管缺陷孕4周左右胚胎神经管未闭合导致，依据缺陷的部位和严重程度而临床表现不同，开放性神经管缺陷包括无脑儿和开放性脊柱裂，前者为致命性的，可导致流产、死胎或死产，后者可出现瘫痪，二便失禁等症状。

3.3中孕期孕13～20＋６周，中孕期筛查时限通常指孕15～20＋６周。

3.4产前筛查通过简便、经济和较少创伤的检测方法，从孕妇群体中发现某些有先天性缺陷和遗传性疾病胎儿的高风险孕妇，以便进一步明确诊断。

3.5中孕期母血清学产前筛查通过中孕期母体血清甲胎蛋白、血清人绒毛膜促性腺激素、血清人绒毛膜促性腺激素游离p亚基、抑制素Ａ和非结合雌三醇指标结合孕妇的年龄、体重、孕周、病史等进行综合风险评估，得出胎儿罹患唐氏综合征、18三体综合征和开放性神经管缺陷的风险度。

４产前筛查工作程序产前筛查工作应由经过专门培训的并已经取得产前筛查资质的医疗保健机构和医务人员承担。

６４６中国计划生育学杂志２０２３年３月第３１卷第３期㊀C h i nJF a m P l a n n,V o l．３１,N o．３,M a r c h２０２３临床分析产前三维超声与染色体微阵列分析技术筛查骨骼畸形异常胎儿及遗传学病因分析刘㊀皓㊀张小燕㊀刘利芳㊀刘丽霞㊀丁㊀凌河南省鹤壁市人民医院(４５８０３０)摘㊀要㊀目的::研究产前三维超声与染色体微阵列分析技术(C MA)筛查骨骼畸形异常胎儿检出情况及遗传学病因分析.方法:以２０１９年５月－２０２２年１月于本院产前诊断确诊的胎儿骨骼畸形患者２０例,按照美国遗传医学会指南,为致病性拷贝数变异(C N V s)(p C N V s组)５例㊁良性C N V s组１０例㊁不明性(V o u s组)５例.比较３组超声异常情况㊁p C N V s组超声指标与C MA检查结果的相关性.结果:p C N V s组㊁良性C N V s组㊁V o u s组孕妇年龄㊁身高㊁孕周以及受孕方式均无差异(P＞０．０５),心脏/胸腔比例增大㊁股骨/胸围降低等有差异(P＜０．０５),骨骼缺失㊁面部畸形等无差异(P＞０．０５);p C N V s组染色体缺失３例,染色体重复２例.l o g i s t i c s多因素分析,超声筛查诊断胎儿心脏/胸腔比例增大㊁股骨/胸围降低均是p C N V s㊁V o u s的独立危险因素.结论:产前三维超声筛查诊断骨骼畸形异常胎儿与C N V s结果的相关性较强,骨骼畸形遗传学异常主要表现为１㊁６㊁１５以及X染色体异常.关键词㊀产前检查;胎儿骨骼畸形;三维超声;染色体微阵列分析技术;致病性拷贝数变异;危险因素P r e n a t a l t h r e e d i m e n s i o n a l u l t r a s o u n da n d c h r o m o s o m a lm i c r o a r r a y a n a l y s i s f o r s c r e e n i n g a b n o r m a l f e t u sw i t hb o n em a lＧf o r m a t i o na n d t h eg e n e t i c e t i o l o g y a n a l y s i s o f th e s e a b n o r m a l f e t u sL I U H a o,Z HA N G X i a o y a n,L I U L i f a n g,L I U L i x i a,D I N GL i n gH e b iP e o p l e＇sH o s p i t a l,H e b i,H e n a nP r o v i n c e,４５８０３０A b s t r a c t㊀O b j e c t i v e:T o s t u d y t h e p r e n a t a l t h r e e d i m e n s i o n a l u l t r a s o u n d a n d c h r o m o s o m a lm i c r o a r r a y a n a l y s i s(C MA)f o rs c r e e n i ng a b n o r m a l f e t u sw i t hb o n e m a l f o r m a t i o n,a n dt oa n a l y z eth e g e n e ti ce t i o l o g y o f t h e s ea b n o r m a l f e t u s．M e t h o d s:２０f e t u s e sw i t h c o n f i r m e db o n em a l f o r m a t i o nb yp r e n a t a l d i a g n o s i s f r o m M a y２０１９t o J a n u a r y２０２２w e r e i nＧc l ude da s r e s e a r c ho b j e c t s．A c c o r d i n g t ot h e g u i d e l i n e sof t h eA m e r i c a nS o c i e t y o fg e n e t i cm e d i c i n e,２０f e t u s e sw i t hc o n f i r m e db o n em a l f o r m a t i o n i n c l ude d５c a s e sw i t h p a t h o g e n i cc o p y n u m b e rv a r i a t i o n s(C N V)i n g r o u p A,１０c a s e sw i t hb e n i g nC N V s i n g r o u p B,a n d５c a s e sw i t hu n k n o w n c a u s e s(V o u s)o f b o n em a l f o r m a t i o n i n g r o u p C．T h eu l t r aＧs o n i c a b n o r m a l i t i e s o f t h e f e t u s e sw e r e c o m p a r e d a m o n g t h e t h r e e g r o u p s．T h e c o r r e l a t i o nb e t w e e n t h e r e s u l t s o f u l t r aＧs o n i c e x a m i n a t i o no f t h e f e t u s e s i n g r o u p Aa n dt h e i rC MA w a sa n a l y z e d．R e s u l t s:T h e r ew e r en os i g n i f i c a n td i f f e rＧe n c e s i n t h em a t e r n a l a g e a n dh e i g h t,t h e g e s t a t i o n a lw e e k sof d e l i v e r y,a n d t h em o d eo f c o n c e p t i o na m o ng th e t h r e eg r o u p s(P＞０．０５)．T h e r ew e r e s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n r a t e s o f t h e i n c r e a s e d h e a r t c h e s t r a t i o a n d t h e d e c r e a s e d t h i g hＧb o n ec h e s t c i r c u m f e r e n c e r a t i oo f t h e f e t u s e s a m o n g t h e t h r e e g r o u p s(P＜０．０５)．T h e r ew e r e n o s i g n i f i c a n td i f fe r e n c e si n t h e r a t e s o f b o n e l o s s a n d f a c i a l d e f o r m i t y o f t h e f e t u s e s a m o n g t h e t h r e e g r o u p s(P＞０．０５)．T h e r ew e r e３f e t u s e sw i t hc h r o m o s o m ed e l e t i o na n d２f e t u s e s w i t hc h r o m o s o m ed u p l i c a t i o ni n g r o u p A．L o g i s t i c s m u l t i f a c t o ra n a l y s i ss h o w e d t h a t t h e i n c r e a s e dh e a r t c h e s t r a t i oa n dt h ed e c r e a s e dt h i g h b o n e c h e s t c i r c u m f e r e n c eo f t h e f e t u s e sb y u l t r aＧs o u n dw e r e t h e i n d e p e n d e n t r i s k f a c t o r s o f p a t h o g e n i cC N V s a n du n k n o w n c a u s e s o f b o n em a l f o r m a t i o no f t h e f e t u s e s．C o n c l u s i o n:P r e n a t a l t h r e e d i m e n s i o n a l u l t r a s o u n d s c r e e n i n g f o r t h e d i a g n o s i n g a b n o r m a l f e t u s e sw i t hb o n em a l f o r m aＧt i o n s h a s a s t r o n g c o r r e l a t i o nw i t h t h e r e s u l t s o fC N V s o f t h e s e f e t u s e s．T h e g e n e t i c a b n o r m a l i t i e so f t h e f e t u s e sw i t hb o n em a l f o r m a t i o n s a r e a b n o r m a l i t i e s i n１,６,１５,a n dXc h r o m o s o m em a i n l y．K e y w o r d s㊀P r e n a t a l e x a m i n a t i o n;B o n em a l f o r m a t i o n o f f e t u s;T h r e e d i m e n s i o n a l u l t r a s o u n d;C h r o m o s o m a lm i c r o a rＧr a y a n a l y s i s t e c h n i c s;P a t h o g e n i c c o p y n u m b e r v a r i a t i o n s;R i s k f a c t o rD O I:１０．３９６９/j．i s s n．１００４ ８１８９．２０２３．０３．０３４收稿日期:２０２２ ０４ １９㊀修回日期:２０２２ ０５ １６㊀㊀胎儿骨骼畸形临床较常见[１],主要涉及患儿的颅骨㊁四肢以及躯干等,可引起严重功能障碍甚至危及生命.目前可通过产前影像检查对患者宫内较严重或致死性的骨骼畸形进行形态学确认[２ ３],降低出生缺陷胎儿的分娩.诱发骨骼畸形的因素主要有非遗传和遗传因素,其中染色体异常㊁拷贝数变异(C N V)异常是诱发胎儿骨骼畸形的重要诱因.染色体微阵列分析技术(C MA)对胎儿染色体的亚显微结构进行分析,能提升产前诊断能力,弥补常规实验室检查㊁流行病学及染色体核型检查的不足.按照美国的遗传医学会指南,可将遗传物质的拷贝数变异(C N V s)分为致病性㊁良性以及不明性[４].但目前国内对超声筛查结果为骨骼畸形患儿与其C MA特征的相关研究相对较少[５].本研究通过对产前三维超声检出的骨骼畸形异常胎儿与C N V s 的结果相关性及遗传学病因进行分析,为临床诊断提供科学依据.１对象与方法１．１研究对象以２０１９年５月－２０２２年１月本院检查确诊的骨骼系统畸形胎儿２０例为研究对象,其中胎儿四肢短小９例,长骨弯曲㊁胸廓狭窄３例,颅骨异常３例,手足畸形或多指/趾２例㊁脊柱弯曲及椎骨发育异常等３例,骨骼缺失２例,男性１３例㊁女性７例,孕周１３．５ʃ２．６周,孕妇年龄３９．６ʃ２．６岁㊁身高１．７ʃ０．４米,配偶身高１．７ʃ０．５米,自然受孕１５例㊁促排卵受孕５例,按照美国的遗传医学会指南,致病性C N V s (p C N V s组)５例㊁良性C N V s组１０例㊁不明性(V o u s组)５例.纳入标准:①均符合胎儿畸形诊断标准[６];②单胎.排除标准:①无法配合本研究者;②合并心脏畸形㊁唇腭裂㊁神经发育异常㊁泌尿系统畸形患者.患者家属均签署知情同意书,并经医院伦理委员会论证通过.１．２研究方法对采集的羊水样本提取D N A,P C R方法扩增,反应条件设定为９５ħ５m i n,９５ħ４０s,６０ħ２０s,７２ħ１５s,循环２４次.对羊水样本D N A酶切消化㊁纯化以及片段化处理,杂交㊁标记以及洗涤后,采用微阵列片芯片(美国A f f y m e t r i x,C y t o s c a n７５０K A r r a y)分析羊水D N A片段,通过在线公共数据[７]分析染色体异常情况.采用G E V o l u s o n E８常规产前检查以及三维超声检查,探头频率３．５MH z,使用三维数据库分析图像进行诊断,从静态三维图像以及动态三维图像中截取相关体位图像,进一步对胎儿骨骼结构从不同的层面角度去观察形态结构以及毗邻关系,做好记录.１．３观察指标比较各组孕妇年龄㊁身高㊁孕周㊁受孕方式,以及长骨短小㊁心脏/胸腔比例增大㊁股骨/胸围降低㊁头围改变㊁颅骨骨化降低㊁长骨成角弯曲㊁宫内骨折㊁骨骼缺失㊁面部畸形情况.对p C N V s组检出染色体条带㊁检出位置㊁异常类型以及出生后的骨骼畸形情况进行比较.１．４统计学方法采用S P S S１９．０统计学分析.计量数据以( xʃs)表示,采用t检验;计数数据采用(％)表示,采用χ２检验.P＜０．０５为差异具有统计学意义.２结果２．１各组一般资料比较３组孕妇年龄㊁身高㊁孕周㊁受孕方式比较无差异(均P＞０．０５).见表１.表１㊀各组孕妇一般资料比较组别例数年龄(岁, xʃs)身高(m, xʃs)孕周( xʃs)受孕方式[例(％]自然㊀㊀㊀㊀㊀㊀促排卵㊀p C N V s组５２９．６ʃ２．５１．７ʃ０．５１３．７ʃ１．５４(８０．０)１(２０．０)良性C N V s组１０２９．３ʃ１．７１．７ʃ０．９１３．５ʃ２．６８(８０．０)２(２０．０) V o u s组５２９．６ʃ１．８１．７ʃ０．２１３．３ʃ１．５３(６０．０)２(４０．０)㊀F/χ２０．１５６０．２２６０．３３９０．８００㊀㊀㊀P０．４１５０．３３２０．１５６０．６７０㊀㊀７４６中国计划生育学杂志２０２３年３月第３１卷第３期㊀C h i n JF a m P l a n n,V o l．３１,N o．３,M a r c h２０２３２．２各组骨骼相关超声指标比较各组心脏/胸腔比例增大㊁股骨/胸围降低检出比例有差异(P ＜０．０５),而长骨短小㊁头围改变㊁颅骨骨化降低㊁长骨成角弯曲㊁宫内骨折㊁骨骼缺失㊁面部畸形检出无差异(P ＞０．０５).见表２.表２㊀各组骨骼相关超声检出异常情况比较[例(％)]组别例数长骨短小心脏/胸腔比例增大股骨/胸围降低头围改变颅骨骨化降低长骨成角弯曲宫内骨折骨骼缺失面部畸形p C N V s 组５４(８０．０)４(８０．０)４(８０．０)１(２０．０)１(２０．０)２(４０．０)０(０)１(２０．０)１(２０．０)良性C N V s 组１０９(９０．０)１(１０．０)２(２０．０)２(２０．０)３(３０．０)５(５０．０)０(０)５(５０．０)３(３０．０)V o u s 组５４(８０．０)４(８０．０)３(６０．０)２(４０．０)２(４０．０)２(４０．０)１(２０．０)１(２０．０)０(０)㊀χ２０．３８２９．９０１５．４５２０．８０１０．４８１０．２０１３．１６２１．９８２１．８８２㊀P０．８２２０．００７０．０２５０．６７００．７８８０．９０４０．２０６０．３７２０．３９２２．３p C N V s 组C MA 结果pC N V s 组５例,孕妇年龄(２９．６ʃ２．５)岁(２６~３２)岁,孕周(１３．７ʃ１．５)周(１１~１５)周,自然受孕４例㊁促排卵治疗１例;C MA 检查染色体缺失３例,染色体重复２例.具体见表３.表３㊀p C N V s 组各病例C MA 检查及出生后骨骼畸形情况病例染色体条带染色体位置异常类型出生后骨骼畸形１１５q １１．２q １３２３６３２５４３ ２７１５１２９８缺失左手内翻２１p ３６．３２４１１７４３２ ４３１０９６１缺失四肢短小３１q ２１．１１４５８９５６４８ １４７８３０９６７重复椎骨多发性畸形４X q１３．３７５９７２６５１ ７６８３２４０９２重复椎骨多发性畸形５６q ２５．２１５５４２０６７２ １６０７９７８７５缺失颈椎融合３讨论常规产前影像学检查对胎儿骨骼畸形的检出率仅为６％[８].对于临床影像学检查可疑者再次使用C MA 检查,可有效提升胎儿骨骼畸形的检出率[９].周正等[１０]通过对骨骼畸形患者超声检出结果进行分析,pC N V s 及V o u s 的检出率为２１．８７％.本研究中,通过对p C N V s 组C MA 结果进行分析,其染色体缺失或者重复情况主要发生在１㊁６㊁１５以及X 染色体中,胎儿出生后畸形主要表现为左手内翻㊁四肢短小㊁椎骨多发性畸形㊁颈椎融合等,与既往研究报道相符[１１ １２].虽然患者临床症状表现不一致,但在生长发育上主要表现为生长发育迟滞以及身材矮小.国外研究已证实,患者的表型受到染色体位置的不一致以及不完全外线等因素影响,在患者表型中存在差异[１３ １４].４号染色体１６p １１．２位置的缺失主要表现为发育迟滞以及智力障碍[１５],主要致病基因为T B X ６;而在９号染色体２２q１１缺失,主要表现为D i G e o r ge 综合征等.国内研究中,在法洛四联症患者中也发现了该位置的基因缺失[１６].本研究中,３组心脏/胸腔比例增大㊁股骨/胸围降低均存在差异,认为可将心脏/胸腔比例＞０．６作为致死性骨骼发育异常的重要诊断标准.国外学者[１７]发现,患者的股骨/胸围的比例＜０．１６,发生致死性骨骼畸形的风险升高.所以在临床超声诊断中,可将胎儿心脏/胸腔比例增大㊁股骨/胸围降低作为骨骼畸形的重要依据.提示在产前三维超声诊断中,可将上述指标变化作为胎儿骨骼畸形诊断的重要参考.当超声诊断高度可疑后应及时行C MA 检测,提升诊断效能[１８].本研究存在一定局限性,染色体缺失或重复风险存在一定的地区差异性;纳入研究的样本量少.均有待大样本㊁多中心研究验证.综上所述,产前三维超声骨骼畸形筛查异常胎儿与C N V s 检测结果的相关性较强,胎儿骨骼畸形异常主要表现为１㊁６㊁１５以及X 染色体异常.８４６中国计划生育学杂志２０２３年３月第３１卷第３期㊀C h i nJF a m P l a n n ,V o l ．３１,N o ．３,M a r c h２０２３参考文献[１]㊀郭婉茹,谷孝月,姚玲,等．染色体微阵列分析在先天性多发性畸形诊断中的应用及临床意义[J]．中国优生与遗传杂志,２０２０,２８(７):８７３ ８７６,９０５．[２]㊀李燕青,刘夏莹,谢俊杰,等．超声异常胎儿的染色体核型分析及单核苷酸多态性芯片检测应用分析[J]．国际妇产科学杂志,２０２０,４７(３):２８６ ２９０．[３]㊀尤俊岭,赵劲松,王丹,等．高通量测序技术在孕妇流产组织中的应用价值[J]．中国优生与遗传杂志,２０１９,２７(１０):１１９９ １２００,１２４４．[４]㊀吴轲,唐少华,陈冲,等．产前超声异常胎儿的全基因组拷贝数变异分析[J]．中华医学遗传学杂志,２０１７,３４(２):１７８ １８２．[５]㊀谢华,吕凌云,高志杰,等．探索全外显子测序在儿童神经发育障碍中的诊断价值[J]．中华检验医学杂志,２０１７,４０(８):６２３ ６２９．[６]㊀郭乔丽,符芳,李茹,等．染色体微阵列分析技术在核型正常的骨骼系统发育异常患儿中的应用研究[J]．中华医学遗传学杂志,２０１６,３３(３):３０６ ３１１．[７]㊀刘振磊,吴南,吴志宏,等．先天性椎体畸形与基因组拷贝数变异的研究进展[J]．中华外科杂志,２０１６,５４(４):３１３ 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出生缺陷的产前筛查与诊断理论试题一、选择题1.下列哪项不是中孕期母血清学产前筛查的主要检查项目（）[单选题]*A、唐氏综合征B、18-三体综合征C、开放性神经管缺陷D、13一三体综合征√E、基因病2.孕妇32岁，父亲为血友病病人，母亲及本人正常，丈夫无异常，妊娠8周，咨询胎儿异常风险，下列正确的是（）[单选题]*A、男性胎儿均为病人B、女性胎儿均为病人C、男性胎儿50%为病人√D、女性胎儿50%为病人E、女性胎儿25%为携带者3.39岁，孕2产1，8年前足月顺产一男孩，体健。

本次妊娠孕15“周，如何咨询产前筛查方案（）[单选题]*A、建议孕中期血清学筛查B、建议孕18~20周超声筛查C、建议母血清游离DNA产前筛查D、建议随访观察E、建议羊水穿刺检查√4.28岁，孕1产0，目前妊娠17用，孕16周母血清学筛查21三体综合征风险度1510.下一步处理哪项正确的是（）[单选题]*A、建议羊水穿刺B、建议脐带血穿刺C、建议随访观察D、建议母血清游离DNA产前筛查√E、建议终止妊娠5.孕妇26岁，末次月经3月12日，4月25日超声检查提示宫内孕6周，3月17日口服紧急避孕药,咨询本次妊娠风险，下列哪项正确（）[单选题]*A、胎儿致畸可能性大B、建议终止妊娠C、建议2周后复查超声D、增加胎儿染色体异常风险，建议羊水穿刺E、不增加胎儿异常风险，随访观察√6.36岁经产妇，12周超声检查，CRL5.9cm,NT1.5mm，下一步处理错误的是（）[单选题]*A、中孕期唐氏筛查B、早孕期唐氏筛查C、无创胎儿DNA筛查D、羊水穿刺染色体核型分析E、无需进一步检查√7.孕妇30岁，孕12+周NTO40cm，下一步处理不正确的是（）[单选题]*A、建议绒毛穿刺染色体检查N[＜3mm.B、建议羊水穿刺染色体检查C、建议终止妊娠√D、孕20~24周超声检查胎儿结构情况E、孕22～24周胎儿超声心动检查8.29岁，孕1产0，本人先天性心脏病房缺修补术后，目前妊娠9周，关于此病人的产前筛查方案，下列正确的是（）[单选题]*A、孕15周胎儿NT检查B、孕16周PAPPA+B-hCG筛查C、建议羊水穿刺D、孕20~24周筛查胎儿结构，注意胎儿心脏有无异常√E、建议脐带血检查9.产前筛查是指通过简便、经济和较少创伤的检测方法，从孕妇群体中发现某些有（）的高风险孕妇，以便进一步明确诊断。

·论著·《中国产前诊断杂志（电子版）》　２０２３年第１５卷第１期犆犜犆犉基因突变致胎儿不良妊娠结局的遗传学分析谢潇潇１　蒋晓莹２　胡凌云１　周红辉３　汪龙霞４　游艳琴１　卢彦平１ （１．解放军总医院第一医学中心妇产科，北京　１００８５３；２．解放军医学院，北京　１００８５３；３．解放军总医院第一医学中心创新医学部，北京　１００８５３；４．解放军总医院第一医学中心超声科，北京　１００８５３）【摘要】　目的　探讨犆犜犆犉基因致病突变的产前遗传学分析及咨询。

方法　运用染色体核型分析、荧光原位杂交技术（ＦＩＳＨ）、染色体微阵列分析（ＣＭＡ）及全外显子组测序技术（ＷＥＳ）对一例产前超声发现双侧肾脏回声增强结构模糊的胎儿进行产前遗传学检测。

结果　核型分析、荧光原位杂交技术、染色体微阵列分析未见异常，家系全外显子测序检测到胎儿犆犜犆犉基因存在新发变异ｃ．９４４＿９５１ｄｕｐ，为移码突变，导致３１８位甘氨酸密码子（ＧＧＴ）被替换为组氨酸密码子（ＣＡＣ），并在第１８个密码子后终止（ｐ．Ｇｌｙ３１８Ｈｉｓｆｓ １８），产生截短蛋白质。

犆犜犆犉基因突变可致罕见常染色体显性智力障碍２１型，胎儿期尚未见报道。

结论　本例为首次在胎儿期检出犆犜犆犉基因致病突变，推测双肾回声增强结构模糊为该基因突变相关的一种新的胎儿期表型。

全外显子组测序技术在产前检测出罕见致病突变的病例需重视检测前后的咨询。

【关键词】　犆犜犆犉基因；双肾回声增强；全外显子组测序；胎儿【中图分类号】　Ｒ７１５．５ 【文献标识码】　Ａ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０２３．０１．００４ 通信作者：卢彦平，Ｅｍａｉｌ：ｌｕｙｐ３０１＠１６３．ｃｏｍ基金项目：１、国家重点研发计划（２０２１ＹＦＣ１００５３００）；２、军队育龄家庭出生缺陷的遗传病学研究（１９ＪＳＺ１６）犌犲狀犲狋犻犮犪狀犪犾狔狊犻狊狅犳犪犮犪狊犲狅犳犆犜犆犉犵犲狀犲犿狌狋犪狋犻狅狀犻狀犳犲狋狌狊犪狊狊狅犮犻犪狋犲犱狑犻狋犺犪犱狏犲狉狊犲狅狌狋犮狅犿犲犡犻犲犡犻犪狅狓犻犪狅１，犑犻犪狀犵犡犻犪狅狔犻狀犵２，犎狌犔犻狀犵狔狌狀１，犣犺狅狌犎狅狀犵犺狌犻１，犠犪狀犵犔狅狀犵狓犻犪１，犢狅狌犢犪狀狇犻狀１，犔狌犢犪狀狆犻狀犵１ （１犜犺犲犳犻狉狊狋犿犲犱犻犮犪犾犮犲狀狋犲狉狅犳犆犺犻狀犲狊犲犘犔犃犌犲狀犲狉犪犾犎狅狊狆犻狋犪犾，犅犲犻犼犻狀犵１００８５３，犆犺犻狀犪；２犕犲犱犻犮犪犾狊犮犺狅狅犾狅犳犆犺犻狀犲狊犲犘犔犃，犅犲犻犼犻狀犵１００８５３，犆犺犻狀犪）【犃犫狊狋狉犪犮狋】　犗犫犼犲犮狋犻狏犲　Ｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｃｏｕｎｓｅｌｉｎｇｏｆｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ犆犜犆犉ｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｆｅｔｕｓ．犕犲狋犺狅犱狊　Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｋａｒｙｏｔｙｐｅａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（ＦＩＳＨ），ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ（ＣＭＡ）ａｎｄｗｈｏｌｅｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（ＷＥＳ）ｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｆｅｔｕｓｗｉｔｈｐｏｏｒｌｙｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｂｉｌａｔｅｒａｌｈｙｐｅｒｅｃｈｏｇｅｎｉｃｋｉｄｎｅｙｓ．犚犲狊狌犾狋狊　Ｋａｒｙｏｔｙｐｅａｎａｌｙｓｉｓ，ＦＩＳＨａｎｄＣＭＡｗｅｒｅｎｏｒｍａｌ．Ａｄｅｎｏｖｏｆｒａｍｅｓｈｉｆｔｍｕｔａｔｉｏｎｃ．９４４＿９５１ｄｕｐ（ｐ．Ｇ３１８Ｈｆｓ １８）ｏｆ犆犜犆犉ｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＷＥＳｒｅｓｕｌｔｉｎｇｔｒｕｎｃａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ．Ｉｔｃａｎｃａｕｓｅ“Ｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ，ａｕｔｏｓｏｍａｌｄｏｍｉｎａｎｔ２１”，ｗｈｉｃｈｈａｓｎｏｔｂｅｅｎｒｅｐｏｒｔｅｄｉｎｆｅｔｕｓｅｓ．犆狅狀犮犾狌狊犻狅狀　Ｉｎｔｈｉｓｃａｓｅ，ｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｉｎ犆犜犆犉ｗａｓｆｉｒｓｔｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎｆｅｔｕｓ．Ｔｈｅｐｏｏｒｌｙｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｂｉｌａｔｅｒａｌｈｙｐｅｒｅｃｈｏｇｅｎｉｃｋｉｄｎｅｙｓｍａｙｂｅａｎｏｖｅｌｆｅｔａｌｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｍｕｔａｔｉｏｎｉｎ犆犜犆犉．Ｐｒｅｔｅｓｔａｎｄｐｒｏｔｅｓｔｃｏｕｎｓｅｌｉｎｇｓｈｏｕｌｄｂｅｗｅｌｌｄｏｎｅ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｗｈｅｎｔｈｅｒａｒｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓａｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＷＥＳ．【犓犲狔狑狅狉犱狊】　犆犜犆犉；Ｂｉｌａｔｅｒａｌｈｙｐｅｒｅｃｈｏｇｅｎｉｃｋｉｄｎｅｙｓ；Ｗｈｏｌｅｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ；Ｆｅｔｕｓ８１Copyright ©博看网. All Rights Reserved.《中国产前诊断杂志（电子版）》　２０２３年第１５卷第１期·论著· 犆犜犆犉基因是脊椎动物体内染色质结构组成和调控的重要参与者之一，位于染色体１６ｑ２２．１区域，对于染色体三维立体结构的形成和协调起着重要的作用，同时还参与许多基因调控，其编码的蛋白含有１１个高度保守的锌指结构，通过这些锌指结构绑定多种ＤＮＡ从而发挥多元调控作用，在人类基因中其ＤＮＡ的绑定位点超过３００００个，所发挥的作用包括基因调节、阻断异染色质的传播、基因印记、Ｘ染色体失活等［１，２］。

超声筛查产前21 三体征21三体征是目前为止人类已知的5000多种遗传病中发病率最高的之一，英国医生Down(1866)首先描述了其临床表现，因此此病又称唐氏综合征。

1959年，法国细胞遗传学家Lcjeune研究发现此病的病因是患者多了一个小的G组染色体。

所以又称21-三体综合征。

主要表现为严重的智力障碍、发育迟缓、特殊的面容和多部位发育异常，发病率占出生婴儿的1/800。

在2l三体综合征患者中，约占92％为单纯三体型，核型为47，XX(XY)，+21，源自原发性染色体不分离；易位型占3％～4％，例如核型为46，XX(XY)，一2l，+t(21；21)(罗伯逊易位)其中半数源自携带者；l％～2％为嵌合体，比如核型为46，XX(XY)／47，XX(XY)，+2l，源自合子后早期卵裂时染色体的分离异常。

随着超声技术在产科的应有日趋广泛，其在监视胎儿发育中发挥着不可取代的作用。

Schucter等[1]认为测量胎儿颈部皮肤透明带（NT）是21三体综合征筛查中最有价值的指标，此外21-三体综合征的其他畸形如肱骨或股骨短小，脑积水，特殊面容，颈部水囊瘤，鼻骨短小，心脏回声异常，肾盂积水等，出现畸形的越多，应进一步做染色体的检查。

1颈背皮肤透明带为胎儿颈背部颈椎以上至颈部皮肤之间的半透明软组织的最大厚度。

NT是以胚胎生理学基础为标准，21．三体综合征多有多发畸形，胎儿颈部淋巴回流异常，致使胎儿阶段出现颈项部水肿和颈蹼，医学影像学在孕11—14周时可见增厚的颈部半透明组织。

NT在10～～22周内具有可诊断性，但在妊娠早期诊断价值更高。

超声在10～～14周内可见到增厚的颈部半透明组织所以在10～～14周内测量并作为21-三体综合征的一项诊断依据[2]。

目前较为公认的正常胎儿在宫内11～～14周超声测量的NT均值为3 m m , 范围在2 ～4 m m [ 3 ]，N T 孕期筛查检出率一般为70%～～80%，妊娠10～～22周NT随孕周而增加。

产前筛查和产前诊断参考答案*（*括号内为参考答案）单项选择1. 人类遗传性疾病中不包括哪些（ C ）A．单基因遗传病B．多基因遗传病C．先天性疾病D．染色体病2. 在先证者所患遗传病较严重且难于治疗，再发风险高，但患儿父母又迫切希望有一个健康的孩子的情况下，可运用（A）A．产前诊断B．遗传咨询C．产前咨询D．婚前咨询3. 目前可用羊水上清液、羊水细胞、绒毛、脐带血、孕妇外周血中胎儿细胞、孕妇血清和尿液、受精卵、胚胎组织等这些标本进行(A)A．产前诊断B．细胞计数C．分离有害细胞D．分离母体细胞4. 开展产前诊断技术的《母婴保健技术服务执业许可证》每( C) 年校验一次?A 一B 二C 三D 五5. 孕妇自行提出进行产前诊断的，经治医师可根据其情况提供医学咨询，由（B）决定是否实施产前诊断技术？A 医生B 孕妇C 医院D 计生部门6. 开展产前诊断技术的医疗保健机构出具的产前诊断报告，应当由（B）名以上经资格认定的执业医师签发?A 1B 2C 3D 47. 对未取得产前诊断类母婴保健技术考核合格证书的个人，擅自从事产前诊断或超越许可范围的，由县级以上人民政府卫生行政部门（C）；情节严重的，按照《中华人民共和国执业医师法》吊销其医师执业证书。

构成犯罪的，依法追究刑事责任A 给予警告或者责令暂停一个月以上三个月以下执业活动B 给予警告或者责令暂停三个月以上六个月以下执业活动C 给予警告或者责令暂停六个月以上一年以下执业活动D 给予警告或者责令暂停一年以上两年以下执业活动8. 《产前诊断技术管理办法》自（A）开始实施？A2003 年5 月1 日B2002 年5 月1 日C2005 年5 月1 日D2004 年5 月1 日9. 下列哪项不是中孕期母血清学产前筛查的主要检查项目？（D）A 唐氏综合征B 18- 三体综合征C 开放性神经管缺陷D 13- 三体综合征10. 中孕期通常指（B）A 15 周～20+6 周B 13 周～20 +6 周C 10 周～13 +6 周D 16 周～22+6 周11. 中孕期筛查时限通常指（ A ）A 15 周～20+6 周B 13 周～20 +6 周C 10 周～13 +6 周D 16 周～22+612. 产前筛查是指通过简便、经济和较少创伤的检测方法，从孕妇群体中发现某些有（A）的高风险孕妇，以便进一步明确诊断。

卫生部关于印发《产前诊断技术管理办法》相关配套文件的通知卫基妇发〔2002〕307号各省、自治区、直辖市卫生厅局：产前诊断技术是《中华人民共和国母婴保健法》规定的母婴保健技术服务的重要内容。

根据《中华人民共和国母婴保健法实施办法》，我部制定了《产前诊断技术管理办法》(以下简称《管理办法》)，已于2002年12月13日以33号部长令形式发布。

为了贯彻落实《管理办法》，我部制定了7个相关配套文件，现予以发布。

请遵照执行。

附件：l、开展产前诊断技术医疗保健机构的设置和职责2、开展产前诊断技术医疗保健机构的基本条件3、从事产前诊断卫生专业技术人员的基本条件4、遗传咨询技术规范5、2l三体综合征和神经管缺陷产前筛查技术规范6、超声产前诊断技术规范7、胎儿染色体核型分析技术规范二○○二年十二月十三日附件1：开展产前诊断技术医疗保健机构的设置和职责根据人群对产前诊断技术服务的需求、产前诊断技术的发展，实行产前诊断技术的分级管理，设置开展产前诊断技术服务的医疗保健机构。

一、产前诊断技术服务机构的设置开展产前诊断技术的医疗保健机构，是指经省级卫生行政部门许可开展产前诊断技术的医疗保健机构。

开展产前诊断技术的医疗保健机构，必须有能力开展遗传咨询、医学影像、生化免疫和细胞遗传等产前诊断技术服务。

有条件的机构应逐步开展分子遗传诊断或与能提供分子遗传诊断的机构建立工作联系。

卫生部在全国范围内经省级卫生行政部门许可开展产前诊断技术的医疗保健机构中，经专家评议，指定国家级开展产前诊断技术的医疗保健机构。

省、自治区、直辖市卫生行政部门，根据《产前诊断技术管理办法》的要求，审核、许可、监督、管理各省开展产前诊断技术的医疗保健机构。

各省、自治区、直辖市在规划、管理本省、自治区、直辖市产前诊断技术服务工作时应坚持：1. 严格按《产前诊断技术管理办法》规定的条件和程序对申请开展产前诊断技术的医疗保健机构进行审批。

2. 所有提供产前检查和助产技术服务的医疗保健机构在为孕妇进行早孕检查或产前检查时，应当进行有关孕产期保健和生育健康等知识的普及。

一、什么是产前诊断？产前诊断技术分为哪几类？产前诊断的指征包括哪些？1、产前诊断又称为宫内诊断，是通过直接或间接的方法对胎儿进行疾病诊断的过程。

目前能产前诊断的遗传病有：染色体病、特定的酶缺陷造成的先天代谢病、可利用基因诊断方法诊断的遗传病、多基因遗传的神经管缺陷、有明显形态改变的先天畸形。

2、在现有条件下，产前诊断技术分为四类：直接观查胎儿的表型改变、染色体检查、生化检查和基因诊断。

直接观察胎儿可用胎儿镜或B型超声波扫描等，染色体检查、生化检查和基因诊断都需要通过绒毛取样和羊膜穿刺取样后再完成。

3、进行产前诊断的指征包括：夫妇任一方有染色体异常；曾生育过染色体病患儿的孕妇；夫妇任一方为单基因病患者；曾生育过单基因病患儿的孕妇；有不明原因的习惯性流产史、畸胎史、死产和新生儿死亡史的孕妇；羊水过多的孕妇；夫妇任一方曾接触过致畸因素；年龄大于35岁的孕妇；有遗传病家族史的近亲婚配夫妇。

二、系谱分析要注意哪些问题？（1）系谱的完整性和准确性，一个完整的系谱应有三代以上家庭成员的患病情况、婚姻情况及生育情况（包括有无流产史、死产史及早产史），还应注意患者或代述人是否有顾虑而提供虚假资料，如重婚、非婚子女等，造成系谱不真实；（2）遇到“隔代遗传”，要认真判断其是由于隐性遗传所致，还是由于外显不全所致；（3）当患者在家系中为一散发病例时，不可主观断定为常染色体隐性遗传病，要考虑新基因突变的情况。

三、倒位染色体的携带者为什么会出现习惯性流产的现象?由于倒位发生时一般没有遗传物质的丢失，所以倒位携带者本身井无表型的改变，但在减数分裂同源染色体配对联会时，由于基因顺序的颠倒，这一条倒位的染色体无法与另一条正常的染色体正常配对，而形成了一个特殊的结构——倒位环。

如果这时同源染色体在倒位环内发生重组，则会产生四种配子。

这四种配子分别与正常异性配子结合时，就会有不同的情况产生。

一种配子是完全正常的，与正常配子受精所形成的受精卵也是完全正常的；另一种配子含有一条倒位染色体，受精后发育为倒位染色体的携带者；而其余两种配子都含有染色体部分片段的缺失和重复，所以与正常配子结合后，可形成部分单体、部分三体的胚胎，这种胚胎常发生自然流产。

出生缺陷的产前超声检查规范相关试题及答案
1、中孕期出生缺陷超声筛查的孕周是（）
A、16~20周
B、20~24+6周
C、20~28周
D、22~24+6周
E、24~28周
2、以下哪项不是超声检查的优点（）
A、方便
B、动态
C、不受胎位影响
D、无射线
E、无创伤
3、超声主要筛查的九种严重结构畸形中包含（）
A、无脑儿
B、严重脑膜脑膨出
C、单心室
D、双肾缺如
E、以上都是
4、早孕期出生缺陷超声筛查的孕周是（）
A、10~13周
B、10~13+6周
C、11~13周
D、11~13+6周
E、11~14周
5、中孕期超声必检的项目除外（）
A、双顶径
B、头围
C、小脑横径
D、腹围
E、股骨、肱骨
6、早孕期超声软指标筛查的必检项目是（）
A、颈项透明层
B、鼻骨
C、三尖瓣血流
D、静脉导管血流
E、结构畸形
答案：BCEDCA。

妇产科产前诊断（筛查）服务技术培训临床医师考核题（附答案）一、填空题（共20分，10题，每题2分）1、孕妇有下列情形之一的，经治医师应当建议其进行产前诊断：羊水过多或者过少的；胎儿发育异常或者胎儿有可疑畸形的；孕早期时接触过可能导致胎儿先天缺陷的物质的；有遗传病家族史或者曾经分娩过先天性严重缺陷婴儿的；年龄超过35周岁的。

2、《中华人民共和国母婴保健法》规定：经产前诊断，有下列情形之一的，医师应当向夫妻双方说明情况，并提出终止妊娠的医学意见：胎儿患严重遗传性疾病的；胎儿有严重缺陷的；因患严重疾病，继续妊娠可能危及孕妇生命安全或者严重危害孕妇健康的。

3、按照卫生部的技术规范，我国目前主要针对21三体综合征和开放性神经管缺陷进行产前筛查。

4、AFP MOM值大于2.5提示：开放性神经管缺陷高风险、应该进行超声产前诊断。

5、影响唐氏综合征筛查结果的因素主要有：年龄、孕周、体重。

6、目前在孕中期进行唐氏综合征筛查常用的两联血清标记物组合为：AFP、βHCG7、中期羊膜腔穿刺时间为妊娠16-22+6周。

8、β-HCG MOM值大于2.5提示：21三体高风险，应该进行产前诊断（羊水或脐血染色体检查）9、如果21三体高风险的cut-off值为1/270，而某孕妇产前筛查21三体的风险值为1/250时，提示：21三体高风险、应该进行产前诊断（羊水或脐血染色体检查）。

10、如果18三体高风险的cut-off值为1/350，而某孕妇产前筛查18三体的风险值为1/270时，提示：18三体高风险、应该进行产前诊断（羊水或脐血染色体检查）。

二、是非题，对划√，错划×（共40分，20题，每题2分）1、开展产前诊断技术的医疗保健机构可以任意进行胎儿的性别鉴定。

（×）2、开展产前诊断技术的医疗保健机构应当建立健全技术档案管理和追踪观察制度。

（√）3、从事产前诊断技术服务的临床医师可以是取得执业医师资格任何专业的医师（×）4、筛查结果的原始数据和血清标本必须保存半年以上以备复查。