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安徽卫生职业技术学院学报２００９年第８卷第６期肝纤维化病程中Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞与ＨＳＣ的相互汪睿史清明・３９・关系（综述）【中图分类号】Ｒ５７５．５【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７１—８０５４（２００９）０６－－００３９－０２【摘要】肝纤维化（Ｈｎ是诸多慢性肝病共同的病理过程，也是各种慢性肝病向肝硬化转归的中转站。
肝星状细胞（ｒＩｓｃ）是细胞外基质伍ＣＭ）的主要来源，在肝纤维化形成中起关键性作用。
枯否细胞（ＫＣ）是肝脏内重要的非实质细胞，ＫＣ通过分泌一系列细胞因子参与ＨＳＣ的活化。
参与肝纤维化的发生与发展。
在肝纤维化的恢复阶段。
ＫＣ可抑制ＨＳＣ活性．促进其凋亡从而发挥抗纤雏化作用。
因此，深入研究Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞与ＨＳＣ的Ｃｒｏｓｓ—ｔａｌｋ在肝纤维化的发生与发展中的作用和机制．对于临床工作中防治肝脏损伤。
提高患者生存率具有实际意义。
【关键词】肝纤维化肝星状细胞枯否细胞细胞因子肝纤维化是一个涉及多种细胞和多种细胞因子的动态变化过程。
肝星状细胞（ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌ。
ＨＳＣ）与枯否细胞（Ｋｕｐｆｆｅｒｃｅｌｌ，ＫＣ）表达多处因子．使得多种细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭｌ成分的大量合成聚集，导致肝脏纤维化的发生。
目前有研究认为：肝纤维化的恢复阶段，ＫＣ可抑制ＨＳＣ活性，促进其凋亡从而发挥抗纤维化作用。
本文就现阶段国内外对肝纤维化过程中ＫＣ与ＨＳＣ的Ｃｒｏｓｓ—ｔａｌｋ（相互关系）的研究进展做一综述。
ｌ肝纤维化病程中肝ＫＣ与ＨＳＣ的关系ＫＣ通过分泌一系列细胞因子参与ＨＳＣ的活化。
而活化的ＨＳＣ可分泌一系列炎症性化学因子，表达细胞粘附分子，调节巨噬细胞、淋巴细胞的活性，从而使炎症细胞和纤维化细胞之间相互影响，最终导致肝纤维化的发生。
２ＫＣ的促ＨＳＣ活化作用ＨＳＣ激活分两个阶段：活化启动阶段和持续激活阶段。
ＨＳＣ活化相关的细胞因子如下：２．１ＴＧＦ—ＢＴＧＦ—Ｂ通过多种细胞内信号传导通路诱导ＨＳＣ胶原生成，其中包括Ｓｍａｄ蛋白，ＭＡＰＫ的ＥＲＫ信号及ＲＯＳ信号传导通路等【１１。
•综述. doi:10.3969/j.issn.1005-0264.2019.04.036肝星状细胞活化相关信号通路的研究进展*马会会夏超明A苏州大学医学部病原生物学系（江苏苏州,215123）关键词肝星状细胞;活化;信号通路;肝纤维化肝纤维化是以细胞外基质（ECM）网络聚集为特征的一种动态过程，可因为各种不同的病因而导致慢性肝损伤,包括病毒感染，酒精性肝病以及非酒精性脂肪性肝炎B o肝纤维化实质是肝脏对各种损伤所产生的一种修复反应，其特征是ECM合成大于降解,在肝脏内过度沉积。
肝星状细胞（HSCs）是肝纤维化的细胞学基础,是肝纤维化的主要效应细胞,其活化是肝纤维化形成的开端⑵。
HSCs活化受多种细胞信号分子和胞内信号通路的调控，研究作用于这些信号转导过程或阻断这些信号转导级联反应的作用靶点,将成为防治肝纤维化的重要策略。
1HSCs的起源与活化1.1HSCs的功能19世纪70年代,HSCs首次被von Kupffer 发现并命名为贮存维生素A的细胞。
随着医学的不断发展，又被命名为贮脂细胞和肝窦周细胞。
直到20世纪80年代作为产生ECM的主要细胞被发现并命名。
以往的研究认为HSCs起源于神经外胚层,但近年来的研究发现HSCs起源于中胚层，且表达多能间充质祖细胞分化而来的神经细胞和其他间充质细胞⑶，认为HSCs起源于中胚层多能间充质祖细胞。
HSCs属于肝脏间质细胞，在正常情况下处于静止状态，位于窦间隙Disse 腔内，紧贴着肝窦内皮细胞和肝细胞，其数量占肝脏细胞总数的5%~8%,约占肝间质细胞的1/3叫1.2HSCs的活化HSCs活化是以一系列形态和功能改变为特征的复杂过程。
在各种肝损伤因素刺激下，处于静止状态的HSCs发生表型改变，维生素A丢失，转变为具有发达高尔基体和粗面内质网，并具有增殖性、收缩性和成纤维性的肌成纤维样细胞（MFBs）表型，即活化的HSCs o MFBs在损伤部位增殖、迁移和收缩，表达各种信号转导蛋白，大量合成以I型和DI型胶原为主的ECM并沉积在肝脏，最终导致肝纤维化的形成⑸o 众多研究证实,MFBs是导致肝纤维化发生、发展的主要细胞。
肝纤维化动物模型造模方法的研究进展I. 综述肝纤维化是一种严重的肝脏疾病，其病理特征为肝实质中大量纤维组织增生，导致肝脏功能受损。
肝纤维化的发生和发展受到多种因素的影响，如病毒感染、药物毒性、酒精性肝病等。
因此建立有效的动物模型对于研究肝纤维化的发病机制和治疗方法具有重要意义。
本文将对近年来关于肝纤维化动物模型造模方法的研究进展进行综述。
在构建肝纤维化动物模型时，首先需要选择合适的动物种类。
常用的动物模型包括CRISPRCas9基因敲除小鼠、自发性肝纤维化大鼠、四氯化碳(CCl诱导的肝纤维化大鼠等。
其中CRISPRCas9基因敲除小鼠是目前最为理想的肝纤维化动物模型之一，因为它可以精确地靶向特定基因进行敲除，从而有效地模拟人类肝纤维化的病理过程。
目前主要采用CRISPRCas9技术进行基因敲除。
通过构建特定的sgRNA序列，可以特异性地靶向目标基因，实现对其表达水平的抑制。
这种方法的优点是操作简便、高效，且可以精确地控制基因敲除的范围和程度。
然而CRISPRCas9技术仍存在一定的局限性，如可能导致非特异性敲除、影响其他基因的表达等。
因此未来还需要进一步优化该技术，以提高其在肝纤维化动物模型构建中的应用效果。
另一种常用的肝纤维化动物模型构建方法是通过化学物质的直接或间接作用诱导肝纤维化。
常用的化学物质包括四氯化碳(CCl、二甲基亚硝胺(DMN)、苯并芘等。
这些化学物质可以通过不同途径进入肝脏，引起肝细胞损伤和坏死，进而导致肝纤维化的发生。
然而这种方法存在一定的毒副作用，如长期暴露于高浓度的CCl4可能会导致肝癌的发生。
因此在使用化学物质诱导法构建动物模型时，需要严格控制剂量和时间，以降低实验风险。
A. 肝纤维化的定义和重要性肝纤维化是一种严重的肝脏疾病，其特征是正常肝细胞被大量的胶原纤维所替代，导致肝脏结构和功能的严重改变。
这种病变过程被称为纤维化，最终可能导致肝硬化，甚至肝癌。
因此对肝纤维化的早期诊断和治疗具有重要的临床意义。
• 202 •国际免疫学杂志 2021 年 3 月第 44 卷第 2 期 Int J Imrmin 〇l ，Mar.2021，V 〇1.44，N 〇.2•综述•N K 细胞在肝纤维化中作用的研究进展周洁柏雪莲滨州医学院附属医院临床医学实验室，山东滨州256603通信作者：柏雪莲，E m a i l :xuelianbai 99@ 163. c o m ,电话：186****0216【摘要】慢性肝损伤激活肝星状细胞产生1型胶原纤维，造成大量的细胞外基质堆积，从而形成肝 纤维化。
免疫微环境的变化在肝纤维化的进展和转归中发挥重要作用。
自然杀伤（natuml killer ,NK )细 胞是肝脏重要的固有免疫细胞，能够通过直接的细胞毒性作用和产生7-干扰素等效应分子杀死肝星状 细胞，起到明显的抗肝纤维化作用，同时也会对肝脏造成一定的损伤。
NK 细胞的作用受到其受体和各 种免疫细胞和分子的调控。
【关键词】肝纤维化；自然杀伤细胞;肝星状细胞;干扰素;受体基金项目：山东省自然科学基金（ZR 2016HM 19)DOI ： 10. 3760/cma. j. issn. 16734394. 2021.02.014Research progress of NK cells ’ role in liver fibrosis Zhou Jie，Bai XuelianClinical Medicine Laboratory ,Birizhou Medical University Hospital, Binzhou 256603 , China Corresponding author：Bai Xuelian,Em ail ：xuelianbai99@ 163. com,7e /：186****0216【A bstract 】 Liver fibrosis is caused by excessive extracellar matrix ( ECM) produced by hepatic stellate cells ( HSCs) under stimulation of chronic liver injury. The changes of immune microenvironment play critical roles in the progression or reverse of liver fibrosis. As one component of innate immune cells,natural killer( NK) cells have anti-fibrotic effects through direct killing of HSCs by cytotoxity and secretion of anti-fibrotic cytokines such as interferon--y( IFN--y) ,as well as also cause some damage to the liver. The roles of NK cells are regulated by its receptors, other immune cell and molecules.【Key words 】 Liver fibrosis; Nature killer cells ； Hepatic stellate cells;Interferon-7;ReceptorFund program ： Natural Science Foundation of Shandong Province( ZR2016HM19)DOI ： 10. 3760/cma. j. issn. 16734394. 2021.02. 014用[6]。
肝纤维化形成机制的研究进展丁 宁(沈阳市传染病院,辽宁沈阳110006)收稿日期:2008-05-12 修订日期:2008-06-03作者简介:丁宁(1976-),女,主治医师,硕士,从事感染科工作。
【中图分类号】R57512 【文献标识码】A 【文章编号】1001-5256(2009)01-0073-05 肝纤维化(Hepatic fibr osis )是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积,是细胞外基质合成和降解不平衡的结果,是各种慢性肝病向肝硬化发展所共有的病理改变和必经途径。
目前认为肝纤维化的形成是由于各种损肝因子引起肝细胞损伤、坏死、凋亡及肝组织炎症反应,激活枯否细胞分泌多种细胞因子,与肝细胞、血小板及窦内皮细胞分泌的细胞因子、脂质过氧化物等化学递质,共同作用于肝星状细胞(HSC ),并激活转变为肌成纤维细胞发生表型及功能改变,通过旁分泌或自分泌机制,使肌成纤维细胞增殖,合成大量的胶原和蛋白多糖等细胞外基质(EC M )。
在这一过程中细胞—细胞因子—基质之间相互作用,构成了复杂的网络系统,参与肝纤维化的发生及发展。
1 细胞外基质111 正常肝脏的细胞外基质 正常肝内细胞外基质占肝湿重的015%。
EC M 的组成包括胶原、非胶原性糖蛋白、蛋白多糖即细胞—基质黏附分子。
11111 胶原 是细胞外基质最重要成分,目前已发现人体共有19种基因序列不同的胶原蛋白,占人体蛋白总量的1/3。
在肝脏含量较高的仅Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型胶原,Ⅰ、Ⅲ型胶原各占33%,Ⅰ/Ⅲ型约为1,Ⅳ型胶原占1%。
Ⅴ型占1%,Ⅵ型占011%-1%。
11112 非胶原糖蛋白 为EC M 的另一重要组分。
其分子中有多个功能区,可与其他EC M 及多种细胞膜的跨膜蛋白的受体结合,从而影响细胞的生长、分化、代谢等各种生物学行为。
包括纤维连接蛋白、层连蛋白、Entactin (nidogen )、Tenascin (Hexabra 2chi on )、富含半胱氨酸的分泌性蛋白(SP ARC,Secre 2ted p r otein,acidic and rich in cysteine )血栓粘合素(Thr ombos pondin,TS -P )、玻璃体连接蛋白(V itr on 2ectin )。
肝纤维化逆转-----现实还是梦想？由于（肝纤维化）基础科学的发展正在转化为有前景的抗纤维化新疗法，肝纤维化逆转研究已经引起了人们极大的兴趣。
应该正确的认识到，肝纤维化治疗方面过去的研究进展为今天的这些成功打下了基础，并且肝脏病学杂志（HEPATOLOGY）在也起到了重要作用。
当流行病丙型肝炎与非酒精性脂肪肝病逐渐与越来越多的肝纤维化密切相关时，一种紧急感促成了该文成行。
为了保证研究进展，让研究者和临床医生明晰概念，非常有必要对纤维化的2个术语“逆转（reversal）”和“消退（regression）”，进行标准化阐述说明。
目前需要有快速优化的无创标记物的来解除现在存在的瓶颈，以保证临床试验的顺利进行。
在确定肝纤维化遗传基因决定因素方面的进展，可以进一步准确选择用于临床试验的患者，并且缩短试验周期，同时可以发掘新的科学研究方向。
对肝脏抗纤维化治疗成功的现实期望，是基于一些在病毒性肝炎患者通过有效治疗从而使肝纤维化消退的有力证据，以及越来越清晰地对细胞外基质产生和降解（degradation）机制的理解。
星状细胞活化和凋亡(apoptosis)的模型对于肝纤维化形成和消退的路径，依然是一个非常有价值的基础框架。
为了确定肝纤维化逆转的决定因素和动力学，发现抗纤维化治疗的新靶点，研发多种药物治疗方案，持续不断地努力是非常必要地。
在今后的25年中，这些相关进展研究一定会在肝脏病学杂志上发表，并且深刻的影响慢性肝脏患者的预后。
(HEPATOLOGY 2006;43:S82-S88.)在肝病学科，很少有像慢性肝病患者的肝纤维化和肝硬化逆转方面的议题，能让大家这样激动、期望、引起争议。
HEPATOLOGY的25周年纪念上，为重温在这个领域（肝纤维化逆转）内的进展提供了一个及时的机会，表明了该杂志为这一领域的快速发展做出的特殊贡献，并且指出这一领域未来的25年里可能的发展趋势。
做这样一件事情，我们希望可以建立一些事实，将它们快速地积累，并且将这些现实进展转化为对肝纤维化患者治疗的梦想。
肝星状细胞与肝纤维化关系研究进展李伟琴;徐光华;袁致海【摘要】在世界范围内,有数千万肝纤维化患者,这些患者可能最终发展为肝硬化,肝衰竭而死亡。
虽然在此领域的研究已经取得了长足的进展,但是由于肝纤维化的发生机制的复杂性,仍然没有十分有效的治疗办法。
现在越来越多的临床及实验证明,肝纤维化是可以逆转的,在Safad i等[1]研究中亦表明:肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。
肝星状细胞(Hepatic stellate cell,HSC)的激活是肝纤维化形成的中心环节,HSC在肝纤维化形成,及逆转过程的作用也成为研究热点之一。
目前[2]认为激活的HSC有两个去向:(1)由激活态转变回静止态;(2)发生凋亡而死亡。
且大多数研究表明,活化的HSC主要通过凋亡途径消除,是纤维化消退的主要机制。
这也就使HSC与肝纤维化的发生机制与治疗方面有密切关系。
1 HSCHSC是1996年为纪念德国学者Kuffer的贡献采用了Sterzellen的英译名Stellate cells(星状细胞)而得名[3]。
该细胞又名贮脂细胞,Ito细胞,窦周细胞等,位于肝内窦周间隙,既D isse腔隙,约占肝内细胞总数的5%~15%,其分布广泛,形态不规则,常伸出数个星状突起,胞质内有1~14个直径约2·0...【期刊名称】《延安大学学报（医学科学版）》【年(卷),期】2009(007)001【总页数】3页(P7-9)【作者】李伟琴;徐光华;袁致海【作者单位】延安大学附属医院感染科,陕西,延安,716000;延安大学附属医院感染科,陕西,延安,716000;长安友谊医院,陕西,长安,710118【正文语种】中文【中图分类】R5在世界范围内，有数千万肝纤维化患者，这些患者可能最终发展为肝硬化，肝衰竭而死亡。
虽然在此领域的研究已经取得了长足的进展，但是由于肝纤维化的发生机制的复杂性，仍然没有十分有效的治疗办法。
现在越来越多的临床及实验证明，肝纤维化是可以逆转的，在 Safadi等［1］研究中亦表明：肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。
第４１卷第２期解剖学报Ｖ０１．４１，Ｎｏ．２２０１０年４月ＡＣＴＡＡＮＡＴＯＭＩＣＡＳＩＮＩＣＡＡｐｒ．２０１０‘３２３・肝星形细胞的研究进展张永晶１’２徐存拴１’２‘＜１．河南师范大学生命科学学院；２．河南省．科技部共建细胞分化调控国家重点实验室培育基地，河南新乡４５３００７）【摘要】肝星形细胞（ＨＳＣｓ）是肝脏中具有储存脂质特别是维生素Ａ、合成细胞外基质、调节肝窦微循环等功能的非肝实质细胞，它们与多种肝脏疾病，特别是肝纤维化密切相关。
我们简要总结了近几年有关肝星形细胞的分离、鉴定、增殖及增殖调控、在肝再生、肝病等中作用的研究进展。
［关键词］肝星形细胞；肝再生；肝纤维化；细胞分离鉴定［中图分类号】Ｑ２８［文献标志码］Ａ［ＤＯＩ】１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．０５２９－１３５６．２０１０．０２．０３２ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓＺＨＡＮＧＹｏｎｇ－ｊｉｎ９１ｆ－．ＸＵＣｕｎ．ｓｈｕａｎｌ・２乖（１．Ｃｏｌｌｅｇｅｏｆ啦Ｓｃｉｅｎｃｅ．Ｈｅ’ｎａＲＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；２．ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＣｅｌｌＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎＲｅｇｕｌａｔＨｎ，Ｈｅ’ＲａＵ，Ｘｉｎｘｉａｎｇ４５３００７，Ｃｈｉｎａ）［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ＨｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅＨｓ（ＨＳＣｓ）ａｒｅａｇｒｏｕｐｏｆｎｏｎｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｃｅＨｓｏｆｌｉｖｅｒ，ａｎｄｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｌｉｐｉｄ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｖｉｔａｍｉｎＡ—ｓｔｏｒｉｎｇ，ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｍｉｃｒｏｅｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃｓｉｎｕｓｏｉｄ，ｅｒｅ．Ｔｈｅｙａｒｅａｌｓｏｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｌｏｔｓｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ｅ．ｇ．ｈｅｐａｔｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｔｈｅｌａｔｅｓｔｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｏｎＨＳＣｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅｉｒｉｓｏｌａｔｉｏｎ，ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄｒｏｌｅｉｎｌｉｖｅｒｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｈｅｐａｔｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，ａｎｄＳＯｏｎｉｓｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｈｅｐａｔｉｃｓｌｅｌｌａｔｅｃｅｌｌ；Ｌｉｖｅｒｒｅｇｅｎｅｒａｉｏｎ；Ｈｅｐａｔｏｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｃｅｌｌｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ肝星形细胞（ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ，ＨＳＣｓ）又称为Ｉｔｏ细胞（Ｉｔｏｃｅｌｌｓ）、储维生素Ａ细胞（ｖｉｔａｍｉｎＡ・ｓｔｏｒｉｎｇｃｅｌｌｓ）、储脂细胞（ｆａｔ—ｓｔｏｒｉｎｇｃｅｉｌｓ）、窦周脂肪细胞（ｐｅｒｉｓｉｎｕｓｏｉｄａｌｌｉｐｏｃｙｔｅｓ）、肝脏特异性周皮细胞（１ｉｖｅｒ．ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｅｒｉｃｙｔｅｓ）等，是肝脏的非实质细胞之一，有重要的生理功能。
FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展【摘要】肝纤维化是一种严重的肝脏疾病，目前尚无有效治疗手段。
FoxO1转录因子被发现在肝纤维化中发挥重要作用，参与调控肝细胞增殖、凋亡和胶原合成等过程。
研究表明，FoxO1通过调控多种信号通路，如炎症、氧化应激和代谢途径，参与肝纤维化的发生和发展。
其他转录因子也与肝纤维化有关，但FoxO1在其中扮演重要角色。
研究者们还发现FoxO1转录因子可能成为肝纤维化治疗的药物靶点。
未来的研究应该进一步揭示FoxO1在肝纤维化中的作用机制，并探索其在临床应用中的潜力。
研究FoxO1转录因子与肝纤维化的关系对于开发新的治疗策略具有重要意义。
【关键词】关键词：FoxO1转录因子、肝纤维化、研究进展、调控机制、相关研究、药物靶点、潜在应用、未来研究方向。
1. 引言1.1 研究背景肝纤维化是慢性肝病的常见并发症，是一种由于长期肝脏受到各种损害导致的肝实质结构和功能改变的过程。
肝纤维化的发生和发展与肝细胞损伤、炎症反应、细胞凋亡、肝星状细胞激活等多个因素密切相关。
随着研究的深入，人们逐渐认识到转录因子在肝纤维化过程中的重要作用。
转录因子是一类能够调控基因转录过程的蛋白质，通过结合到DNA上的调控元件，调控下游基因的表达。
FoxO1是一种重要的转录因子，在调控葡萄糖代谢、细胞增殖和凋亡等生理过程中发挥着关键作用。
最近的研究表明，FoxO1也参与了肝纤维化的发生和发展过程，具有重要的调控作用。
深入探究FoxO1转录因子在肝纤维化中的作用机制，对于揭示肝纤维化的病理生理机制，寻找新的治疗策略具有重要的意义。
1.2 研究意义肝纤维化是一种慢性肝病的重要表现之一，其发生机制复杂，临床治疗难度较大。
研究表明，FoxO1转录因子在调控细胞代谢、增殖和凋亡等多个生物学过程中发挥着重要作用，而其在肝纤维化中的具体作用及调控机制尚未完全清楚。
对FoxO1转录因子在肝纤维化中的作用进行深入研究具有重要的意义。
肝脏纤维化机制研究及其治疗新进展肝脏纤维化是一种慢性肝脏疾病，主要表现为肝组织中胶原纤维的过度沉积，导致肝脏结构和功能的异常改变，严重的可以引起肝硬化甚至肝癌等严重后果。
目前，尽管在诊断和治疗方面取得了一定的进展，但仍然面临着诸多难题，需要更深入的研究和改进。
一、肝脏纤维化的机制研究1.细胞因子的作用细胞因子在肝脏纤维化的过程中发挥了重要的作用。
特别是肝星状细胞、Kupffer细胞和白细胞等细胞分泌的激素和细胞因子，它们能够介导肝纤维化的发生和进展过程、控制细胞生长和分化。
一方面会促进细胞增殖，另一方面又会诱导基质合成。
比如，转化生长因子β1（TGF-β1）等细胞因子具有重要的纤维化诱导作用。
2.肝细胞凋亡肝细胞凋亡是肝脏纤维化进展的又一个重要环节。
部分凋亡后的肝细胞，其胞浆内的胆红素成分会转移到肝星状细胞中，这时肝星状细胞会内化和分泌TGF-β1等NSP细胞因子，进一步导致其超线性增殖，并在此基础上进一步分泌更多的胶原和其他基质蛋白，形成肝纤维化病变。
3.炎症反应的作用炎症反应在肝脏纤维化的发生和发展中也发挥了关键作用。
一方面，炎症病变会导致细胞因子等介质的释放，从而刺激肝星状细胞内化和合成胶原等基质物质；另一方面又会引起，炎性介质的激活，进一步促进肝星状细胞的复制分化。
二、肝脏纤维化的治疗新进展1.抗纤维化治疗目前，抑制肝脏纤维化是当前的主要治疗方向之一。
常用药物有干扰素、S-adenosylmethionine、糖皮质激素谷类分泌素、保肝祛病颗粒、沙利度胺等，其中糖皮质激素和干扰素是目前常用的药物之一。
它们能够诱导长链非编码RNA，改善细胞凋亡，降低肝细胞死亡率，减轻炎症反应，抑制肝脏纤维化的进展。
2.肝细胞修复除了抗纤维化治疗，肝细胞修复也是肝脏纤维化治疗的一个重要方向。
养生保健，保持适当的体重和营养，合理的控制糖尿病等基础疾病，减轻肝脏负担和促进肝细胞再生等方面，都有助于肝脏细胞的修复和恢复其正常功能。
COX-2和PPARγ在肝纤维化中的研究进展尹微【摘要】肝纤维化是多种慢性肝病转为肝硬化的中间过程,其特征为肝脏细胞外基质(ECM)的合成超过降解.而肝星状细胞(HSC)是细胞外基质的主要来源,激活并不断增殖成为肝纤维化发生、发展中的核心环节.多种细胞因子与肝纤维化存在着密切关系,其中环加氧酶(COX)是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶,有COX-1、COX-2与COX-3三种异构体,其中COX-2属诱导型酶,在多种因素刺激下表达上调,促进HSC活化、增殖及ECM生成、增加,诱导肝纤维化的进展.过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARs)属于核激素核受体超家族,有PP ARα、PPARβ、PPARγ三种亚型,其中PPARγ抑制HSC活化、增殖及ECM生成、增加,在肝纤维化进展过程中起重要作用.该文就COX-2、PPARγ在肝纤维化疾病中研究的进展予以综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)019【总页数】3页(P3483-3485)【关键词】肝纤维化;环加氧酶2;过氧化物酶体增殖物激活受体γ【作者】尹微【作者单位】南华大学附属南华医院消化内科,湖南衡阳421000【正文语种】中文【中图分类】R575肝纤维化是由于肝脏持续性损伤使肝脏纤维结缔组织异常增生的病理过程，它不是一个独立的疾病，而是各种慢性肝病的共同病理基础，是慢性肝病向肝硬化发展的必然病理过程。
现认为肝纤维化尚有逆转至正常的可能，而肝硬化则否。
目前研究重点已放在分子与分子、分子与细胞及细胞与细胞间的相互作用方面。
从基因水平上，全面了解环加氧酶(cyclo-oxygenase,COX)2和过氧化物酶体增值物活化受体(peroxisome proliferatorsactivated receptors,PPARs)γ并掌握其引起肝纤维化发生、发展的相关机制，能为临床上防治肝纤维化提供新的策略和理论依据。
1 COX-2的结构、功能及生物学活性1976年Miyamoto等从牛的精囊腺中提纯出COX-1,COX是花生四烯酸合成前列腺素(Prostaglandinm,PGs)的限速酶，至今发现COX-1、COX-2与COX-3三种异构体[1-2]。
TGF-β和PDGF在肝纤维化进程中的研究进展基金项目：甘肃省科学事业费资助科研项目（QS022-C33-007）作者单位：730000 甘肃中医学院通讯作者：马久力转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β1）和血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor,PDGF）是对肝纤维化的形成过程有重大影响作用的细胞因子，它们与肝纤维化的发生发展以及细胞外基质（extracellularmatrix, ECM）的代谢关系最为密切。
学者们通过对肝纤维化疾病大量的实验研究，发现TGF-β1和PDGF在肝纤维化形成、发生及发展中扮演了重要角色。
近年来提出了针对干预TGF-β1和PDGF的抗肝纤维化治疗新途径，在基因治疗及免疫治疗的研究方面取得了可喜的进展。
本文简要总结了国内外学者关于肝纤维化中TGF-β1和PDGF的作用及以它们为靶点的药物开发新进展。
标签：转化生长因子；血小板衍生生长因子；肝纤维化；肝星状细胞；基因Investigations of TGF-beta and PDGF in the process of hepatic fibrosis MA Jiu-li，ZHOU Yu-ping. Gansu college of TCM, Gansu 730000, China【Abstract】Some findings have been reported that transforming growth factor-β1（TGF-β1）and platelet-derived growth factor（PDGF）play an important role on the formation and development of liver fibrosis, also they are most close to extracellular matrix（ECM）. Many therapeutic approaches targeting TGF-β1 and PDGF, especially gene therapy and immunotherapy in treatment for hepatic fibrosis have gotten progress. The recent advances in study of the role of TGF-β1 and PDGF in the pathogenesis of liver fibrosis are summarized.【Key words】Transforming growth factor-β1; Platelet-derived growth factor; Liver fibrosis; Hepatic stellate cell; Gene肝纤维化（HF）是肝脏持续损伤，组织发生修复反应时因ECM合成、降解与沉积不平衡而引起的病理过程，是慢性肝病的病理特征，也是进一步向肝硬化发展的主要环节。
中医治疗肝纤维化研究进展摘要：从理论研究和临床实验研究两方面对近年来中医治疗肝纤维化的研究进行整理概括，总结其研究规律。
提出今后可从从肝纤维化分子生物学、基因组学等角度探究中药在治疗肝纤维化中的作用机制角度对中医药在肝纤维化防治上进行探索。
关键词：肝纤维化；中医治疗；肝积；综述肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）并非某种独立的疾病，而是存在于慢性肝病中的代偿性动态病理生理过程。
肝纤维化尚无发现较为明显的临床表现，它主要体现在肝内结缔组织的异常增生，肝脏组织结构变异，肝功能失常。
简言之，肝纤维化实质是肝脏损伤后过度修复反应[1]，若使其长期存在，则可能演化为肝硬化，从而引发肝癌或门静脉高压等情况，导致机体死亡。
但临床研究表明肝纤维化是可逆的，阻断或逆转其发生发展对肝硬化的预防与治疗均有关键作用。
严格意义上，肝纤维化属于现代医学范畴，中医并未提出此概念，但由于中医药在控制肝纤维化进展方面显示出其特有亮点，本研究将中医对肝纤维化治疗研究进展做相关综述，以期为临床及进一步科研提供参考。
1 理论研究中医学上虽无“肝纤维化”一词，但对于相关症候的研究由来已久，根据症候归属将其与中医学相联系，深入探源。
早期肝纤维化无明显临床表征，部分患者可出现食欲降低、身体乏力、肝脏区域间歇性疼痛或出现黄疸症状，甚至可能出现牙龈出血、肝掌等病症，中医学上常据此肝纤维化归属为“胁痛”“黄疸”“积聚”或“鼓胀”等病症范畴。
一般认为，中医理论中的“肝积”与现代医学的“肝纤维化”最为接近[2]。
1.1 病名研究“肝积”一词最早见与《难经·第五十六难》，云：“肝之积气名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足，久不愈，令人发咳逆、痎虐，连岁不已，以季夏戊已日得之。
何以言之？肺病传于肝，肝当传脾，脾夏适王，王者不受邪，肝复欲还肺，肺不肯受，故留结为积，故知肥气以季夏戊己日得之。
”《难经》中其他章节还记述了“肝积”的脏腑归属及其病候特征。
综述肝星状细胞、相关因子与肝纤维化关系的研究进展曾军(综述) 杨镇(审校)作者单位:430030 武汉市,华中科技大学同济医学院附属同济医院普外科(曾军通讯地址:442012 湖北省十堰市东风汽车公司茅箭医院普外科)目前多数认为肝纤维化的形成机制是致病因子造成肝细胞损伤,引起肝Kupffer 细胞(K C)、血小板、肝窦内皮细胞和肝细胞激活,分泌多种细胞因子(cyto kine),与某些化学递质共同作用于肝星状细胞(hepat ic st ellat e cell,HSC),使其激活,转化为肌成纤维细胞(my ofibro blast,M FB),通过旁分泌与自分泌作用,使HSC 增殖,合成大量的细胞外基质(ex tracellular matrix,ECM ),以致其在肝内大量沉积,肝纤维化逐渐形成。
即表明,H SC 活化是各种病因肝纤维化发生的共同中心环节 1!。
因此,HSC 、相关因子与肝纤维化的关系极为密切,阐明其关系,有助于开发以H SC 为靶点的抗肝纤维化措施。
笔者就其关系综述如下。
1.转化生长因子 (t ransfo rming gr ow th factor ,T G F ):T GF 1为现知的最强烈的肝纤维化促进因子。
T GF 1的表达水平与肝纤维化严重程度呈显著正相关。
T GF 1与活化的HSC 细胞膜上的受体T R 结合后,主要经R as/ERK 和ST AT s 途径 2!发生磷酸化,激活其胞浆内的下游信号转导分子SM A D 蛋白,形成受体型Smad 和辅助性Smad 异源复合体,并由胞浆转入核内,刺激和调节相关基因转录,产生ECM 大量沉积。
实验显示 3!:在肝纤维化发生发展的分子机制中,Smad3传递的可能是致肝纤维化信号,Smad7携带的可能是抗肝纤维化信号。
T GF 1还能抑制肝细胞的再生,增加细胞表面整合素的表达,同时介导 平滑肌肌动蛋白(smo oth muscle specific alpha action, SM A)基因的表达导致肌纤维母细胞的转化,而这一功能的实现与RGD 依赖性酪氨酸磷酸化信号转导通路有关。
T GF 1还具有诱导肝细胞凋亡的作用,这可能与锌指编码基因T IEG 过度表达有关4!。
相反,Saile等 5!实验显示,T GF 1可使H SC 凋亡率提高。
但可能使活化的H SC 的FasL 表达显著下调,自发凋亡率降低。
此外,T G F 1还可刺激HSC 的P DGF 受体的表达,增加PDG F 促H SC 增殖作用。
2.血小板衍生的生长因子(platelet der ived gr ow th fact or,P DGF ):P DGF 是HSC 的强烈有丝分裂原,P DGF 对HSC 的促增作用最强。
除促使H SC 增殖外,也促使H SC 向损害部位迁移,诱导ECM 合成与分泌T G F 等细胞因子。
这一作用可被PDG F 受体酪氨酸激酶抑制剂所阻断。
位于H SC 质膜上的P DGF 特异性受体是P DGF 跨膜传递的关键环节。
P DGF 受体 亚单位的表达是H SC 的活化标志之一。
它通过PI3 K 途径、ST A T s 途径、R as/T PK 途径、钙通道、N a +/H +途径、PL C 1途径等信号传导途径,促进HSC 增殖与移行,诱导HSC 合成T GF 等细胞因子发生一系列生物效应。
3.肝细胞生长因子(hepatocy te gr ow th facto r,H GF ):有作者 6!给已发生明显肝硬化的模型鼠予肌肉注射重组人类HG F,1周后,模型鼠血清中不仅能检测出明显的人类HG F 表达,其自身HG F 表达也增多,肝内H GF 相应受体的c met 蛋白增加。
与此同时,大鼠肝细胞增殖增加而凋亡减少。
而且,其组织病理学发现肝脏小叶及血管结构明显改善,门静脉系统压力下降,生存率明显提高。
肝组织 SM A 阳性率及T GF 1的表达也均明显下降,表明HG F 的抑制肝脏HSC 向成纤维细胞转化的作用,可能是通过抑制H SC 的Desmin 、SM A mRN A 、T GF 1的表达而实现的。
也有人报道H GF 不是直接作用于HSC,因为H GF 的受体在肝细胞和胆管上皮细胞中高表达,而在H SC 中的表达却相当低。
4.表皮生长因子(epidermal g r owt h facto r,EG F):肝纤维化时H SC 增殖,同时EGF R 的表达增加。
研究提示EGF 对HSC 的M M P 3、T IM P1的基因表达均有正向调节作用,且可能为协同调节 7!。
EG F 在肝纤维化发生、发展中的作用取决于EGF 对M M Ps 和T IM Ps 影响、EGF 与其他细胞因子的相互作用及EG F 在细胞因子平衡中的作用。
EG F 诱导大鼠成纤维细胞M M P3的产生需原癌基因c fos 和c jun 的参与,但也有研究表明EGF 增强成纤维细胞M M P3基因表达的机制与c fos 无关。
5.瘦素(leptin):H ajime 等 8!发现在体外和体内分离出的H SC 在活化的过程中可以生成瘦素。
Diehl 等 9!利用硫代乙酰胺(T A A )作肝纤维化模型,对照鼠肝纤维化明显而ob/o b 大鼠无肝纤维化发生,肝结构正常,而用瘦素与T A A 联合作用时ob/o b 大鼠出现明显肝纤维化。
I kejima 等 10!还发现肝内皮细胞和KC 是瘦素致肝纤维化作用的主要靶细胞,证实了瘦素复杂的旁分泌环,且发现Zucker 大鼠(fa/fa 大鼠O B R 突变大鼠)可以抵抗瘦素的生物学作用,显著减轻T A A 中毒后的纤维化反应,a SM A 显著降低。
瘦素作用下T GF mR N A 、∀型前胶原mRN A水平的表达升高8!,亦可以提高T N F 水平11!。
6.肿瘤坏死因子 (tumo r necr osis facto r,T N F ):T NF 能加强H SC的增殖,促进H SC向M F B转化,增加T GF 刺激ECM的合成作用12!。
T N F 对H SC基质合成功能的影响发生于基因转录阶段。
但有人认为, T N F 对H SC分泌胶原无影响,它对肝纤维化的作用是间接通过刺激肝脏反应的产生而发挥促纤维化作用13!。
T N F 可还诱导H SC的结缔组织生长因子mRN A表达,是其参与早期肝纤维化形成的作用机制之一,可能通过T GF 所介导14!。
有研究认为,T NF 能够阻止HSC从G0/G1期进入S期,从而具有抑制H SC增殖的作用,T NF 能够降低HSC中bcl 2的表达、提高bax的表达,这可能与其促进H SC凋亡有关15!。
7.胰岛素样生长因子(insulin like gr ow th facto r,IG F):H SC能分泌有活性的IGF 1,外源性IGF 1可显著刺激HSC的增殖。
IG F 1通过H SC的自分泌或旁分泌途径在肝组织损伤的修复过程中发挥作用。
研究发现,在正常鼠肝脏的细胞只表达少量的IG F受体mRN A,而在纤维化大鼠肝脏中,HSC 的IGF受体mRN A表达水平显著增加,且外源性IL 10可降低CCl4诱导大鼠肝纤维化中I GF 1R的表达,表明IGF与肝纤维化的发生有关16!。
8.白细胞介素类(interleukin,IL): IL 6可刺激H SC的增殖,诱导产生多种急性期蛋白,通过促使基质变性或与其黏附受体相互作用而促使ECM的沉积。
HSC活化后IL 10mRN A表达明显增强,在受T N F 、T N F 等刺激后其表达进一步上升。
活化的H SC可通过自分泌IL 10产生对肝纤维化的负调作用。
翁山耕等17!表明,IL 10主要作用于KC,通过减少K C分泌T N F ,同时也阻断K C和HSC间的协同作用,从而抑制了H SC的激活。
国外研究18!证实内源性IL 10可减轻CCl4对小鼠的致纤维化作用,与抑制HSC的T GF 的表达和巨噬细胞T N F 的分泌水平相关。
IL 10还可诱导促炎因子GM CSF的合成,抑制M M P的合成。
此外,IL 10能抑制HSC的ICA M 1的表达。
I L 10在多环节参与了肝纤维化过程。
9.干扰素(interfer on,IN F):IFN和IN F 是肝脏免疫反应的重要因子之一,可抑制H SC合成胶原和非胶原基质。
杨永平19!发现IF N 能抑制HSC前胶原 1mRN A表达且受PT X敏感的抑制G蛋白调节,提示对PT X敏感的抑制G蛋白可能是IFN 影响HSC前胶原 1mRN A表达的重要信号传递途径。
IFN 尚能够减轻已发生硬化的肝脏门静脉的压力和抗纤维化19!,但IF N 的直接抗病毒作用也可能起作用20!。
有人用INF 治疗肝纤维化,能明显减少 SM A(+)H SC数量,获得同样的治疗效果。
10.激活素(activin,ACT):静息状态的HSC不表达ACT,而活化的H SC有表达。
HSC表面存在ACT A受体,在A CT A信号从细胞表面丝/苏氨酸激酶受体向核内靶基因转导过程中,Smad蛋白起着关键性作用。
肝小叶不同位置的HSC的ACT表达水平不同,越靠近纤维结缔组织间隔表达水平越高,呈梯度性分布21!。
A CT促进H SC分泌∀型胶原、纤维连接蛋白、ECM等,在一定浓度范围内呈剂量依赖关系,而且A CT A能协同T GF 发挥该生物学效应22!。
De Bleser等23!则报道肝纤维化时肝细胞A CT表达消失,可能是因为肝纤维化未完全形成,A CT表达暂时降低所致,说明损伤因子直接作用不会引起A CT表达升高。
H SC分泌大量A CT可造成周围的肝细胞发生凋亡24!。
11.结缔组织生长因子(connectiv etissue g row th facto r,CT GF):HSC是纤维化的肝脏产生CT GF的主要来源细胞,CT GF的表达与肝纤维化程度呈正相关。
T GF 可特异性诱导CT GFmRN A表达,CT GF是T GF 的下游效应介质,介导了T G F 的促ECM积聚效应25!。
除T GF 外,其他的细胞因子或生长因子(如PDGF、FG F)也能增强CT GF在成纤维细胞中的表达。
12.神经生长因子(nerv e g row thfacto r,NG F):在肝纤维化病人和大鼠体内,H SC均表达N GF受体P75。
体外实验中,静止的H SC不表达P75。
伴随H SC活化,P75表达水平升高。
研究显示,活化的H SC与N GF共育24h后,凋亡率高于对照组,它通过位于胞浆内的死亡功能域诱导凋亡,且存在量效关系。
13.脂肪细胞刺激因子(lipocy testimulating facto r,LSP):LSP主要由肝脏的K C分泌。
