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化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (12)3.基于风险评估的验证方案设计 (15)三、注射剂无菌生产工艺 (15)（一）无菌生产工艺的研究 (15)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (17)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (18)2.无菌工艺模拟试验 (21)四、附件 (24)五、参考文献 (26)1一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无1516菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变1819更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证20工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指导原则的范围内。
1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15分钟灭菌，可选择F0≥8的残存概率法。
请问，若产品能达到121℃，12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F0≥8的情况。
答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。
因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。
2、在产品质量稳定的条件下，均能满足121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。
但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。
应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。
2℃，灭菌30分钟”，这种表示法是否规范？±3、申报资料中的灭菌条件为“101℃40min。
⨯15min或116℃⨯2℃，灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。
灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法，121℃±2℃，灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌，因“101℃±2℃，灭菌30分钟”是否规范，“101℃±答：暂不说灭菌条件为“101℃4、同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？答：同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。
5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，可能会与产品的质量，如有关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究？答：实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产品有临床需求的情况下，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。
注射剂生产工艺流程注射剂是一种常见的药剂剂型，其制备工艺流程一般包括原料处理、溶解、过滤、清洁灭菌、灌装、密封和包装等主要环节。
下面将从这些环节详细介绍注射剂的生产工艺流程。
首先，原料处理是注射剂生产的关键环节。
原料需要进行称量、筛验、杂质检测等处理。
其中，在杂质检测中，需要对每批原料进行有效成分的含量测定，以确保原料的质量符合要求。
接下来，进行溶解。
根据药物的性质和溶解度，选择适当的溶剂，并根据配方计算好所需溶剂的量。
将药物和溶剂按一定比例加入溶解容器，并进行混合搅拌，直到所有的药物完全溶解。
然后，进行过滤。
将溶液通过过滤器进行过滤，去除其中的杂质和微粒，确保溶液的纯净度。
过滤器的选择需要根据药物的特性和需要去除的颗粒大小来确定。
紧接着，进行清洁灭菌。
注射剂作为一种需要直接进入人体的药物，其灭菌工艺流程非常重要。
常用的注射剂灭菌方法包括热灭菌、紫外线灭菌和过滤灭菌等。
通过对注射剂进行高温、高压的处理，或者利用紫外线杀菌或过滤器杀菌，以确保注射剂的无菌性。
然后，进行灌装。
将净化好的药液通过灌装机装入针筒或瓶中。
灌装时需要注意，避免空气污染和交叉污染，确保药液的纯净度。
接下来，进行密封。
针对不同注射剂的要求，可采用不同的密封方式。
常见的密封方式包括热封、冷封和胶帽封等。
通过有效的密封操作，可以防止药液的渗漏和外界的污染。
最后，进行包装。
对密封好的注射剂进行外包装，以保护产品的质量和完整性。
废液和废料要经过严格处理，确保安全环保。
总之，注射剂的生产工艺流程包括原料处理、溶解、过滤、清洁灭菌、灌装、密封和包装等主要环节。
在每个环节中，都需要严格控制各个参数，确保药物的质量和无菌性。
同时，注射剂生产过程中的设备、环境和人员都需要符合相关的要求，以确保产品的安全性和有效性。
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则注射剂是一类常用的药物剂型，在医疗领域中扮演着重要的角色。
为了保证注射剂的质量和安全性，灭菌是必不可少的一个环节。
注射剂灭菌和灭菌工艺的研究及验证是确保注射剂无菌状态的关键。
本文将介绍注射剂灭菌和灭菌工艺的研究内容和验证指导原则。
一、注射剂灭菌研究注射剂灭菌是指将注射剂中的微生物完全去除或杀灭，使其达到无菌状态。
注射剂灭菌研究主要包括灭菌方法的选择、灭菌剂的选用和灭菌条件的确定。
1. 灭菌方法的选择：常用的注射剂灭菌方法有热灭菌、化学灭菌和辐射灭菌。
不同的方法适用于不同的注射剂类型。
热灭菌是最常用的方法，通过高温杀灭微生物。
化学灭菌利用化学物质来灭菌，常见的化学灭菌剂有过氧化氢和乙醛。
辐射灭菌则是利用电离辐射来杀灭微生物。
2. 灭菌剂的选用：灭菌剂需要具有广谱杀菌活性、对人体无毒副作用以及对药物无不良影响。
常用的灭菌剂有热灭菌中的高温、化学灭菌中的过氧化氢和乙醛，以及辐射灭菌中的电离辐射。
3. 灭菌条件的确定：灭菌条件包括温度、压力、时间和湿度等因素。
不同的注射剂类型和灭菌方法需要不同的灭菌条件。
在确定灭菌条件时，需要考虑灭菌效果、药物稳定性和生产效率等因素。
二、灭菌工艺验证指导原则灭菌工艺验证是验证灭菌过程是否能够有效地杀灭注射剂中的微生物的过程。
灭菌工艺验证指导原则主要包括验证目标的确定、验证方法的选择和验证参数的确定。
1. 验证目标的确定：验证目标是指验证灭菌工艺的有效性。
验证目标应该明确，包括灭菌方法、灭菌剂和灭菌条件等方面。
2. 验证方法的选择：验证方法应该能够真实地模拟实际生产过程，并具有可靠的检测灭菌效果的能力。
常用的验证方法包括生物指示剂法、物理化学指标法和微生物学检测法等。
3. 验证参数的确定：验证参数是指验证过程中需要监测的参数。
验证参数应该与灭菌工艺相关，并具有可测量性和可重复性。
常用的验证参数包括温度、压力、时间、湿度和微生物存活率等。
注射剂灭菌工艺研究内容以及资料撰写格式注射剂按照工艺通常可以分为终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品，其灭菌/除菌无菌工艺验证的内容也有较大的差别。
下面分别针对终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品进行阐述。
1、终端灭菌产品的灭菌工艺验证1）热分布试验热原产试验实地考察杀菌过程中杀菌柜各个相同边线的温差状况，为下一步的热反射试验提供数据积极支持。
热原产实地考察通常分成短程热原产和装载热原产实地考察，须要已连续展开三个批次，以保证数据的再现性。
热原产试验主要包含：接收器原产情况；杀菌温度和时间的设置；装载方式和所用样品情况；短程条件下最低温度和最低温度的最小波动数据，冷点的边线和温度；装载条件下最低温度和最低温度的最小波动数据，最冷点和最低温度；试验结论等。
装载热原产试验中应当表明所用样品批号、批量、装载方式等。
例如未使用申报产品展开装载热原产实地考察，应当明晰表明试验所使用的样品的名称、共同组成、规格、外包装形式、装载方式，并评估所使用的样品和装载方式与否能够充分反映样品的实际情况。
2）热反射试验热穿透试验是考察灭菌柜和灭菌程序对待灭菌产品适用性的一项试验，因此热穿透试验一般应采用拟申报的产品进行，并明确产品的批号、批量和装载方式。
在热反射试验中，温度接收器应当填入等待杀菌产品中，挂著温度接收器的产品的放置边线包含热原产试验确认的冷点和高温点。
热反射试验中除了高度关注上述热原产实地考察的内容外，还须要高度关注温度接收器的放置方式，杀菌过程的最小f0值、最轻f0值、平均值f0值等。
3）微生物挑战试验应明确微生物挑战试验所采用的生物指示剂的来源、种类、规格（d值与菌数量）、试验结果，应说明试验中所采用的生物指示剂的耐热性及数量对灭菌工艺是否构成必要的挑战。
生物指示剂的耐热性应大于生产环境和产品中常见污染菌的耐热性。
4）灭菌前微生物负荷的控制除了对杀菌过程的监控外，还必须表明杀菌步骤之前实行了哪些措施监控药液的微生物负荷，并提供更多有关的检验数据；应当提供更多杀菌前产品中的污染菌及其耐热性的监控方法与测量结果；药物溶液在杀菌前的最久置放时间等等。
