7第六章胆碱受体激动剂

M胆碱受体激动药 毛果芸香碱(pilocarpine，匹鲁卡品)
作用机制：直接激动M受体 药理作用：对眼睛和腺体作用最明显。
⑴眼睛：①缩瞳 ②降低眼内压 ③调节痉挛 ⑵腺体(汗腺、唾液腺）：分泌增加
(β2)
瞳孔扩大肌(α1)
瞳孔括约肌(M) (M)
拟胆碱药和抗胆碱药对眼的作用
上：抗胆碱药的作用 下：拟胆碱药的作用
物。 特点：作用快、温和、短暂， 刺激性小，渗透性好。 2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状
体粘连。
3.口腔干燥
口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部
放疗后的口腔干燥。
N胆碱受体激动药
烟碱（Nicotine） 尼古丁， 由烟草中提取
烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产 晒烟中含烟碱3~8%，经加工制成烤烟后 含烟碱1~2%。 烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上 有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死 亡快。
房水 内容物 晶状体 玻璃体
眼球壁分为外膜，中 膜和内膜；外膜又可 分为角膜和巩膜，中 膜分为虹膜，睫状体 和脉络膜，内膜只有 一层——视网膜
眼球的内容物包括房 水，晶状体和玻璃 体。
视觉的形成
外界物体反射来的光线， 经过角膜、房水，由瞳 孔进入眼球内部，再经 过晶状体和玻璃体的折 射作用，在视网膜上能 形成清晰的物象。物象 刺激了视网膜上的感光 细胞，这些感光细胞产 生的神经冲动，沿着视 神经传入到大脑皮层的 视觉中枢，就形成视觉
作用机制：和神经肌肉接头突触后膜N2受体结合，
产生与 ACh 相似的持久除极化，使突触后膜的 N2 胆碱受体不能对 ACh 引起反应，而引起骨骼 肌松弛。 特点：①先有短暂的肌震颤 ,很快转为松驰；②易 产生快速耐受性；③抗ChE药不能对抗此类药的 肌松作用，反能加强；④治疗量无神经节阻断 作用。
?
第三步：水解
第一步
第二步
胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程示意图
Glu：谷氨酸 Ser：丝氨酸 His：组氨酸
抗胆碱酯酶药
易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明(neostigmine) 难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类
易逆性抗胆碱酯酶药
难逆性抗胆碱酯酶药
抗胆碱酯酶药作用
新斯的明(neostigmine)
作用机制：可逆性抑制胆碱酯酶(ChE)， 使ACh大量堆积。 药理作用： ⑴产生M样和N样作用 ⑵对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱， 对骨骼肌兴奋作用最强；其原因是：①抑制 AChE；②直接激动骨骼肌N2； ③促进运动 神经末梢释放ACh
兔
双眼去除动眼神经后，左眼滴毛 果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认 为哪只眼的瞳孔会缩小？
难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类
杀虫剂：敌百虫、乐果、敌敌畏等 毒气：沙林、梭曼、塔崩等 工业增塑剂
毒性作用机制：与胆碱酯酶（ChE）结合，持续 抑制ChE，使体内ACh大量堆积，产生一系列M 样和N样症状。 中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜。
于治疗消化性溃疡。
O H NC
N
. 2HCl.H O
2
N COCH2 N N CH3
N胆碱受体阻断药
N2胆碱受体阻断药又称为骨骼肌松弛药，简称肌 松药。肌松药与骨骼肌神经肌肉接头的运动终板 膜（突触后膜）上的N2受体结合后，阻碍神经肌 肉接头处的神经冲动的正常传递，导致骨骼肌松 弛，可作为麻醉辅助剂用于全身麻醉。应用肌松 药后，可在较浅的全身麻醉下，获得外科手术所 需的肌肉松弛度，因此能减少全麻药的用量。根 据作用机制的不同，此类药物可分为去极化型和 非去极化型 两类。
第六章 胆碱受体激动药
胆碱受体激动药与胆碱受体结合，激动受体， 产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对不同胆碱 受体亚型的选择性，可分为：
第一节
M胆碱受体激动药
乙酰胆碱
毛果芸香碱
第二节
N 胆碱受体激动药
烟碱
M胆碱受体动药
胆碱酯类：
乙酰胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱，醋甲胆碱
生物碱类：
毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱
胆碱能激动剂
直接作用
乙酰胆碱 卡巴胆碱 毛果芸香碱
间接作用
可逆的
不可逆的
新斯的明 毒扁豆碱 加兰他敏
胆 碱 酯 酶 复 活 剂
有机磷农药
第八章 抗胆碱药
胆碱受体阻断药（cholinoceptor blocking drugs)能 与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱 作用，却妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与 胆碱受体结合，从而拮抗拟胆碱作用。 分类： 受体选择性不同分： M1~3、N1、N2胆碱受体阻断 药； 用途不同分：平滑肌解痉药，神经节阻断药， 骨骼肌松弛药和中枢性抗胆碱药。
2. 阿托品的合成代用品
为克服阿托品不良反应较多的缺点，通过 对其结构进行的改造，合成了一些副作用 较少的代用品，主要有两类：
– 扩瞳药 后马托品：适用于一般眼科检查。 – 解痉药 异丙托溴铵
哌仑西平（pirenzepine）
哌仑西平是一选 择性M1受体阻断 药，可选择性地 阻断胃壁细胞上 的M1受体，抑制 胃酸分泌，但对 M2、M3受体的 阻断作用较弱。用
2014-11-12 4
M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱
N样作用（大剂量）
(1)NN受体激活：全部植物神经节兴奋，亦激活肾 上腺素髓质，释放肾上腺素。 总效应：副交感效应占优：胃肠道、泌尿道平滑 肌收缩、腺体分泌增多； 交感效应占优：心缩力增强增快，小血 管收缩，血压上升。 (2)NM受体激活：骨骼肌收缩。
慢性中毒：
主要症状：神经衰弱、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及 瞳孔缩小等。
有机磷酸酯类中毒的防治
预防：加强管理 急性中毒解救： ⑴消除毒物 ⑵使用解毒药 ①及早、足量、反复使用阿托品(阿托品化) ②同时使用ChE复活剂(中、重度中毒者) 慢性中毒的治疗
ChE复活剂
碘解磷定
药理作用： 1、使磷酰化ChE游离，恢复活性。 2 、与游离的有机磷酸酯结合，阻止它们继续 抑制 ChE 。与 ChE 结合，减少有机磷酸酯与 ChE结合。 该药T1/2=1小时，故应每小时反复给药。 氯磷定作用与碘解磷定相似，但副作用较小。
N胆碱受体阻断药的常用药：
H3C + CH3 + H3C N CH2CH2OCCH2CH2COCH2CH2N CH3 （除极化型肌松药） CH3 H3C
(CH3)2
N
+
琥珀胆碱
O
O
O OH OMe
CH2
O MeO OH CH2
筒箭毒碱
（非除极化型肌松药）
N
+
H3 C H
N胆碱受体阻断药
除极化型肌松药
乙酰胆碱
H3C H3C H3C N+
O CH2CH2C-O-CH3
M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱
M样作用（小剂量）
(1)心血管系统：心率减慢（负性频率），心搏力 减弱，血管平滑肌扩张。总效应使血压下降 (迷走神经)。 (2)平滑肌：胃肠道运动增加，小支气管、膀胱、 尿道及子宫收缩。虹膜括约肌收缩。 (3)腺体分泌：消化腺、唾液腺、胃腺、胰腺、肠 腺、胆汁、汗腺、泪腺分泌增加。
药理作用
小剂量兴奋神经节N受体,大剂量抑制。 长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、 冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。
第七章
抗胆碱酯酶药
胆碱酯酶(cholinesterase, ChE)
– 乙酰胆碱酯酶(AChE) 存在于胆碱能神经末梢，红细胞和肌组织中， 可在胆碱能神经末梢与效应器接头或突触间隙 终止ACh作用，其水解活性极高。 – 假性胆碱酯酶 存在于神经胶质细胞，血浆及肝脏中，对ACh 特异性较低，还能水解苯甲酰胆碱。
〖作用机理〗
Ⅰ相阻断：
琥珀胆碱和N2受体结合 离子通道开放， Na+内流引起终板膜去极化(类似Ach)，但去极化 时间长于Ach引起的去极化。？因为琥珀胆碱由 假性胆碱酯酶水解,水解速度慢（需0.1~2分钟,而 水解Ach只需100μs)。导致Na+通道持续开放和 持续去极化。 此期降低琥珀胆碱浓度可恢复对Ach的敏感性， 强的电刺激可使肌肉收缩。
其他
阻断M受体,解救磷酸酯类中毒 和某些毒蕈中毒。 1-2mg 兴奋延脑和大脑，4 mg 中枢兴奋明显，10 mg 以上，中 枢中毒症状明显。
不良反应及其防治
阿托品作用广泛，当利用某一作用时,其他作用便可 成为副作用。
– 一般治疗量时，常见的副作用有口干、视力模糊、心悸 等 – 过量中毒时，上述症状加重，还会出现高热、呼吸加快、 烦躁不安、幻觉、惊厥等。 – 严重中毒时，出现昏迷、呼吸麻痹等。最小致死量成人 为80-130mg。
新斯的明
临床应用：①重症肌无力；②手术后腹胀气和 尿潴留；③阵发性室上性心动过速；④非去 极化型肌松药过量中毒。 不良反应：胆碱能危象
其它抗胆碱酯酶药：毒扁豆碱（毒扁豆）、吡 啶斯的明、酶抑宁、加兰他敏（石蒜科）、 依酚氯铵、安贝氯铵、地美溴铵、哈伯因和 他克林、石杉碱甲（96年批准上临床，千层塔）。
中毒表现
急性毒性：
轻症：M样症状为主：眼（瞳孔缩小）、腺体（分泌增加）、 呼吸系统（支气管平滑肌收缩，呼吸困难）、胃肠道（呕心， 呕吐，腹痛，腹泻）、泌尿系统（大小便失禁）、心血管系 统（心律减慢，血压下降）。 中度中毒：M样+N样症状；N样症状有肌束颤动，肌无力等。 重度中毒：M样+N样+CNS症状；CNS由兴奋到抑制直至昏迷。
③可致眼内压↑
①虹膜、睫状体炎 ②验光－ 配镜（儿童,准确测出 晶状体屈光度) ③青光眼禁用。
平滑肌
①胃肠平滑肌 降低胃肠平滑肌的收缩幅度和 频率 蠕动 ②胃肠括约肌 幽门括约肌若处于收缩状态， 则可松弛 ③膀胱 膀胱逼尿肌松弛、三角肌收缩，减少 排尿 ④输尿管 作用弱，对输尿管和肾绞痛效果差 ⑤胆管 对胆道系统作用不明显 ⑥支气管 作用弱,支气管哮喘主要用拟肾上 腺素药