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从工程角度看原料药中试放大过程（二）上一期从工程角度看原料药中试放大过程（一）【蓝色字体加链接，链接到前一篇推文】讲了几个问题：API放大阶段总体论述以及相关基础知识介绍，放大过程的工艺设计的实施步骤，以及采用一个实例分析说明放大过程中需关注的问题。
上文提到工艺设计是工艺放大的起始，下面我们接着说生产线的小修或改造过程中需要注意的地方。
实施中试放大的生产设备流程确定，所需的设备或仪表安装部件到货后，就可以实施生产线的改造了。
改造过程大概分为设备安装、工艺管道安装、公用系统安装、电气自控安装等阶段。
这四部分中因为除工艺管道部分，其它三部分相对专业性更集中一些，例如设备安装按照通用要求以及该设备的专门安装要求即可；公用系统以及电气自控安装都有比较通用的规范要求，按照规范安装即可；下面简单说一下工艺管道安装的注意事项：✓管道安装规范性：一般工艺管道连接方式以焊接为主，热熔、丝扣等方式相对少一点。
安装的焊接是否符合国家或行业规范这是基本的要求；✓管道洁净程度：管道安装好之后，按照规范进行吹扫、试压、试漏、清洗、钝化等是必须的。
规范里面只提到了清洗方法和要求，但没有具体说那些管道具体做哪些项目，采用哪种方式做，这就需要根据管道适用场合有针对性的选择了。
特别注意，有的工艺管道有洁净要求，这部分管道的清洗是必需的，工艺部分的不锈钢管道的钝化是必需的。
✓管道的排空和放净是否符合要求：高点排空，低点放净。
要理解这句话需要好几年的工作实践。
放净主要考虑工艺和清洗的要求，在管道最低点设置合适的放净口。
排空主要考虑工艺和排出不凝性气体的要求。
排空常见的有氢气、氮气等管道的排空（放空）管，管道大小需达到流量要求，材质（要关注阀门阀体以及密封面材质）是否符合工艺要求，出口接至室外的按要求做好防雨（可采用弯头、45°坡等方式），管道上根据需要设置消声或阻火部件。
排出不凝性气体的排空一般用在冷凝器上面，也常在液体管道的最高点加排气阀排出液体中的气体，防止形成管道气阻。
合成室中试研究规范（草案）目录1 中试放大的概念 (3)2 中试放大的目的 (3)3 中试放大的规模 (3)4 中试放大的方法 (4)5 进行中试放大应具备的条件 (4)6 中试放大研究的内容 (5)7 中试放大的研究过程 (6)8 中试放大完成后需提交的文件 (9)9 中试放大研究总结 (9)合成室中试研究规范为规范工艺开发研究中合成路线的确定、反应中间过程控制、原材料及中间体质量控制、产品质量研究等工作，使研究符合国际注册要求，对工艺研究中中试阶段需进行的相关工作制定如下研究规范：1.中试放大的概念中试放大是在实验室小规模生产工艺路线的打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。
中试放大是药品研发到生产的必由之路，也是降低产业化实施风险的有效措施。
文献报道的药物的合成工艺多为实验室工艺，为科研人员的进行科学研究所采用的工艺。
在药物的研发初期申报单位所采用的合成工艺多在文献工艺的基础上进行研究，但该工艺在产业化生产时仍需进行很多改进。
中试放大是联结二者的桥梁，可为产业化生产积累必要的经验和试验数据，具有重要意义。
2. 中试放大的目的中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
3. 中试放大的规模当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50~100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
国家食品药品监督管理局对中试放大的规模没有明确的界定。
已有国家标准原料药中试放大中需要注意的几个方面张震陈海峰审评四部审评八室张震陈海峰关键词：已有国家标准，原料药，生产工艺，中试放大。
摘要：本文就已有国家标准原料药中试放大研究中反应设备、溶剂、原材料级别的改变对反应路线、收率和产品质量的影响进行了简单阐述，对中试生产的重要性进行了说明。
中试放大是在实验室小规模生产的工艺路线打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。
中试放大是药品研发到生产的必由之路,也是降低产业化实施风险的有效措施。
文献报道的药物的合成工艺多为实验室工艺，为科研人员的进行科学研究所采用的工艺。
在药物的研发初期申报单位所采用的合成工艺多在文献工艺的基础上进行研究，但该工艺在产业化生产时仍需进行很多改进。
中试放大是联结二者的桥梁，可为产业化生产积累必要的经验和试验数据，具有重要意义。
已有国家标准的原料药在申报时，原则上要求提供中试以上规模样品的研究结果。
但在实际的申报中，很多申报单位仅进行了实验室规模样品的试生产，或仅将实验室规模进行了成比例的简单放大（几何放大），忽视了中试放大生产中可能会产生的新问题，有可能会给将来实际生产带来很多不必要的麻烦。
例如：如果在规模化生产时发现原工艺行不通，则还需要以补充申请的形式对原工艺进行修改；同时，工艺的改变还会带来产品质量和稳定性的相应改变，也需进行相应的研究，甚至还需要对原质量标准进行修改，造成时间上和经济上较大损失。
中试放大时，可能会出现实验室规模生产不会出现的现象、问题，这统称为放大效应。
放大效应的存在使得许多在小规模条件下很容易实现的操作或很容易纠正的错误有时会变得非常复杂，需要进行深入探索改进。
个人认为已有国家标准原料药工艺中试放大时应注意以下几点方面，并应进行相应的研究。
1、反应设备的改变对反应条件的影响：实验室生产的反应设备一般采用玻璃仪器，玻璃仪器耐酸碱，耐骤冷骤热，热量传导容易；而中试以上规模生产一般采用不锈钢或搪瓷反应罐。
有机合成工艺小试到中试放大之关键有机合成工艺小试到中试放大之关键在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件（包括物料配比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法及精制方法等）通称为工艺条件。
一、研发到生产的三个阶段1小试阶段：开发和优化方法2、中试阶段：验证和使用方法3、工艺验证/商业化生产阶段：使用方法，并根据变更情况以绝对是否验证注：批量的讨论：中试批量应不小于大生产批量的十分之一二、小试阶段对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。
在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。
小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。
如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。
1研究确定一条最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。
2、用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。
大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。
小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。
通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。
3、原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。
有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。
原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。
4、安全生产和环境卫生：安全对工业生产至关重要，应通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免采用易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能解决，应找出相应的防护措施。
原料药工艺流程和质量控制要点下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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药物合成中试放大与生产工艺规程中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。
一、中试放大的研究内容精细化工连续化工艺开发及自动化生产技术1、概述工艺过程—在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序、条件（配料比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法和精制条件等）统称为工艺条件。
其它过程则成为辅助过程。
2、中试放大的重要性和形状当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50~100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。
根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2~10kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
中试放大的方法有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。
1）经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。
在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。
2）相似放大法—主要应用相似理论进行放大。
使用于物理过程，有一定局限性。
3）（非线性）数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。
（数字工厂）3、中试放大的研究1）、生产工艺路线的复审一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。
在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。
但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
药物合成中试放大中的注意事项1.1简介在工艺放大过程中遇到的很多“意外”，都是可以预测的，如果小试时能多注意一些细节，做一些简单的实验，收集一些数据，对以后的工艺放大会有很大帮助。
试验采用的玻璃烧瓶，一般不会有腐蚀问题（玻璃不耐氢氟酸和可能分解产生氟的化合物、热的浓碱）。
但生产中物料和材质的相容性是必须考虑的，这也是GMP对设备选型的要求。
如果小试时能考虑做一下材质的腐蚀试验（在反应体系中加入不锈钢或其它材质试片）就会节省以后设备选型时的时间。
简单测量一下滤饼的堆密度，有利于今后生产中对于产品滤饼体积的估算和设备选型，过滤的速度和过滤面积、滤饼的厚度都有一定关系。
1.2 典型的放大问题工艺放大中最常见的问题是反应选择性改变，这会影响到产品的产率和纯度，这主要是小试的混合效果和生产不一致。
如果在小试已经评估过转速的影响，在出现问题时，就会快速找到原因，中试车间的反应釜都配有变频调速，可以进行适当的调整以确定合适的转速。
在放大中出现新的晶型也是常见的。
放大中，产品的分离也会出现问题，生产中对于滤饼的洗涤效果达不到小试的水平，杂质不能完全洗去。
带搅拌的过滤洗涤干燥三合一设备，在某些工艺条件下可以代替离心机，使用三合一设备可以过滤后直接加入溶剂洗涤和打浆，洗涤效果要比离心机好。
产生放大问题的另一原因是生产操作时间的影响，小试有必要进行时间延长对产品影响的实验。
在实际生产中，由于蒸馏时间的延长，导致产物分解，发生副反应的情况出现多次。
放大问题产生的原因，对于反应机理不理解，结晶和混合是最常见的三种原因。
在下文中我们可以看到虽然有很多问题是和混合和传热有关，但根本在于对于化学的理解，除了主反应，还会有什么副反应发生？什么条件下会促进副反应的发生？放大中什么会改变？这些改变对反应选择性会有什么影响？在生产实际中，目前反应釜的传热条件基本无法改变（可以通过控制加热、冷却介质和釜内体系的温差，加热/冷却的速度来减少局部过冷/热），混合可以通过转速和桨型的选择加以改善。
合成原料药生产过程及控制1.合成原料药的生产特点1.1 品种多，更新快；1.2 生产工艺复杂。
化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得（习称全合成）或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（习称半合成），一般要经过较多的合成步骤。
对于原料药生产，GMP 主要是适用于生产中影响成品质量的个关键工艺，主要指精制、烘干、包装等工序1.3 需要原辅材料繁多；1.4 产量一般不太大；1.5 产品质量要求严格；1.6 基本采用间歇生产方式；1.7 其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的；1.8 三废较多。
理想的药物合成工艺：①化学合成途径简易；②原辅材料易得；③中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求的标准，最好是多步反应连续操作；④可在易于控制的条件下进行制备，如安全，无毒；⑤设备条件要求不苛刻；⑥三废少并且易于治理；⑦操作简便。
经分离。
纯化易达到药用标准；⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。
2.合成原料药生产的关键控制点合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。
2.1反应的关键控制点2.1.1反应物浓度⏹反应物浓度增加，一般反应速率增加。
⏹反应物浓度太高时，粘度一般会增大，导致搅拌困难，传质效果不好而导致反应速度降低。
同时存在操作困难，反应不易控制的问题。
⏹一般会选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、可操作性及可控性。
2.1.2物料配比⏹有机反应一般都是可逆反应，所以投料一般不是按反应方程系数比来投料。
⏹一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率。
⏹不同的物料配比可能导致生成不同的产物，特别是一种原料可以与不同倍数的另一种原料发生反应的情况。
2.1.3投料顺序⏹不同的投料顺序可能造成不同的反应情况，比如在多种原料能够相互反应的时候，不同的投料顺序会造成不同的反应产物。
⏹在比较剧烈的反应中，有时会选择将一种原料滴加到另一种原料中，投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而生成不同的产物。
