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仿制药研发中有关物质研究思路之我见—— 暨如何科学客观地评价有关物质谢沐风上海市食品药品检验所上海市浦东新区张衡路1500号邮编：201203 邮箱：xiemufeng@摘要：本文详尽阐述了进行仿制药研发时有关物质研究思路，并针对目前业内出现的一些研发现状，提出了更为深刻的诠释与理性的观点。
同时，从宏观角度解读了药物临床使用时杂质的副作用。
关键词：仿制药研发；有关物质；药物评价；不良反应现今，有关物质研究已成为仿制药研发的“重中之重”。
我国自2007年修订《药品注册管理办法》以来，国家药品审评中心（以下简称“中心”）发布了大量“有关物质研究指导原则/指南/电子刊物”等，且该研究也已成为中心较之前评审而言、提高最为显著的一项指标要求、一个技术“门槛”。
同时，各国药典、进口质量标准也对有关物质制订了翔实、充分的质控指标。
再者，前些年国内注射剂不良反应/药害事件层出不穷，众人也将杂质归结为主要因素之一。
所以，在以上背景下，杂质研究成为了近些年业内关注的“焦点与热点”。
但由于专业认知上的局限与偏颇，导致目前业内在进行仿制药研发、药物品质评价、质量标准提高/修订等时，过分地强调此项研究，陷入“研发过度、用力过猛”的状态，甚至不乏出现“上天入地、走火入魔”之现象，造成大量人力、物力、财力与时间上的徒劳。
鉴于以上原因，本人在总结多年审评仿制药研发资料的经验、长期从事药品检验的切身感受、以及药品品质评价法与临床疗效间的相关认知等基础上撰写了此文。
以期能为业内有关物质研究与评价中出现的“刻舟求剑”之窘境提供一些科学理性思路与哲学客观理念，从而将有限资源用到实处，并愿与众人研讨共进。
（注：文中杂质和有关物质皆指有机杂质，不包括无机杂质和残留溶剂等）一、质量标准中制订有关物质检查项的原则研发时均需进行有关物质研究（除非主成分为无机物），根据研究结果酌情制订质量标准。
1. 原料药质量标准通常需制订。
即便该原料药稳定性良好，在效期内杂质无任何增加/变化，质量标准中也应制订有关物质检查项。
化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。
化学药品制剂质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。
化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》（试行【H 】G P H 3 - 1 指导原则编号：化学药物杂质研究技术指导原则（第二稿）二ΟΟ 四年三月十八日目录一、概述 (2)二、杂质的分类 (2)三、分析方法 (3)（一）、分析方法的选择 (4)１、有机杂质的分析方法 (4)２、无机杂质的分析方法 (4)（二）、分析方法的验证 (5)（三）、有机杂质的定量方式 (7)四、杂质检测数据的积累 (8)五、杂质限度的制订 (10)（一）、有机杂质的限度确定 (11)1、创新药物 (11)2、仿制已有国家标准的药品 (12)3、其它新药 (13)（二）、无机杂质的限度确定 (13)六、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究[6][7] (14)七、结语 (15)八、名词解释 (15)九、附件 (15)十、参考文献 (17)十一、起草说明 (17)十二、著者 (19)1一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品中的杂质有关。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在参考国外相关指导原则的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研究提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究是探索性很强的工作，每种药品的具体研究情况差异很大，本指导原则不能涵盖杂质研究的所有情况，故仅提供了一个基本的研究思路和方法。
新医药与生命健康专题讲座总分：100 及格分数：60单选题1、疫情凸显了我国重症监护（ICU）病床建设和救治能力存在的不足。
因此在补短板，加强卫生健康服务体系和能力建设中，需要（）。
A、加快推进基层医疗卫生服务能力建设B、加强公共卫生和重大疫情防控体系建设C、提升危急重症应急救治能力和水平D、推动健康养老服务体系建设2、“十四五”时期我国人均期望寿命较2020年人均预期寿命要提高（）岁。
A、4B、3C、2D、13、（）的特征是：药物作用的靶标是全新的、首次发现的生物大分子。
A、国际性创新药B、突破性创新药C、延伸性创新药D、模仿性创新药4、发达国家在电子政务和数字治理研究领域起步较早，对于运用现代化信息技术进行智慧监管的实践有着丰富的经验，其中（）注重打破政府部门间的数字障碍、注重数字人才培养。
A、英国B、新加坡C、日本5、（）我国正式启动古代经典名方遴选工作。
A、2008年7月B、2016年4月C、2017年3月D、2018年4月6、《青春之泉》的作家是（）的庞塞·德莱昂。
A、英国B、意大利C、西班牙D、希腊7、给人的干细胞加上了一种基因，叫BCL2L1，可以防止人的干细胞（）。
A、凋亡B、生长C、分裂D、异化8、关于民族药新药的研发规律，以下表述错误的是（）。
A、坚持传承与创新并重B、把基础研究做扎实，优化临床方案设计C、重视西医理论指导D、立项从临床需求出发，加强研发模式创新9、目前，国家药监局组织编制的（）药品追溯相关标准已全部发布实施。
A、5个B、10个D、100个10、（）《中药注册管理补充规定》中经典名方的注册办法未真正落地。
A、2005年B、2008年C、2015年D、2018年11、以下不属于三医联动的是（）。
A、医疗B、医保C、医学D、医药12、2017年，国务院办公厅印发《中国防治慢性病中长期规划（）》，指出要发挥中医药在慢病防治中的优势和作用。
A、2017－2025年B、2017－2030年C、2017－2035年D、2017-2050年13、（）7月，国家药监局、国家卫生健康委联合发布《医疗器械唯一标识系统试点工作方案》。
2023年继续教育生物医药作业(二)单选题（共3题，每题20分）1、国家药监局药审中心及时发布了（）个中药新药研发技术指南，包括中药药材质量控制、饮片炮制以及质量标准研究等内容。
A、三2、疫苗储存、运输的温度监测要求包括，冷冻室温度应当控制在≤（）℃。
D、-153、新风独立处理有效降低一次回风系统的（），对于（）的药厂空调系统节能优势明显。
C、除湿再热量，大风量4、（）公司采用的是阳离子脂质体递送技术。
A、BioNTech5、（）主要通过封装区块链共识算法、组网模式、数据验证机制和传播协议实现数据的传播和验证。
C、网络共识层多选题（共5题，每题8分）1、根据本讲，关于对某药厂洁净度特征分析，下列说法正确的是（）。
A、D级洁净室降低换气次数的潜力最大B、C级洁净室综合节能潜力最大C、B级洁净室换气次数设置为40次可完全满足要求2、目前我国医药冷链物流行业存在的问题主要包括（）。
A、信息标准不统一，许多医药物流企业所用的信息系统与上下游企业对接系统标准不统一，需单独开发端口对接B、不同企业对物流信息解读及认知不一致，无形中耗费更多的时间成本C、缺乏短暂“断链”后产品稳定性验证标准D、冷链设备选用缺少相应的标准3、依据靶向到达的部位，分为三级：（）。
A、一级，指到达靶组织或器官B、二级，指到达细胞C、三级，指到达细胞内的特定部位4、冷链运输采用不同的运输方式需要面对不同的风险，其风险类型主要包括（）。
A、气象风险B、路况交通风险C、硬件故障风险D、人工操作风险5、疫苗冷链全过程主要包括（）等阶段。
A、从疫苗从生产单位产品生产完成开始，到省市级的医疗卫生机构为止B、从省级医疗卫生机构到市级医疗卫生机构C、从市级卫生机构到区县级D、从区县级卫生机构到社区卫生服务中心、乡镇接种点等最小一级接种单位并最终完成接种的过程判断题（共5题，每题6分）1、空间内洁净度需求差异，不同洁净区域压差维持能耗大。
正确2、区块链技术是构建价值互联网不可或缺的底层应用技术，是具备多级层和多类型应用的价值传输技术集合。
丁恩峰《gmp指南第二版》质量体系解读《gmp指南第二版》质量体系解读丁恩峰的《gmp指南第二版》是一部集合了丁恩峰医生多年临床经验的宝贵之作。
本书囊括了全面的质量体系、生产流程和管理规范。
本文将深入解读《gmp指南第二版》中的质量体系，以期为读者提供深度和广度兼具的个人观点和理解。
1. 质量体系概述《gmp指南第二版》中的质量体系是指贯穿整个药品生产过程的一套严格的质量管理体系。
这种体系涵盖了从原材料采购到生产制造、储存和销售的各个环节。
其中包括了质量标准的制定、生产过程的控制、设备和环境的管理、人员的培训和管理等各个方面。
2. 质量体系的重要性质量体系的建立是保证药品质量的基础。
只有通过严格的质量管理，才能保证生产出的药品符合国家和行业的标准，且能够安全有效地使用。
质量体系的完善不仅关系到企业的生存和发展，更关乎到广大患者的用药安全和健康。
3. 丁恩峰医生对质量体系的理解丁恩峰医生在书中对质量体系进行了深入的解读和分析。
他着重强调了标准化管理的重要性，以及严格执行各项规定的必要性。
丁医生指出，质量体系不仅仅是企业内部的管理制度，更是对外输出产品的“护身符”。
4. 深入探讨现代化质量管理随着生产技术和监管要求的不断提高，现代化质量管理已经成为了企业生产的必然选择。
丁医生在书中对现代化质量管理进行了深入的讨论，包括了先进的生产设备、精细的生产流程管理、以及全员质量意识的培养等方面。
5. 总结回顾通过本文的解读，《gmp指南第二版》中的质量体系得到了全面而深入的剖析。
读者应该能够更好地理解和掌握质量体系的要点和精髓，从而更好地应用于实际生产中。
我们也应该意识到质量体系的建立和贯彻执行不是一蹴而就的，需要企业全体员工的共同努力和不断改进。
在质量体系的建立和维护中，读者需要注意质量体系不是一成不变的，而是需要根据实践经验进行不断的修改和完善。
只有不断改进和创新，才能够使企业的质量体系越发完善、严密，保障出产品的质量和安全。
中药质量一致性目标的标准化学习指导开展仿制药质量一致性评价，全面提高仿制药质量是《国家药品安全“十二五”规划》的重要任务，是持续提高药品质量的有效手段，对提升制药行业整体水平，保障公众用药安全具有重要意义。
通过仿制药质量一致性评价，初步建立仿制药参比制剂目录，逐步完善仿制药质量评价体系，淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种，促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。
学习重点：熟悉仿制药质量一致性评价方法。
一、仿制药的概念及发展现状（一）仿制药的基本概念仿制药（Generic Drug）是指与被仿制药在剂量、安全性和效力（不管如何服用）、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品。
与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。
目前我国的仿制药主要有两种：一种是国内企业仿制国外无专利或已过或即将过专利保护期的药品（新3类），另一种则是国内企业之间已上市产品的相互仿制（新4类）。
（二）国内仿制药存在的问题从2012 年1 月1 日起至2016 年12 月31 日的5 年间，全球将有多达631个专利药到期，这对于发展中国家来说，则意味着仿制药将有更多的市场空间，在获得机遇的同时，国内仿制药也存在大量问题：1、目前国内仿制药有些是依照其他仿制药的标准来生产的，其参照的仿制药标准不完整、规范，不可避免的与原研药在安全性、有效性方面差距巨大。
2、除了参照标准的不规范性，国内仿制药申报工作中也存在大量问题：（1）低水平重复问题：因申报仿制药比申报新药费用少，审批时间短，能较快投入市场，可较早得到效益，一般称“短、平、快”品种。
因此在选择品种时，往往只注意市场短缺、效益大的品种，而不够重视产品的质量，对于工艺操作简单的品种，往往仿的企业较多。
（2）质量标准不可控：在申报的中药和化学药品中，有部分药品质量标准有待提高，其中中药品种居多。
