新型口服抗凝剂在急性冠脉综合征中的应用

新型口服抗凝药物概述血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病，主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉血栓栓塞。

抗凝治疗是抗栓的基础治疗。

传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素和华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。

目前新型抗凝药物上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。

一、目前，已经上市的新型抗凝药基本信息二、 最新发布的2017国家医保目录中，将三种新型抗凝药纳入了医保目录,但并非所有适应症都纳入医保报销范围，具体内容如下：三、 与传统抗凝药比较，新型口服抗凝剂的优、劣势1. 与华法林相比：新型口服抗凝药的作用机制、、临床用药处方等方面与华法林存在很大差异，各有优劣，具体内容如下表所示：表：新型口服抗凝药与华法林特点对比特征参数 达比加群利伐沙班阿哌沙班依杜沙班华法林抗凝作用机制 作用方式 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 维生素K 拮抗剂 作用靶点 凝血因子II a 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子II 、X 、Ⅶ、Ⅸ 其他位点 无无无无蛋白C ，S ，Z （促凝） 实验室监测指标 无需特殊监测无需特殊监测无需特殊监测无需特殊监测监测INR药物代谢特征 达峰时间 1.25-3h 2-4h3-4h 3-4h 4h 生物利用度 3%-7% 剂量依赖性(66%) 50% 60% 99%-100% 半衰期 12-17h 5-9h12h9-11h20-60h 清除途径 尿液80%尿液66%；粪便28%肾脏27%；粪便25% 主要经肾脏尿液：92%临床用药处方 常规剂量 150mg/次,2次/d20mg/次,1次/d 5mg/次,2次/d60mg/次,1次/d 1-10mg/d,INR:2-3剂量调整依肾脏功能 依肾脏功能 不依肾脏功能依肾脏功能、体质量 依INR 调整 特异性拮抗剂idarucizumab无无无维生素K起效最快-慢：达比加群>利伐沙班>阿哌沙班>华法林半衰期短-长：利伐沙班、阿哌沙班、达比加群、华法林清除：肝功不全-使用依度沙班、华法林、达比加群、利伐沙班、肾功不全-使用阿哌沙班2. 与华法林相比：非瓣膜性房颤预防卒中的适应症比较优势：1）：欧洲心脏病学大会（ESC） NOACs与华法林在预防卒中方面的效果类似，但是在绝对颅内出血风险方面，利伐沙班等NOACs更加安全，颅内出血的风险更低。

普拉格雷药物详解
普拉格雷（prasugrel）是一种抗血小板药物，属于ADP 受体拮抗剂，用于预防和治疗冠心病患者发生心肌梗死和血管再狭窄。

下面是有关普拉格雷药物的详细信息：作用机制：
普拉格雷通过抑制血小板表面的P2Y12 ADP受体来发挥药效。

当ADP通过受体结合血小板时，它会激活血小板，导致炎症和血栓形成。

普拉格雷可选择性地与P2Y12受体结合，阻止ADP的作用，从而抑制血小板的聚集，减少血栓形成的风险。

适应症：
普拉格雷主要用于治疗冠心病患者。

以下是其主要的适应症：
-急性冠脉综合征（包括非ST段抬高型心肌梗死、不稳定型心绞痛）
-既往有心肌梗死或已行冠脉支架术的高风险患者
-冠脉旁路移植术后的高风险患者
用法用量：
根据医生的处方和患者的具体情况，普拉格雷的剂量可能会有所不同。

一般建议成年人口服通常剂量为每日一次10毫克（mg）。

在使用普拉格雷之前，可能需要评估患者的遗传基因类型以确定个体化的治疗方案。

注意事项：
-普拉格雷不适用于下列患者：活动性病态出血、缓慢凝血时间、卒中史、脑出血风险高、重度肝功能异常等。

-在使用普拉格雷期间，应密切监测患者的出血情况，并加强观察是否有其他副作用的发生。

-与其他药物（如阿司匹林）联合使用时，应谨慎并在医生的指导下使用。

可能的副作用：
使用普拉格雷可能引起以下副作用：
-出血：包括皮肤和黏膜的瘀斑、鼻衄、消化道出血等。

-肌红蛋白尿：重度的肌红蛋白尿可能是普拉格雷治疗的一个罕见但严重的副作用，需要立即就医。

-其他不良反应：头晕、恶心、腹痛、胃肠道不适等。

急性冠脉综合征ACS-PCI后的DAPT双联抗血小板治疗策略（全文）双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）和经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）均被证实为治疗急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的有效临床手段。

现阶段对置入药物洗脱支架（drug eluting stents，DES）后DAPT的使用时间指南建议为12个月，以减少晚期或超晚期的支架内血栓的形成，对于高危ACS患者则建议延长DAPT使用时间。

研究发现，新一代DES由于改良了血管愈合和再内皮化的特性，疗效优于早期DES，临床应用比例逐渐增加。

应用光学相干断层成像术（OCT）对二代和三代DES置入后血管进行观察研究，结果发现87％支架术后3个月内新生内膜完全覆盖支架，提示新一代DES置入后可能不必延长DAPT应用时间[1－3]。

这些发现引发有关ACS患者DAPT使用时长的讨论。

PCI后双联抗血小板治疗的必要性2005 ACC/AHA/SCAI PCI指南[4]指出：支架较PTCA显著降低了血管再狭窄（BENESTENT II：PTCA31％vs. 支架17％；STRESS：PTCA42％vs. 支架32％）。

DES可对冠脉病变局部提供缓慢和长期高浓度的药物释放，抑制细胞过度增生和抗血管重塑，进一步降低了支架内再狭窄率：裸支架36％vs. 西罗莫司洗脱支架9％；裸支架27％vs. 紫杉醇洗脱支架8％。

DES的应用，在进一步降低了支架内再狭窄率的同时，由于药物及涂层本身抑制了支架表面的内皮化，从而增加了支架植入术后晚期血栓形成的风险。

通过观察停用氯吡格雷后晚期缺血事件的发生率，发现停用DAPT增加DES晚期血栓形成，增加了死亡或非致死性心肌梗死的发生率[5]。

晚期和超晚期支架血栓的主要危险因素为过早停用抗血小板药物[6]。

新型抗凝药物的临床应用与研究进展血栓性疾病严重危害人类的健康，有较高的致残率和致死率。

肝素，低分子肝素与华林法降低了血栓性事件的致残率和致死率，也减少了静脉血栓的复发及急性冠脉综合征（ACS）介入治疗后主要不良心脏事件（MACE）的发生率。

但这些药物的应用也存在一定的局限性。

肝素、低分子肝素作用位点较多，须监测抗凝指标以调整剂量；另一方面，肝素类药物可与血小板因子-4（PF4）结合产生抗原，进而产生肝素诱导的血小板减少症，以致在部分患者中的应用受限。

华法林是口服抗凝制剂，虽然性价比较高，但其治疗窗窄，代谢受到饮食及药物的影响较大，增加出血的风险，其治疗过程中需密切监控，因此，亟需研发抗凝效果好、副作用小、经济效益比高的新型抗凝药物。

1. 新型抗凝药物概述凝血过程是一系列凝血因子相继激活的过程，需要多种凝血因子的参与，最终形成不溶性纤维蛋白。

目前研发出的多种新型抗凝药物，针对凝血过程的特定环节，具有较高的靶向性，抗凝作用强且安全性高。

总体来说，分为凝血激活过程抑制剂，凝血活化过程抑制剂和凝血酶抑制剂（图1）。

图1：新型抗凝药物的作用位点2. 凝血激活过程抑制剂当血管损伤后，TF（组织因子）可以和血液中的Ⅶ和Ⅶa因子结合，通过内源或外源性途径触发凝血级联反应。

因此，TF/Ⅶa复合物成为抗凝药物研发的靶点。

目前，针对此靶点研发的药物包括重组TFPI（替法可近），线虫抗凝肽（NAPc2）等。

2.1 替法可近（TFPI）：是内皮细胞上发现的生理性TF抑制剂。

动物实验已证实，TFPI可以改善凝血功能，提高存活率，提示其预防急性血管内血栓形成的能力。

有临床研究表明，与安慰剂相比，替法可近可显著降低败血症患者的全因死亡率，但其出血风险并无增加。

但还需要大样本的临床研究来进一步证实其有效性与安全性。

2.2 重组线虫抗凝肽（NAPc2）：是一个由85个氨基酸残基组成的多肽，NAPc2首先与Ⅹ因子及Ⅹa因子结合，然后抑制TF/Ⅶa复合物中的Ⅶa，达到抗凝的作用。

抗凝剂主要成分介绍抗凝剂是一种可以延缓或阻止血液凝固的药物。

凝血是人体正常的生理反应，但当凝血过度时，就可能引发血栓形成，导致心脑血管疾病等严重后果。

抗凝剂的主要成分可以通过干扰凝血过程中关键的因子或酶来达到抗凝效果。

常见抗凝剂1. 肝素肝素是一种常用的抗凝剂，它能够与抗凝血酶III结合从而抑制凝血酶的活性。

肝素主要有两种类型：不分子量的肝素和低分子量的肝素。

不分子量的肝素通常需要通过静脉注射，而低分子量的肝素可以通过皮下注射。

肝素具有广谱的抗凝活性，适用于心血管手术、血液透析和心脏搭桥手术等。

2. 华法林华法林是一种维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K的再循环来干扰凝血因子的合成。

它是一种口服药物，常用于长期抗凝治疗，如静脉血栓栓塞的预防和治疗，人工心脏瓣膜置换术后的抗凝等。

使用华法林需要监测国际标准化比值（INR），以确保凝血时间在合适范围内。

3. 新型口服抗凝药物近年来，新型口服抗凝药物逐渐成为抗凝治疗的重要选择。

这些药物的特点是方便口服、剂量稳定不需要监测，但价格相对较高。

代表性的新型口服抗凝药物有：达比加群、利伐沙班和阿哌沙班。

它们分别通过抑制凝血酶IIa和凝血酶纤维蛋白原复合物来发挥抗凝作用。

抗凝剂在临床上的应用1. 预防血栓形成抗凝剂常用于预防血栓形成，特别是对于有静脉血栓栓塞风险的患者。

临床上常见的应用场景有：手术后、长期卧床不动的患者、血栓性静脉炎患者等。

2. 心脑血管疾病治疗抗凝剂也被广泛应用于各种心脑血管疾病的治疗中。

例如，对于心房颤动患者，抗凝治疗可以有效预防心房颤动导致的栓塞事件。

对于急性冠脉综合征患者，抗凝剂可以降低心肌梗死和再血栓形成的风险。

3. 血液透析在血液透析过程中，患者的血液需要与体外透析器进行接触，而透析器表面的材料容易引起血栓形成。

抗凝剂的使用可以有效减少透析器与血液接触过程中的血栓形成，提高透析效果。

抗凝剂的不良反应和注意事项1. 出血风险抗凝剂使用过程中最主要的不良反应就是出血风险。

地尔硫卓、硝酸甘油治疗急性冠脉综合征的对比研究云南省禄丰县第二人民医院龚学智[摘要]目的以硝酸甘油为对照，评价观察地尔硫卓对急性冠脉综合征患者的临床疗效及安全性。

方法45例急性冠脉综合征患者随机分为2组。

治疗组地尔硫卓50mg/d，对照组硝酸甘油10mg。

两组均加入5%葡萄糖溶液250ml中静滴连用12天，观察治疗前后疼痛缓解、HR、BP、心肌耗氧指数（心率×收缩压）、心电图改善情况。

结果（1）12天内地尔硫卓组心绞痛患者的症状的缓解率，难治心绞痛发生的病例数较硝酸甘油组有显著差异（P ＜0.05）；（2）用药后地尔硫卓组较硝酸甘油组心率明显减缓（P＜0.01）；（3）地尔硫卓治疗后心肌耗氧指数较治疗前显著下降（P＜0.01）；（4）两组治疗后HR、BP均较治疗前有非常显著差异（P＜0.01）。

结论与硝酸甘油相比，静滴地尔硫卓可有效改善各种心绞痛的发作，降低心肌耗氧指数，降低难治性心绞痛发生的风险，且其不良反应少，安全性高。

[关健词]心绞痛，不稳定型，地尔硫卓，治疗结果急性冠脉综合征中的不稳定型心绞痛若不及时治疗，病情发展迅速，有增加心因性死亡和心肌梗死的危险。

尔硫卓是非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，具有改善冠状动脉血流量和控制快速性室上性心律失常的作用。

本实验观察急性冠脉综合征患者使用静脉注射地尔硫卓的临床疗效以及安全性能，并以静滴硝酸甘油为对照。

资料与方法1、患者来源：2001年2月至2005年6月住院的急性冠脉综合征患者45例，将病人随机分为2组。

地尔硫卓组21例，男性16例，女性5例，平均57±5岁，其中初发劳力型心绞痛7例，恶化劳力型心绞痛9例，自发型心绞痛5例；硝酸甘油组24例，男性19例，女性5例，平均56±6岁，其中初发劳力型心绞痛8例，恶化劳力型心绞痛10例，自发型心绞痛6例，两组性别、年龄、分型采用X检验P＞0.05）。

2、入选及排除标准：上述对象同时伴有下述心电图变化之一可入选：（a）相邻两个导联的ST段缺血性下降＞0.1mv；（b）T波倒置；（c）ST抬高或伪改善。

阿哌沙班（Apixaban，商品名Eliquis）是一种口服的选择性活化Xa因子抑制剂。

2007年4月26日，百时美施贵宝联手辉瑞，宣布合作开发百时美施贵宝所拥有的新型口服抗凝剂阿哌沙班作为华法林的升级替代产品。

根据合作协议，辉瑞将向百时美施贵宝支付2.5亿美元预付款，承担抗凝剂阿哌沙班的全部开发费用的60%（从2007年1月1日起开始执行），而百时美施贵宝将承担剩余的40%，从而获得该药共同研发及销售权。

另外，根据新药开发和FDA审批的进展情况，百时美施贵宝还有可能获得额外的7.5亿美元款项。

一旦获批，双方将继续合作进行阿哌沙班的临床推广，并将在全球范围内平摊推广费用，共担风险。

一．国外批准适应症：2011年5月20日，欧洲药品监管机构已批准阿哌沙班用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)事件。

这一批准意味着该药可以在欧盟的27个成员国使用。

阿哌沙班在美国还未上市，辉瑞和百时美施贵宝计划2011年年底向FDA提交新药上市申请(NDA)，公司在争取将阿哌沙班应用于预防中风，主要用于有心脏病的患者。

二．国外市场情况：在向市场推出华法林替代药物的问题上，辉瑞和百时美施贵宝慢于其他两个竞争对手，全球领先的德国医药公司勃林格殷格翰集团推出了第一种华法林替代药物达比加群。

阿哌沙班是继勃林格殷格翰的达比加群和拜耳的利伐沙班之后，是第三个上市的新一代口服抗凝剂。

分析师预测到2015年阿哌沙班其高峰期的年销售收入预计可达20亿～30亿美元。

巴克莱投资公司（Barclays）认为阿哌沙班的每年收益会高达36亿美元。

分析师称，辉瑞和百时美施贵宝合作开发的阿哌沙班将在预防中风的血管稀释剂市场上占据领导地位，原因是其拥有“同类最佳”的临床试验结果，它降低大出血风险的效果十分显著，安全性和有效性均超出同类药物。

市场研究公司ISI Group和Leerink Swann & Co的分析师指出，辉瑞和百时美施贵宝目前在血管稀释剂市场上所占份额可能已经达到60%。