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组蛋白去乙酰化酶抑制剂构效关系研究摘要：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一类能够去除组蛋白上的乙酰化修饰的酶，对细胞核的染色质结构和功能起到重要调控作用。
因此，HDAC抑制剂被广泛应用于肿瘤治疗、神经退行性疾病等方面。
然而，HDAC抑制剂中毒性、耐药性等问题也亟待解决。
本文通过对HDAC抑制剂的构效关系研究，探讨不同化合物的结构特点、生物学活性、毒副作用等方面，旨在为研究HDAC抑制剂的合理设计提供参考。
关键词：组蛋白去乙酰化酶，HDAC抑制剂，构效关系，肿瘤治疗一、引言组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一类能够去除组蛋白上的乙酰化修饰的酶，对调节细胞核染色质结构和功能起到重要作用。
研究表明，HDAC 在癌症、神经退行性疾病等疾病的发生、发展过程中起到重要作用。
因此，HDAC抑制剂被广泛应用于肿瘤治疗、神经退行性疾病等方面。
二、HDAC抑制剂的分类目前，HDAC抑制剂主要可分为四种类型：短链脂肪酸类、羟肟酸类、苯甲酸类和磺酰脲类。
其中，苯甲酸类和磺酰脲类是第二代HDAC抑制剂，具有更高的选择性和活性。
三、不同类别HDAC抑制剂的构效关系1.短链脂肪酸类短链脂肪酸类HDAC抑制剂是早期研究的一类化合物，代表性的化合物包括丙酰化肉桂酸（SAHA）和丁酸氢氨基甲酰酰胺（BML-210）。
这类化合物的特点是分子量小、结构简单，但选择性较差。
研究表明，其主要通过竞争性结合酶活性中心，与HDAC1、2、3、6等同源酶结合亲和力较高。
2.羟肟酸类羟肟酸类HDAC抑制剂中，替硫磷类化合物（如Trichostatin A）是具有广泛生物活性的产物，但其药效低下和选择性不足导致应用受到限制。
而目前羟肟酸类HDAC抑制剂的代表化合物是沙米多（Romidepsin/Depsipeptide FR901228），其低毒性、高选择性、广泛抗肿瘤活性，成为临床上研发的重要对象。
3.苯甲酸类苯甲酸类HDAC抑制剂中，Belinostat、Pralsetinib等化合物主要含有苯甲酸基、苯乙酸基等芳香族基团，具有良好的水溶性和药代动力学性能。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂对肿瘤相关基因的表观遗传调控及抗肿瘤作用分子机制研究研究目的：组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylaseinhibitor,HDACi)作为一种高效低毒的靶向抗肿瘤药物正日益引起人们的广泛关注。
目前已知HDAC抑制剂通过抑制组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDACs)调节组蛋白和非组蛋白的乙酰化水平,从而达到调控基因表达的目的,以逆转变异细胞表型、抑制细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化和/或凋亡。
一方面,HDACi可通过对核心组蛋白的乙酰化,调整染色质结构来实现对全基因表达的影响,即：染色质重塑；另一方面,HDACi通过对参与信号转导和转录的非组蛋白的乙酰化来影响基因的表达,进行其特有的“肿瘤转录治疗”。
体内体外试验均表明很多HDACi具有低毒强抗癌作用,目前已有HDACi(SAHA和FK228)作为药物在临床得到了应用。
更多的HDACi(MS275、LBH589和PXD101等)则处在相应的药物研发阶段。
HDACi选择性作用于变异细胞,除了诱导靶细胞周期阻滞、促分化、诱导凋亡外,还诱导机体的抗肿瘤免疫反应。
与传统的化疗药物相比,用HDAC抑制剂对血液和实体肿瘤进行治疗,显示了良好的疗效,副作用很少,具有较大的优势。
然而,HDAC抑制剂作为一种新型的靶向抗癌药,其机制尚待进一步阐明。
随着分子生物学研究的深入,对各种HDACi抗肿瘤作用机制的深入研究将对更好地认识肿瘤发生机制,选择潜在的药物治疗靶点具有重要价值,并为未来寻找和发现活性更好的抗癌药物奠定基础。
本论文主要从两个大的方面探讨HDACi 的抗肿瘤机制。
一方面,我们发现SAHA(首个被美国FDA批准上市的HDAC抑制剂),通过增强肝癌细胞NK细胞活化受体NKG2D之配体MICA/B分子的表达而提高肝癌细胞对NK细胞杀伤的敏感性,并在研究SAHA上调MICA/B的过程中,发现了miR-17-92基因簇的参与,并对SAHA对MICA和miR-17-92的表观遗传调控机制进行了深入研究。
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展【摘要】在肿瘤的表观遗传学研究中，组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生发展起重要作用。
正常细胞体一旦出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡，即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变而诱发肿瘤。
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)催化组蛋白的去乙酰化，维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡状态，与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。
从组蛋白去乙酰化酶HDACs的结构分类及其与肿瘤发生发展关系两方面对HDACs做一综述。
【关键词】组蛋白去乙酰化酶(HDACs);肿瘤;表观遗传学Abstract:The modification for histone acetylation is of great importance for formulation and development oftumors in the epigenetic study of tumors. The disequilibrium of histone acetylation and deacetylation may cause some changes of cell cycle and cell metabolism. Histone deacetylases (HDACs) catalyze the deacetylation of histones，and maintain the equilibrium between histone acetylation and deacetylation as well. They are related to many regulation processes containing transcription of oncogene，cell cycle，apoptosis and so on. The structure classification of HDACs and the relationship between the HDACs and the formation and advancement of tumor were reviewed in this paper.Key words:histone feacetylases (HDACs); tumor; epigenetics肿瘤的发生是一个复杂的病理过程，受多重因素的影响，包括个体遗传因素、环境因素、物理化学因素、分子生物学因素等等。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂对缺血缺氧性脑损伤后神经保护的研究进展丁玲芝【摘要】组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类调控组蛋白乙酰化水平的关键酶,能催化组蛋白(histone)脱乙酰基,引起相应基因表达下降.目前大量研究表明,HDAC抑制剂(HDAC inhibitor,HDACI)可以抑制HDAC的催化活性,改变染色体结构,从而激活并启动基因转录,纠正中枢神经病理条件下的染色体从“封闭”转变成“开放”状态,最终起到神经保护的作用,如抑制神经元凋亡,促进少突胶质细胞增生、调控小胶质细胞/巨噬细胞的极化、减轻炎性反应、促进神经血管再生及减弱细胞兴奋性毒性等.本文就HDACI对缺血缺氧性脑损伤发挥的神经保护功能作一详细阐述.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2016(043)005【总页数】9页(P595-602,614)【关键词】组蛋白;组蛋白去乙酰化酶;缺血缺氧性脑损伤;神经保护【作者】丁玲芝【作者单位】南通大学航海医学研究所神经生理研究室南通226019【正文语种】中文【中图分类】R741;Q291缺血缺氧性脑损伤是中枢神经系统(central nervous system,CNS)疾病中较常见的临床类型,因发病率高、致残率高及致死率高而严重危害人类健康。
缺血缺氧性脑损伤病理生理变化过程极为复杂,早中期主要表现为自由基产生、脑水肿、兴奋性氨基酸毒性,之后出现弥漫性轴索损伤、脑白质脱髓鞘损伤、过多的神经递质释放、线粒体功能障碍、血脑屏障的通透性增加、炎性反应、癫痫发作、神经元凋亡等,后期以神经再生、血管新生、胶质细胞增殖、轻度髓鞘再生及小胶质细胞活化等表现为主[1-3]。
新生儿的脑缺氧、急性颅脑损伤(traumatic brain injury,TBI)、脑卒中等神经系统疾病均可造成缺血性脑损伤[4]。
继发性TBI会导致钙稳态失衡、缺血性损伤等症状,降低组蛋白去乙酰化水平,导致上游通路的兴奋性毒性,启动应激级联反应,尤其会导致组蛋白H3乙酰化减少,从而增加小胶质细胞炎性反应[5]。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂小分子抗炎活性的研究作者：赵诗雨刘玉甜匡海学吕邵娃来源：《中国医药导报》2020年第11期[摘要] 目前，炎性反应和免疫反应疾病的治疗引起全球医药界的重视，寻找新抗炎药物以及抗炎活性机制成为研究的热点。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）具有抑制炎症细胞生长、导致细胞分化和死亡、抑制炎症形成等特点。
最新研究发现，HDACI可以治疗炎症性疾病。
HDACI种类复杂、研究较多，但缺少炎症研究进展的总结性综述。
故本文对HDACI研究进展以及异羟肟酸类、短链脂肪酸类、环肽类和苯甲酰胺类HDACI的主要抗炎机制进行综述，以期为寻找新抗炎药物及机制提供思路。
[关键词] 组蛋白去乙酰化酶抑制剂;组蛋白去乙酰化酶;炎症[中图分类号] R977.3 ; ; ; ; ;[文献标识码] A ; ; ; ; ;[文章编号] 1673-7210（2020）04（b）-0020-05Research of small-molecule histone deacetylase inhibitors on anti-inflammatory activityZHAO Shiyu ; LIU Yutian ; KUANG Haixue ; LYU ShaowaKey Laboratory of Basic and Applied Research of North Medicine of Ministry of Education，Heilongjiang University of Chinese Medicine Basic Research on Pharmacodynamic Substances of Traditional Chinese Medicine and Natural Medicine in Heilongjiang Province， Heilongjiang Province， Harbin ; 150000， China[Abstract] At present， the treatment of inflammatory response and immune response diseases has attracted the attention of the global pharmaceutical community， while the search for new anti-inflammatory drugs and anti-inflammatory activity mechanism has become a research hotspot. Histone deacetylase inhibitor （HDACI） has the characteristics of inhibiting the growth of inflammatory cells， leading to cell differentiation and death， and inhibiting the formation of inflammation. The latest research found that HDACI can be used to treat inflammatory diseases. The types of HDACI are complex with many studies， but they lack a summary review of progress in inflammation. Therefore， this paper summarizes the research progress of HDACI and the main anti-inflammatory mechanism of HDACI， such as hydroxams， short-chain fatty acids， cyclic peptides， and formamide， in order to provide ideas for finding new anti-inflammatory drugs and mechanisms.[Key words] Histone deacetylase inhibitor; Histone deacetylase; Inflammation炎性反應是通过先天免疫受体识别受损细胞和污染物病原体，是对抗潜在危害的第一防御反应。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂在糖尿病治疗中的作用陈轩;李华萍【摘要】糖尿病的发病率逐年升高,临床迫切需要更加安全、简便、有效的治疗药物.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)在改善胰岛β细胞功能,保护其免受炎症因子攻击,改善外周组织胰岛素抵抗,调节免疫系统而改善代谢,减缓糖尿病并发症等方面的作用日益受到重视,有望成为糖尿病甚至是妊娠期糖尿病预防和治疗的新型药物.文章就HDACi在糖尿病治疗中的作用进行综述.%The prevalence of diabetes mellitus is increasing year by year, and there is an imperative need for more safe, inexpensive and effective drugs for diabetes mellitus. Histone deacetylase inhibitors ( HDACi) exhibit promising properties, which can promote pancreatic islet β cell function, prevent β cells fr om inflammatory damage, improve insulin resistance, regulate immune system balance, improve the metabolism, and positively affect diabetic complications. HDACi may become novel drugs for the prevention and treatment of diabetes mellitus, even for gestational diabetes mellitus. The roles of HDACi in the treatment of diabetes mellitus are reviewed in this paper.【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2012(032)012【总页数】5页(P1641-1645)【关键词】组蛋白去乙酰化酶抑制剂;糖尿病;胰岛素;治疗【作者】陈轩;李华萍【作者单位】上海交通大学附属第六人民医院妇产科,上海200233;苏州大学医学院,苏州215006;上海交通大学附属第六人民医院妇产科,上海200233【正文语种】中文【中图分类】R587.1目前，全世界范围内已有2.5亿糖尿病患者，发病率呈上升趋势，严重影响人类健康。
