克唑替尼的作用机制和临床前数据-医学资料

克唑替尼胶囊Crizotinib英文名称: Crizotinib Capsules【成分】本品主要成份为克唑替尼，其化学名称为：(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烃基-1 氢-吡唑-4-烃基)-嘧啶-2-茚满，化学结构式：辅料名称：二氧化硅、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。

【性状】本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末。

【适应症】克唑替尼胶囊可用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

克唑替尼胶囊可用于ROS1 阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

【规格】(1) 250 mg；(2) 200 mg【用法用量】患者选择：本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。

服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性或ROS1阳性评估结果。

推荐剂量：克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg 口服，每日两次，直至疾病进展或患者无法耐受。

对于无需透析的严重肾损害（肌酐清除率[CLcr]<30ml/分钟）患者，克唑替尼胶囊的推荐剂量为250 mg 口服，每日一次。

胶囊应整粒吞服。

克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。

若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6 小时。

如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。

剂量调整：果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE，第4.0 版）规定的严重程度为3 级或4 级的不良事件，需一次或多次减少剂量，按以下方法减少剂量：·第一次减少剂量：口服，200 mg，每日两次·第二次减少剂量：口服，250 mg，每日一次·如果每日一次口服250 mg 克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服剂量减少指南参见表1 和表2。

表1. 克唑替尼胶囊剂量调整——血液学毒性**淋巴细胞减少除外(除非伴随临床事件，例如，机会性感染)。

存在EML4-ALK融合基因非小细胞肺癌患者的临床和病理学特征解放军307医院全军肿瘤中心肺部肿瘤内科北京 100071棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）编码蛋白N-末端部分融合至间变淋巴瘤激酶(ALK)的细胞内酪氨酸激酶结构域，重排为EML4-ALK，导致异常酪氨酸激酶表达。

2007年Soda首次在非小细胞肺癌患者术后标本中检测到EML4-ALK重排融合。

此后，美国、日本、韩国及中国香港均有报道，但在未经选择的NSCLC中，EML4-ALK阳性检出率较低，约1.5-6.7%。

为了提高该融合基因的检出率，Shaw等设定研究入组的患者必须具备两种或更多的下列特征：女性、亚裔、无或仅少量吸烟史、腺癌。

结果显示141例患者中19例（13%）为EML4-ALK阳性，如果不吸烟或仅少量吸烟者/和不伴有EGFR突变者，EML4-ALK阳性率分别高达22%和33%，这也是迄今报道EML4-ALK检出率最高人群。

这项研究结果提示我们，EML4-ALK筛选工作必须有所侧重，上述这些EGFR-TKI治疗优势而不敏感人群实质上蕴藏着新的分子事件，而在临床实践中，亦可能就是未来ALK靶向治疗的目标人群。

从既往研究和上述两篇文献结果看，EML4-ALK融合基因阳性患者在东西方人群或不同种族、国家间没有较大差异，临床病理特点相似，阳性几乎出现在不吸烟或轻度吸烟、腺癌患者中。

至于年龄和性别在单个中心研究中显示的差异还需要在更多样本中验证。

目前EML4-ALK研究现状和值得关注的是：1. 不同融合基因类型是否具有不同的临床特征及治疗反应和预后： EML4-ALK由第2号染色体短臂插入引起，迄今已发现多种变异类型。

来自日本的Takahashi等研究发现新的融合基因类型，但由于例数较少，并未反映更多信息，所以我们非常期待随着今后检测人群的更加广泛，能够明确不同的融合基因类型是否具有不同的临床特征及治疗反应和预后。

2.单中心回顾性研究：Takahashi等的研究纳入了超过300例的患者进行检测，是目前已报道的最大宗样本分析。

克唑替尼说明书(中文)【药物名】Xalkori 【商品名】Crizotinib (克唑替尼) 【美国上市时间】o ROS-1阳性非小细胞肺癌；o FDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶( ALK)阳性的局部晚期患者；上市时间：2011 年【类别】酪氨酸酶抑制剂【靶点】ALK【分子结构】分子式：C21H22C l2 FN5O化学名：(R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine 结构式为：分子量为：450.34 KDa【生产公司】Pfizer 辉瑞公司【购买地】美国【剂型和规格】口服胶囊，剂量为250mg和200mg。

250mg胶囊：硬明胶胶囊，大小0，粉色不透明帽和体，在帽上有“ Pfizer ”和体上“ CRZ 250” ，60胶囊瓶：NDC 0069-8140-20。

200mg胶囊：硬明胶胶囊，大小1，白色不透明体和粉色不透明帽，帽上有“ Pfizer 和体上“ CRZ 200”，60胶囊瓶：NDC 0069-8141-20。

【本质】克唑替尼胶囊硬壳含250 mg 或200 mg 的克唑替尼胶体二氧化硅，微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羟基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁和硬胶囊胶囊壳为无活性成分。

粉红色不透明胶囊壳组分含明胶，二氧化钛，和氧化铁红。

白色不透明胶囊壳组分含明胶和二氧化钛。

印刷油墨含有虫胶，丙二醇，强氨水溶液，氢氧化钾，和黑色氧化铁。

【作用机理】克唑替尼是酪氨酸激酶受体包括ALK，肝细胞生长因子受体（HGFR, c-Met），ROS1（c-ros），和酪氨酸激酶（RON）的一种抑制剂。

易位可影响ALK基因导致致癌融合蛋白的表达。

ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白。

克唑替尼就是通过阻断对肿瘤细胞生长与存活起关键作用的多种细胞通路，导致肿瘤的稳定或消退。

克唑替尼胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名: 克唑替尼胶囊商品名: 赛可瑞®/XALKORI® 英文名: Crizotinib Capsules 汉语拼音: KeZuoTiNi JiaoNang 【成份】本品主要成份及其化学名称为:3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺其结构式为：分子式：C21H22Cl2FN5O 分子量：450.3367【性状】本品为粉红色硬胶囊剂，内容物为白色结晶粉末。

【适应症】用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。

【规格】(1) 200 mg; (2) 250 mg;【用法用量】本品治疗ALK阳性的非小细胞肺癌晚期的推荐剂量是250mg，一次1粒,每日2次，早晚确定时间各服1粒，一天剂量为500mg,口服；整粒胶囊吞服，不可嚼碎服用，不可溶解服用，不可打开胶囊；与食物同服或不同服均可；不可与葡萄汁柚子汁一起服用。

剂量调整根据药物在个体中的安全性和耐受性情况，在医生的建议下调整剂量。

【不良反应】肝功能异常以下情况请马上联系你的主治医师：比平常更加疲惫，皮肤变黄，眼睛白色球变黄，尿液变暗或呈棕色（茶色）；恶心，呕吐，食欲不振；胃部右侧疼痛；皮肤瘙痒，或比平时更容易擦伤；医生将进行血常规检测肝功能，如果检测指标不正常，医生会决定减小克唑替尼的剂量或者停止服用克唑替尼。

肺炎如果你感觉呼吸困难，咳嗽，发烧，请马上联系你的主治医师。

头晕，昏厥，胸部不适如果你发现心电图症状标识变化，或者心律不齐，请马上联系你的主治医师，医生会对你进行心电图检测，来观察克唑替尼治疗期间对身体的影响。

非常普遍的不良反应（可能大于10%）•肝功能异常•视觉效应（闪光，视力模糊，重影，一般在服用克唑替尼后不久就会出现）•神经病（神经麻痹，神经结合处，末端或者肌肉发麻）•头昏眼花，疲倦•水肿（身体组织积液，引起手足水肿）•肠胃不适（恶心，呕吐，腹泻，便秘，食道咽喉不适）•食欲不振，味觉减退•皮疹普遍的不良反应（1%~10%）•红细胞，白细胞，血小板减少•消化不良•心率降低不常见不良反应（0.1%~1%）•肾脏闭囊液【禁忌】对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。

克唑替尼说明书，赛可瑞（克唑替尼）的使用方法和剂量调整说明克唑替尼是一种间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要用于经国家食物药物监督局（SFDA）批准的检测方法确定的ALK阳性突变导致的局部或转移性非小细胞肺癌（NSCLC的治疗）。

克唑替尼在中国上市后，以中文名赛可瑞面向群众。

上市后的价格为53000元/盒，在2018年克唑替尼被纳入医保，报销后克唑替尼的价格为15000/盒，并且对于贫困患者可申请赠药补助，一般需自费服用国产克唑替尼6盒左右，也是相当不便宜，当然更多的人青睐海外的仿制药，例如比较常见的印度克唑替尼，在效果上与国内进口克唑替尼没什么差别，并且在价格上只有正版克唑替尼的一半，详情咨询qxy338，下面由倾杏医家整理出的可瑞（克唑替尼）中文说明书。

【用法用量】克唑替尼的推荐剂量为250mg/次,每日两次，需整理吞服，可在用餐时或餐后服用，若漏服一次需补服，并确保下次服用时间为6H之后。

【不良反应及处理方式】1、视觉异常：在服用克唑替尼两周后会明显感觉到实力减弱，眼部不适等症状，一般这种反应不需要特别干预，应避免夜间行车，情况严重时应询求医生帮助；2、食欲不振并伴随呕吐：在服用克唑替尼时，应注意少食多餐，食欲不振时吃一些清淡易消化的食物，可在餐时或餐后服用克唑替尼减轻呕吐症状；3、腹泻：一般出现这种情况可服用蒙脱石散缓解，情况严重时应口服补盐液，避免体内脱水等反应；4、便秘：主要通过饮食调节，患者在服药期间，应多吃易消化的食物，可在餐后食用富含维生素的水果有助于消化；5、肝功能异常：出现在这种症状应及时与医生反应，在医生的推荐下服用一些降酶的药物；6、间质性肺病；患者在服药期间，如有出现胸闷，发烧，缺氧等症状应及时就医治疗。

【剂量调整说明】在服用克唑替尼时，应根据不同患者对副作用的耐受性可以适量减少剂量或停止用药。

还有一些需要降低剂量的症状例如中性粒细胞减少，心脏毒性，肝功能损伤，间质性肺病等，患者应先降低剂量至200mg/次，每日两次，若仍不能耐受，可降低至250mg/次，每日一次。

克唑替尼说明书(中文)【药物名】Xalkori 【商品名】Crizotinib (克唑替尼) 【美国上市时间】o ROS-1阳性非小细胞肺癌；o FDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶( ALK)阳性的局部晚期患者；上市时间：2011 年【类别】酪氨酸酶抑制剂【靶点】ALK【分子结构】分子式：C21H22C l2 FN5O化学名：(R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine 结构式为：分子量为：450.34 KDa【生产公司】Pfizer 辉瑞公司【购买地】美国【剂型和规格】口服胶囊，剂量为250mg和200mg。

250mg胶囊：硬明胶胶囊，大小0，粉色不透明帽和体，在帽上有“ Pfizer ”和体上“ CRZ 250” ，60胶囊瓶：NDC 0069-8140-20。

200mg胶囊：硬明胶胶囊，大小1，白色不透明体和粉色不透明帽，帽上有“ Pfizer 和体上“ CRZ 200”，60胶囊瓶：NDC 0069-8141-20。

【本质】克唑替尼胶囊硬壳含250 mg 或200 mg 的克唑替尼胶体二氧化硅，微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羟基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁和硬胶囊胶囊壳为无活性成分。

粉红色不透明胶囊壳组分含明胶，二氧化钛，和氧化铁红。

白色不透明胶囊壳组分含明胶和二氧化钛。

印刷油墨含有虫胶，丙二醇，强氨水溶液，氢氧化钾，和黑色氧化铁。

【作用机理】克唑替尼是酪氨酸激酶受体包括ALK，肝细胞生长因子受体（HGFR, c-Met），ROS1（c-ros），和酪氨酸激酶（RON）的一种抑制剂。

易位可影响ALK基因导致致癌融合蛋白的表达。

ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白。

克唑替尼就是通过阻断对肿瘤细胞生长与存活起关键作用的多种细胞通路，导致肿瘤的稳定或消退。

药物Crizotinib（克唑替尼）合成检索总结报告
一、Crizotinib（克唑替尼）简介
Crizotinib（克唑替尼）是ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。

Crizotinib（克唑替尼）分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效，适用于间变性淋巴瘤激酶阳性的局部晚期等。

Crizotinib（克唑替尼）分子结构式如下:
英文名称：Crizotinib
中文名称：克唑替尼
本文主要对Crizotinib（克唑替尼）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。

二、Crizotinib（克唑替尼）合成路线
Crizotinib（克唑替尼）19合成路线一：
Crizotinib（克唑替尼）19合成路线二：
三、Crizotinib（克唑替尼）合成检索总结报告(一) Crizotinib（克唑替尼）中间体3的合成方法一
(二) Crizotinib （克唑替尼）中间体3的合成方法二
(三) Crizotinib （克唑替尼）中间体5的合成
(四) Crizotinib（克唑替尼）中间体6的合成方法一。

二氢吡啶类药物的分析二氢吡啶类药物是一类广泛用于临床的药物，常见的二氢吡啶类药物包括克唑替尼、尼可尼替尼、埃克替尼等。

它们常用于治疗癌症、心血管疾病和自身免疫疾病等多种疾病。

在本文中，将详细介绍二氢吡啶类药物的化学结构、药理学作用、临床应用及分析方法等方面的内容。

二氢吡啶类药物的化学结构中都含有一个二氢吡啶环，这是其命名的基础。

二氢吡啶环由一个噻吩环和一个吡咯环组成，两个环上分别有不同取代基，不同的取代基决定了不同二氢吡啶类药物的特点。

例如，克唑替尼具有噻吩环上的二甲胺基和吡咯环上的甲烷基取代基，这使得克唑替尼具有较强的酪氨酸激酶抑制活性，可以用于癌症的治疗。

二氢吡啶类药物主要通过抑制酪氨酸激酶的活性，从而影响细胞信号传导通路，抑制肿瘤生长、血管生成等过程。

此外，二氢吡啶类药物还可通过与细胞核内的DNA结合，干扰DNA的复制和修复，从而抗癌作用进一步增强。

二氢吡啶类药物在临床上有广泛的应用。

例如，克唑替尼用于慢性髓细胞性白血病和肺癌的治疗；尼可尼替尼用于慢性髓细胞性白血病、胃肠道间质瘤等的治疗；埃克替尼用于肺癌和胃癌的治疗等。

这些药物的应用不仅可以延长患者的生存期，还可以提高患者的生活质量。

针对二氢吡啶类药物的分析方法有许多种，其中主要包括质谱法、核磁共振法、高效液相色谱法等。

质谱法是一种常用的分析方法，它可以通过测量药物的质荷比，确定药物的分子量、结构等信息。

核磁共振法则可以通过观察药物分子中氢原子的相对位置，获得药物的结构信息。

高效液相色谱法则是一种常用的定性和定量分析方法，它可以通过分离药物和其他组分，确定药物的含量和纯度。

除了这些传统的分析方法之外，近年来发展起来的质子传递反应质谱法在二氢吡啶类药物的研究中也得到了应用。

该方法通过药物分子中吡啶环上的质子传递反应，产生特定的离子峰，从而可以对不同二氢吡啶类药物进行快速、选择性的分析。

这种方法具有操作简便、分析速度快、灵敏度高等特点，在药物分析领域具有很大的应用潜力。

克唑替尼胶囊审评概述肺癌是全球最常见的致死性恶性肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势，其中约85%～90%为NSCLC (非小细胞肺癌)。

大多数NSCLC患者就诊时处于不可切除的局部晚期（IIIB期）或远端转移（IV期）。

对于新诊断晚期NSCLC患者，以铂类为基础的联合化疗方案的中位总生存期(OS)为7.4-9.9个月，化疗联合贝伐单抗治疗的中位OS为12.5个月；二线化疗药物如培美曲塞和多西他赛的中位无进展生存期(PFS) 约2.2-2.9个月，5年生存率小于20%，治疗不甚理想。

近年来，靶向药物的开发和肺癌分子分型研究的进展使得临床可以基于特定的影响疾病预后的分子特征（如EGFR基因突变、KRAS突变）选择治疗药物，如吉非替尼、厄洛替尼已经证实是表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的NSCLC首选治疗，在该人群的中位PFS可达9.5月，中位OS 21.6个月，有效性显著优于传统的化疗。

因此，针对不同影响疾病预后的分子特征的个体化治疗成为探索和研究的方向。

EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者已经被定义为NSCLC的另一种特殊疾病亚型，独立于EGFR突变、K-RAS 存在，基于现有流行病学数据，中国ALK阳性NSCLC患者发生率大约占3-11%，而对于这一人群尚无有效治疗方法。

克唑替尼为首个针对ALK阳性NSCLC开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制c-Met/肝细胞生长因子受体（HGFR）和间变型淋巴瘤激酶（ALK）及其致癌变异体（如c-Met/HGFR 突变体或ALK融合蛋白）的活性，对发生c-Met/HGFR基因位点扩增或ALK基因位点易位/倒置（如EML4-ALK或NPM-ALK融合变异体）的肿瘤细胞显现出强效的选择性生长抑制活性。

在所开展临床研究中，依据生物标志物检测选择ALK阳性NSCLC作为研究人群，观察到较既往化疗有明显更优的客观缓解率（ORR）和无进展生存时间（PFS）。

克唑替尼治疗ALK阳性的NSCLC患者获得了与接受EGFR-TKI的EGFR突变阳性患者相当的治疗效果。

克唑替尼说明书一、药品名称通用名称：克唑替尼商品名称：＿____二、成份本品主要活性成份为克唑替尼。

三、性状本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末。

四、适应症克唑替尼用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

五、规格＿____mg/粒六、用法用量1、推荐剂量克唑替尼胶囊的推荐剂量为 250mg，口服，每日两次。

整粒吞服，不得嚼碎、溶解或打开胶囊。

与食物同服或不同服均可。

2、剂量调整根据患者个体的安全性和耐受性，可能需要调整剂量。

如果患者出现美国国立癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE，40 版）规定的 3 级或 4 级不良事件，需要暂停给药，直至恢复至 1 级或基线水平，然后以相同剂量或降低一个剂量水平（200mg，每日两次；如需要，进一步降低至 250mg，每日一次）重新开始治疗。

3、特殊人群（1）肝损伤患者轻度肝功能损伤（ChildPugh A 级）患者无需调整剂量。

中度肝功能损伤（ChildPugh B 级）患者应将初始剂量调整为 200mg，每日两次。

重度肝功能损伤（ChildPugh C 级）患者的使用数据有限，应谨慎使用。

（2）肾损伤患者轻度或中度肾功能损伤患者无需调整剂量。

重度肾功能损伤患者或终末期肾病患者的使用数据有限，应谨慎使用。

七、不良反应1、常见不良反应最常见的不良反应（发生率≥25%）为视力障碍、恶心、呕吐、腹泻、水肿、便秘、转氨酶升高、疲乏和神经病变。

2、严重不良反应严重不良反应包括肺炎、肝毒性、心律失常和 QT 间期延长等。

如果出现严重不良反应，应立即停药并采取相应的治疗措施。

八、禁忌对克唑替尼或本品中任何成份过敏的患者禁用。

九、注意事项1、肝毒性在治疗开始后的前两个月，应每周监测一次肝功能，包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和胆红素，随后每月监测一次。

如果出现 3 级或 4 级肝功能异常，应暂停给药，直至恢复至 1 级或基线水平，然后以相同剂量或降低一个剂量水平重新开始治疗。

克唑替尼胶囊说明书..因此，严重肾损害[CLcr] 小于30ml/分钟）的患者或终末期肾脏疾病患者使用克唑替尼胶囊进行治疗时应谨慎。

（见【药代动力学】）不良反应:安全性数据主要来自两项单臂的多中心临床研究（研究A8081005和研究A8081001）。

两项与现有化疗比较的随机对照临床研究（研究 A8081007和研究A8081014）尚在进行中，仅获得初步安全性数据。

在研究 A8081005、A8081007和A8081014中包括了中国患者。

由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。

在研究 A8081005和研究 A8081001中，ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者口服250mg 克唑替尼胶囊，每日两次，连续用药。

在截至 2010年11月获得255 例ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者安全性数据中，两项研究平均用药时间分别为 5.1 个月和7.8 个月，中断用药的患者分别为36% 和45% ，中断用药持续时间超过两周的患者分别为 13% 和19% 。

在研究A8081005和A8081001中，减量的患者分别为 44% 和29% 。

药物治疗相关的不良事件引起的永久停药的发生率分别为 6%和3%。

在两项研究中最常见的不良反应（≥25% ）为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘。

在两项研究中均有至少4%的患者出现的 3 级和 4 级不良反应包括 ALT 和中性粒细胞减少。

在可获得死亡和严重不良反应信息的 397 例患者中，45例患者在末次给药后28天内出现死亡。

10例（2.5%）患者在试验药物首次给药后 28天内出现死亡。

死亡原因包括疾病进展（32 例）、呼吸系统事件（9 例）及其他（4 例）。

导致死亡的呼吸系统的原因包括肺炎（2 例）、缺氧（2 例）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）（1 例）、呼吸困难（1 例）、非感染性肺炎（1 例）、脓胸（1 例）和肺出血（1例）。