慢性乙型肝炎病毒感染的自然史首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心吴鹏尤红编译自Brian J. McMahon, The Natural History of Chronic Hepatitis B Virus Infection, HEPATOLOGY, S45-S55. Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009摘要：慢性乙型肝炎病毒感染是个复杂的过程。
它包括三个阶段：（1）免疫耐受期，这一期HBV DNA高表达，谷丙转氨酶（ALT）水平正常，肝脏损伤程度最小；（2）免疫活动期，HBV DNA高表达，ALT水平升高，肝脏炎症活跃；（3）非活动期，HBV DNA<2000IU/ml，ALT水平正常，肝组织活检炎症和纤维化轻微。
感染者可以很快从一个阶段进展到另一个阶段但也可逆转。
HBV感染最主要的不良后果是肝细胞癌（HCC）和肝纤维化。
本文根据相关试验的证据强度对已发表的自然史研究进行评价和分级，通过最高证据等级的以人群为基础的前瞻性队列研究得出的HCC和肝硬化的危险因素包括男性、HCC的家族史、HBV DNA水平超过2000IU/ml、年龄大于40岁、HBV基因型为C型和F型，以及核心区启动子变异。
次最高证据等级的研究提示危险因素还包括暴露于黄曲霉素、大量饮酒和吸烟。
目前还需要改进研究方法以发现向HCC或肝硬化发展的高危病人，并在适当的人群中进行更早期的抗病毒治疗的干预。
未来的研究应包括对已经建立的、以人群为基础的、前瞻性队列研究进行随访，还应包括建立新的队列，即来自多中心而且根据不同HBV基因型/亚型和临床分期分层的队列，以判定HBV各期、HCC及肝硬化的发生率。
同时，在这些队列中应用巢式病例对照研究评价活动期或非活动期、HCC和肝硬化病人中免疫学的和宿主遗传学因素。
引言全世界有3.5至4亿人感染慢性乙肝病毒。
其两个主要不良后果是肝细胞癌（HCC）和肝硬化，均能导致肝病相关性死亡。
慢性乙型肝炎病毒感染的自然史很复杂，被感染者要经过几个阶段。
患者可以从高病毒载量和无肝脏疾病状态到活动期肝病，接着到非活动期，几年后又可以回复到活动期。
疾病发展到进展期纤维化既可以很快，也可能很慢或偶发。
在非活动期，肝脏炎症、纤维化甚至早期肝硬化也可以随时间而逆转，只有当疾病重新活动时才会复发。
所以慢性乙肝是一个动态的过程，很难预测一个慢性感染者随时间进展会发生什么。
因此理解慢性乙肝的自然史很重要，它可以指导临床医生是否和何时开始抗病毒治疗。
这篇文章的目的是评论已发表的慢性乙肝病毒感染自然史的文献，提炼出管理病人的最可用的证据。
另外，因为在理解慢性乙肝病毒感染的自然史上还有些不足，所以本文结尾处撰写了对未来研究的建议来帮助解决这些问题。
表1.慢性乙肝病毒感染自然史循证医学研究的建议分级系统水平1：最强证据1a：有HBsAg阴性对照组的以人群为基础的纵向队列研究1b：无对照组的以人群为基础的纵向队列研究水平2：中级证据2a：以临床为依据的纵向队列研究2b：以人群为基础或以临床为基础的队列巢式病例对照研究2c：代表性的临床为基础的病例对照研究水平3：最弱证据病例系列研究或观察研究慢性乙型病毒感染的各个阶段在2000和2006年NIH主办两次关于慢性乙肝感染管理的研究讨论会。
与会者定义了现在已被广泛接受的三个阶段：免疫耐受期，免疫活动期和非活动期。
另外，也提出了第四期，即恢复期。
表2 慢性乙肝感染的各阶段免疫耐受期主要在围产期来自HBsAg/HBeAg阳性母亲的感染ALT水平正常HBV DNA>200,000IU/ml(>106copies)，常高于107-8IU/ml肝活检正常或伴或不伴纤维化的轻微炎症大多发生在HBV基因C型免疫活动（清除）期HBeAg阳性的慢性乙肝ALT水平升高HBV DNA>20,000IU/ml抗-HBe阳性的慢性乙肝ALT水平升高HBV DNA>2000IU/mlHBeAg阳性或阴性的慢性乙肝肝活检中都可能发现肝脏炎症伴或不伴纤维化非活动期抗-HBeHBV DNA<2000IU/ml肝脏炎症轻微或无炎症肝纤维化可能随时间而改善HBsAg可能最终被清除慢性乙肝的感染者开始会出现HBeAg阳性，伴随高水平的HBV DNA，可能会保持几年或几十年。
大部分患者最终HBeAg消失而出现抗-HBe。
伴或不伴高ALT的HBeAg清除率平均为每年8%和12%(1b,1a)，但在免疫耐受期患者这个比例要低很多。
HBV基因型不同，HBeAg到抗-HBe的血清学转换率和平均年龄也不同，感染基因C型的患者HBeAg阳性的持续时间比基因型A、B、D或F要长很多年。
免疫耐受期。
处于免疫耐受期的HBV感染者HBeAg阳性，ALT水平正常，HBV DNA>20,000IU/ml，常常高于106IU/ml。
免疫耐受期常发生在HBeAg阳性母亲的围产期。
HBeAg可能作为一种免疫耐受蛋白帮助病毒逃避免疫系统。
对于免疫功能正常的人，HBV 不会引起细胞病变，肝细胞损伤是由宿主免疫系统清除HBV引起的。
免疫耐受期可持续数年甚至30多年（2b）。
在这一时期，肝脏无或只有轻微炎症或纤维化。
然而，因为HBV聚合酶有逆转录酶活性，HBV可随机整合进宿主的DNA。
在免疫耐受期，持续多年的高水平HBV DNA可能意味着整合位点的集中，即使没有肝脏的活动性炎症和纤维化，也会增加肝细胞癌的危险。
免疫活动期。
免疫活动期也被认为是“慢性乙肝期”或“免疫清除期”，其特点是高水平的ALT，高水平HBV DNA（至少2000IU/ml）。
肝脏炎症活跃，伴或不伴纤维化。
患者可能HBeAg阳性或HBeAg阴性/抗HBe阳性。
出生后感染发展为慢性乙肝的患者在感染后很快出现免疫活动期，而围产期感染者可能经历HBV免疫耐受期多年后再转化到这一阶段。
在这一时期，宿主免疫系统识别HBV，将其作为免疫应答的外来物，引起免疫应答造成肝细胞损伤。
在HBeAg阳性患者，HBV DNA水平可能进行性下降，最终引起HBeAg到抗-HBe 的血清学转换。
血清学转换可能早于肝炎暴发。
自发的或抗病毒治疗的HBeAg清除降低了肝脏失代偿比例，提高生存率。
抗-HBe阳性慢性乙肝。
抗-HBe阳性的患者以两种形式存在。
一小部分占10%-20%，将在HBeAg到抗-HBe血清学转换后仍持续免疫活动期。
其他的将过渡到非活动肝炎期，经历一次或几次到免疫活动期的再激活过程。
这些患者的HBV DNA水平（2000IU/ml-2X106IU/ml）比HBeAg阳性的免疫活动期的患者低。
有研究报道前核心区（PC）变异即密码子1896的G→A的变异，导致病毒不能编码HBeAg，与HBeAg阴性的活动性乙肝相关；然而，由于PC变异也见于抗-HBe活动性携带期，所以不能确定是这些变异引起肝脏炎症还是仅是炎症的替代性标记物。
在大多数的研究中发现HBV基本核心启动子(BCP)的双变异存在于抗-HBe阳性的患者中。
非活动性慢性乙肝。
非活动性慢性乙肝期的特点是HBeAg消失、抗-HBe出现、ALT 水平正常、HBV DNA<2000IU/ml，肝纤维化和炎症随时间而改善。
对非活动性慢性乙肝期的患者进行为期10年的前瞻性研究显示，他们中的大多数持续HBeAg阴性，ALT持续正常，HBV DNA水平仍<2000IU/ml，甚至阴性（2a）。
更重要的是，肝脏炎症消失或最轻微。
对持续在非活动期的患者，没有证据显示会随时间而进展。
然而，少量横断面临床研究证明少部分非活动性慢性乙肝期患者肝活检会有中等或偶尔严重的纤维化出现（2c）。
在这些研究中，非活动性HBV期定义为正常ALT水平，HBV DNA<2000IU/ml仅3-12个月。
对于在这些研究中的部分患者出现大于轻度纤维化有两种可能的解释。
其一，一些患者进入非活动期前就已经有了中度到严重的纤维化，而且肝纤维化可能在缓慢进展中。
其二，一些患者可能在持续时间很长的ALT正常时期出现抗-HBe阳性肝炎的复发，并且被误认为处于非活动期。
所以，必须对这部分患者进行随访以确定他们还处于非活动期。
HBeAg到抗-HBe的血清学换转后的可能事件慢性乙肝感染出现HBeAg血清学转换后可能发展为四种情况。
首先，将近20%患者经历一次或多次恢复到HBeAg阳性的逆转。
这些逆转或血清学转换事件通常与乙肝的发作有关。
最近有人发现经历血清学转换的患者比例因HBV基因型的不同而有差异，感染基因型C和F患者可能性最高（40%）（1b）。
其二，大部分患者（70%-80%）将进入慢性乙肝非活动期，并持续终生(1b，2a)。
其三，HBeAg/抗-HBe血清学转换后，10%-30%患者将维持在免疫活动期，持续升高的ALT值和超过2000IU/ml的高水平HBVDNA可证明这一点（2a）。
最后，10%-30%最初进入非活动期的患者将经历一次或多次的抗-HBe阳性肝炎再活动，其特点是HBV DNA>2000IU/ml同时或随之升高的ALT。
HBeAg逆转或抗-HBe阳性慢性乙肝复发的患者发展为肝癌或肝硬化的危险增加。
HBsAg的自发清除研究发现每年0.5%到0.8%慢性乙肝患者会发生HBsAg清除(2a)。
HBsAg清除的预测因素包括年龄较大和持续存在的非活动性肝炎期。
发生HBsAg清除患者的临床预后好于持续HBsAg阳性者。
肝脏炎症和纤维化随时间改善。
在一项包括189名无纤维化的处于HBsAg 清除期患者研究中，血清清除后平均62周没有人发展为纤维化，并且所有人ALT都在正常水平。
HBsAg清除的患者被归为乙肝的“恢复期”。
然而，这可能是个用词不当的术语，因为多项研究已经清楚的表明有些人在HBsAg清除后数年又发展为肝癌。
另外，21%的患者在HBsAg清除后5年仍在血清中发现HBV DNA，肝脏中可以检测出HBV DNA的比例仍较高。
所以，虽然肝脏疾病和肝纤维化的进展可能会减弱，但发展为肝癌的危险仍然存在。
肝癌的危险可能因为两个因素。
首先，HBV复制时存在于肝细胞内的整合HBV DNA在肝细胞分裂时会引起染色体配对错误。
第二，HBV可能仍低水平地存在于清除HBsAg的慢性乙肝患者体内。
所以，既往HBsAg阳性而后处于所谓“恢复期”的患者，根据现行指南，仍然应该随访，以防进展为肝癌。
发展为肝癌和肝纤维化的危险因素表3 慢性乙肝感染者肝脏疾病进展及肝癌和肝硬化的危险因素人口统计学男性：HCC危险的高危因素(1a)年龄：年龄增加的HCC高危因素(1a,1b)社会和环境因素酒精：HCC和肝硬化的高危因素（2c）非酒精性脂肪型肝病：无充足数据暴露于黄曲霉素：HCC的高危因素病毒HBV 基因型/亚基因型(1a,2a,2b)高于40岁者HBV DNA水平病毒合并感染HBV+HIV增高HBV DNA水平（2c)增加肝硬化/肝癌危险（3）HBV+HCV：增加HCC危险(2a)HBV+HDV：增加肝硬化危险(2c)HCC和肝硬化的病毒因素HBV 基因型。
