乙型肝炎病毒感染最新综述2014-07-08 23:02来源：丁香园作者：rain_轩字体大小：乙型肝炎病毒（HBV）感染呈全球分布，与肝硬化及肝癌的关系密切，是世界范围内重要的公共健康问题，全球人口的30%有血清学证据证实现症或既往感染HBV。
HBV在不同地区的流行率和主要基因型不同，而不同流行程度的地区主要的传播模式也不同。
HBV为部分双链DNA病毒，其血清学标志物有：表面抗原（HBsAg）和表面抗体（抗-HBs）、E抗原（HBeAg）和E抗体（抗-HBe），核心抗体IgM（抗-HBc IgM）和IgG（抗-HBc IgG）。
不同标志物在不同的感染阶段出现，具有各自的临床意义。
HBV为非细胞毒性病毒，肝脏损伤和病毒控制，及带来的临床结局，均依赖于病毒复制与宿主免疫应答间复杂的交互作用。
慢乙肝患者的T细胞应答较弱，在自发性HBeAg血清学转换或抗病毒治疗后有所恢复。
然而过度激活的免疫应答可导致爆发性肝炎。
慢乙肝自然史可分为免疫耐受期、免疫清除期、低复制期、再活动期。
不同阶段有各自的临床和血清学特征。
早期发生HBeAg血清学转换者及长期稳定在低复制期患者预后较好。
总体而言，围生期感染HBV的人群中大约40%男性和15%女性将死于肝硬化或者肝细胞癌。
抗病毒治疗可以减轻肝脏炎症，逆转肝纤维化并减少肝细胞癌发生。
目前已有2种干扰素α和5种核苷（酸）类似物用于慢乙肝抗病毒治疗，两类药物治疗各有优劣。
各大指南对抗病毒治疗的时机和疗程都有相同或者类似的推荐。
乙肝疫苗的问世和和普及显著减少了慢乙肝的发病率，甚至带来了肝癌发病率的下降。
2种干扰素和5种核苷（酸）类药物的相继上市，在抑制病毒复制、减轻肝脏炎症方面发挥了重要作用。
越来越多证据表明，长期抗病毒治疗可减少肝硬化及肝细胞癌的发生率。
安全、有效的HBV疫苗已于1981年问世，虽然地区间存在差异，广泛的新生儿疫苗接种已经带来发病率的大幅下降，甚至肝癌发病率的下降。
然而部分地区疫苗覆盖率不够，受经济条件制约很多感染的患者不能得到及时诊断和治疗，因此全球HBV疾病负担仍然沉重。
2014年6月19日，The Lancet 在线发表了长篇综述，从流行病学、预防、诊断、免疫致病机制、病毒学、自然史、治疗等方面总结了近5年及既往经典的HBV相关研究，旨在以WHO重申要关注病毒性肝炎为契机，提高公众和医务工作者对疾病的认知。
概述HBV感染是世界范围内最常见的慢性病毒感染。
全球约有20亿人口感染，其中3.5亿为慢性携带者。
在2010年全球疾病负担研究中，HBV感染位居首位，在导致死亡的病因中位列第10（78.6万/年）。
基于这些数据，WHO将病毒性肝炎列入主要的公共健康问题。
目前，安全有效地预防性疫苗和有效的抗病毒药物可用于预防和治疗HBV感染，但是如果没有政府、医务工作者及全社会在提高认识和关注等方面的共同努力，HBV带来的疾病负担将仍然很沉重。
流行病学全球大约有30%的人口有血清学证据证实现症或既往感染HBV。
2010年肝癌导致死亡的一半与HBV感染相关，而在1990至2010年间，全球与肝癌相关的死亡增加了62%，与肝硬化相关的死亡增加了29%。
HBV通过接触感染的血液或者精液传播，主要有三种传播模式。
在疾病高流行地区，绝大多数为母婴传播。
而在低流行地区，性传播为主要的传播途径。
有多位性伴侣者、男同性恋及曾有过其他性传播疾病感染者为HBV感染的高危人群。
第三种主要的传播途径为不安全注射、输血或者透析。
虽然对血制品的筛选有效减少了输血相关的HBV感染，但在发展中国家这种传播途径仍然较常见。
其他可能的HBV传播途径包括：通过感染的医疗、手术或牙科器械传播造成的院内感染、注射针头刺伤、HBsAg阳性或HBV DNA阳性者捐献器官等。
家庭生活、亲密接触或者是在拥挤条件下生活也是可能的危险因素。
急性HBV感染的预后与年龄相关：大于95%的新生儿，20-30%的1-5岁儿童及小于5%的成年人会发展为慢性感染。
在全球范围内为新生儿接种HBV疫苗使很多地区患病率明显下降（图1）。
然而，疫苗的有效率地区差异很大：西太平洋及美国为90%，而南非为56%。
图1. 主要乙型肝炎病毒基因型的地理分布和世界各地慢乙肝患病率（根据美国疾病预防与控制中心数据改编）因此，世界各国HBV患病率也存在差异：45%的HBV感染者生活在疾病高发地区（患病率≥8%）：包括中国、南亚、非洲大部分地区、太平洋岛大部分地区，中东部分地区及亚马逊盆地，这些地区主要是新生儿或儿童时期的感染。
得益于新生儿普遍接种疫苗，一些疾病高发国家，如中国，目前的总患病率为7%-8%，有望在今年迈入疾病中流行地区的行列。
大于43%的HBV感染者生活在疾病中流行区域（患病率2%-7%）：包括中西南亚、东欧、南欧、俄罗斯、中美、南美区域。
在这些地区，存在包括新生儿、儿童及成人间多种传播途径。
剩下12%感染人口生活在疾病低流行地区（患病率<2%）：包括北美、西欧、澳大利亚和日本。
在这些地区，主要是青少年或成年人通过性或者不安全注射途径感染。
移民对高收入国家的患病率产生显著影响。
2012年的一项meta分析显示，移民或难民的HBV感染患病率为7.2%，而他们中有免疫力的比例为39.7%。
在美国，预计新诊断的慢性HBV感染中约95%为移民。
预防主动免疫可以保护未暴露人群免受HBV感染。
筛查供血者HBsAg以及全球范围内实施预防措施明显减少了院内感染的发生。
在筛查过程中同时行HBV DNA检测可以进一步降低输血相关的疾病传播，但随之增加的费用限制了其应用。
指导患者预防传播，对高危人群实施筛查和疫苗接种，对新生儿实施普遍疫苗接种是预防HBV传播及降低其全球疾病负担的重要措施。
安全、有效的针对HBV的疫苗已于1981年问世，大多数为仅表达HBsAg 的重组DNA疫苗。
除了单价疫苗，目前还有同时针对HAV的联合疫苗，以及针对白喉、破伤风、B型流感嗜血杆菌的复合疫苗。
直至2011年末，已有180个国家将HBV疫苗纳入儿童计划免疫。
新生儿急性感染HBV时，高达90%会慢性化，因此阻断HBV母婴传播至关重要。
对HBV DNA定量高（>107拷贝/ml）的母亲，即便予以被动免疫刺激剂联合使用免疫球蛋白和乙肝疫苗，仍存在一定新生儿感染的风险。
在第三妊娠期给予抗病毒治疗可进一步降低母婴传播的风险。
总结—HBV疫苗的适应证：1、所有的新生儿*2、所有在出生时未接种的儿童及青少年3、高危成人⑴男同性恋⑵有多个性伴侣者⑶静脉成瘾者⑷血液透析患者⑸社会收容结构人员⑹健康工作者和公共安全工作者⑺携带HBV病毒人员的配偶、性伴侣和家庭成员*病毒携带母亲的新生儿同时需给与免疫球蛋白上述列出了推荐接种HBV疫苗的人群。
对于免疫健全的人，约有95%可获得对疫苗的应答，即抗-HBs效价>10 mIU/ml，预计获得保护的时间为15年以上。
随着时间的延长，抗-HBs效价逐渐下降。
然而对于接种人群，少见或罕见有症状的急慢性感染，提示存在免疫记忆。
WHO在2009年发布由预防病毒性肝炎委员会签署的意见书称，没有确凿的证据证实在计划免疫外需要加强注射。
来自台湾的数据显示，有相当部分的人在疫苗接种后15年甚至更长时间会失去对HBsAg的免疫记忆。
HBV疫苗相当安全，与之相关的多发性硬化及孤独症并未得到完全证实，且目前的疫苗已不含硫柳汞。
虽然是否需要加强注射存在争议，但考虑到疫苗的安全性很高，对高危人群实施加强接种应当是合理的。
引入HBV疫苗除了带来HBV感染的发病率降低外，肝癌的发生率也有下降。
在台湾，儿童HBsAg携带率从1984年的10%下降至2009年的0.5%，而儿童及青少年肝细胞癌的发生率也随之下降70%。
美国1990至2006年间急性HBV感染发生率下降了81%，总体HBsAg携带率也从0.38%下降至0.27%，但这种下降主要集中于儿童和青少年，而成人的携带率相对稳定，这可能与来自疾病流行国家慢性感染人口的移民有关。
47个欧洲国家已采取普遍接种HBV疫苗的项目，其报道的感染率相近。
6个低发病率的欧洲国家（丹麦、芬兰、冰岛、挪威、瑞典、英国）采取有针对的接种策略，仅对高危人群进行疫苗接种。
对这些国家来说，来自移民群体的水平传播和性传播是其主要问题。
诊断HBV感染的血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc IgM和IgG，其中HBsAg是感染的标志（图2，表1）。
图2.在HBV急性感染自然史（A）和由急性发展为慢性感染自然史（B）中HBV标志物的变化。
（一部分患者可能在HBV DNA持续阳性的情况下发生HBeAg 向抗-HBe的血清学转换）。
表1. HBV感染时血清学标志物的临床意义在急性感染阶段出现HBsAg后的1-2周，伴随着转氨酶水平的升高及临床症状的出现，抗HBc（同时有IgM和IgG）开始出现，其中IgG将持续整个慢性感染阶段。
抗-HBc IgM可以在一些慢乙肝急性加重时观察到，但比急性感染时的抗体效价低。
出现抗-HBs代表着对HBV免疫力的建立。
通过接种疫苗获得免疫仅有抗-HBs阳性，而从HBV既往感染恢复则还伴有抗-HBc IgG阳性。
一些HBsAg阴性的人群抗-HBc IgG阳性，但没有抗-HBs，这种血清学形式称为单独核心抗体阳性。
单独核心抗体阳性的人群多曾经暴露于HBV，很多人肝脏可以检测到HBV DNA，其中一部分还可以检测到血清HBV DNA。
这种现象被称为HBV隐匿感染。
HBsAg阴性、抗-HBc阳性人群可能会在化疗或免疫抑制治疗时出现感染再活动，HBsAg再次呈阳性。
HBeAg、抗-HBe过去被认为是病毒复制和传染性的标志，目前已基本被HBV DNA检测所取代。
HBV DNA是对病毒载量的直接检测，能够体现病毒的复制能力。
目前临床上多采用real-time PCR的方法进行HBV DNA检测，其检测下限为10-20IU/ml，线性范围可达109 IU/ml。
在慢乙肝的病程中，血清HBV DNA载量可能低至检测不到，也可能高于109 IU/ml。
在过去几年，定量检测HBsAg的商业化试剂相继在欧洲及很多亚洲国家获批。
HBsAg水平与肝内共价闭合环状DNA（cccDNA）的转录活性具有相关性，尤其对于HBeAg阳性患者。
监测HBsAg可以预测对干扰素的应答，以及HBeAg 阴性且转氨酶正常患者的疾病进展。
免疫致病机制HBV是非细胞毒性病毒，无论是肝脏损伤还是病毒的控制都有免疫参与其中，感染的临床结局有赖于病毒复制与宿主免疫应答复杂的交互作用。
HBV诱导的固有免疫应答较弱。
急性感染的缓解主要由适应性免疫介导。
获得血清学痊愈的急性HBV感染者均有对HBV基因不同区域多个表位很强的T 细胞应答。
