腺病毒介导的野生型p53基因治疗肿瘤研究进展
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P53及其信号通路在肿瘤耐药分子机制中的研究进展
中占有重要地位 。 P53磷酸化可激活促凋亡基因的 转录 , 诱导细胞凋亡 [ 4] 。 P53磷酸化对肿瘤细胞的 耐药性也有一定影响 。 表达 BCR/ABL的髓白血病 细胞给予损伤 DNA的化疗药后 , 细胞内 P53水平升 高 , 并且于第 15位丝氨酸处发生磷酸化 , 这样就会 促使细胞 G2 /M期延迟以及细胞耐药的产生[ 5] 。 而 P53第 15 位丝 氨酸 的磷 酸化 对于 阻止 MDM2 与 P53相互作用而导致的 P53降解也十分重要[ 6] 。 上 述似乎在 P53磷酸化诱导凋亡和细胞耐药上存在矛 盾 , 但 Thompson等 [ 7] 认为 P53磷酸化在 P53的活化 上并 不 是 必 需 的 , 真 正 占 重 要 地 位 的 是 P53 与 MDM2的相互作用 。所以 P53不同位点的磷酸化可 能会产生不同的作用 。 1.3 p53基因突变 一半以上的肿瘤细胞存在 p53 基因突变 , 至少可以分为 3种类型 :① 对 p53无显 性负相活性的非活性突变 。 ② 与野生型 p53相互 作用具有显性负相活性的非活性突变 。 ③ 获得功 能的突变 。这些 p53基因突变可能参与某些肿瘤对 某些化疗药物的耐药性 , 但是其中的机制至今仍不 明了 。
[ 作者简介 ] 张 玉琥 (1962 -), 男 , 主 任药 师 , 主要从 事化 学药品 技术 审评 工 作 。 联系 电 话 :(010)68585566, E-mail: zhangyh@。
编辑 :王宇梅 /接受日期 :2006 -08 -21
P53 及其信号通路在肿瘤耐药分子机制中的研究进展 ＊
表达bcrabl的髓白血病细胞给予损伤dna的化疗药后细胞内p53水平升并且于第15位丝氨酸处发生磷酸化这样就会促使细胞g2m期延迟以及细胞耐药的产生p53第15位丝氨酸的磷酸化对于阻止mdm2p53相互作用而导致的p53降解也十分重要述似乎在p53磷酸化诱导凋亡和细胞耐药上存在矛认为p53磷酸化在p53的活化上并不是必需的真正占重要地位的是p53mdm2的相互作用
Survivin与p53相关性研究进展
・３９２・广东医学２０１０年２月第３ｌ卷第３期ＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌＦｅｂ．２０１０。
ｖ０１．３１。
Ｎｏ．３Ｓｕｒｖｉｖｉｎ与ｐ５３相关性研究进展赵伟珠，王季茎△辽宁医学院附属第一医院肿瘤科（辽宁锦州１２１０００）肿瘤的发生和发展是一个多因素、多阶段、多基因参与的复杂过程，涉及多个癌基因的异常。
新近发现的凋亡抑制因子Ｓｕｒｖｉｖｉｎ和抑癌基因ｐ５３的过度表达与肿瘤的发生、发展和预后的关系成为研究的热点。
本文就Ｓｕｒｖｉｖｉｎ与ｐ５３相关性研究作一综述。
ｌＳｕｒｖｉｖｉｎ与ｐ５３的分子结构１．１Ｓｕｒｖｉｖｉｎ的分子结构１９９７年。
耶鲁大学的ＡＭＢＲＯＳＩ．ＮＩ等…首次利用效应细胞蛋白酶受体一ｌ（ｃｅｌｌｐｒｏｔｅａｓｅｌ＇ｅ．－ｃｅｐｔｏｒ—ｌ，ＥＰＲ—１）ｃＤＮＡ在人类基因组库中筛选克隆出Ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因。
人Ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因位于１７ｑ２５染色体，全长１４７００ｂｐ，由４个外显子和３个内合子组成。
Ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因上游２５６０～２９２０ｂｐ是Ｓｕｒｖｉｖｉｎ启动子区，缺少ＴＡＴＡ盒，而含有一个典型的ＣｐＧ岛，在读码框上游大约２００ｎｔ舍丰富的ＧＣ区，启动子区含２个ＡＰ２位点，３个ＮＦ一（Ｂ位点和１个ｓｐｌ住点，该区还有３个细胞周期依赖性元件（ｃｅｌｌ—ｃｙ．ｃｌｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｌｅｍｅｎｔ。
ＣＤＥ）。
１个细胞周期调控基因同源区（ｃｅｌｌｅｙｃｌｅｇｅｎｅｓｈｏｍｏｌｏｇｙｒｅｇｉｏｎ，ＣＨＲ）。
Ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因编码产生一个由１４２个氨基酸组成的相对分子量为１６．５ｋＤ的蛋白，它以同源二聚体形式存在。
它是凋亡抑帝ｌ因子家族中分子量最小的成员，仅有一个Ｎ端的ＢＩＢ结构域和一个长的Ｃ端ｑ螺旋结构，其ＢＩＢ结构被认为在Ｓｕｒｖｉｖｉｎ的抗凋亡功能中起重要作用，Ｃ端的卷曲结构可能和结合微管结构有关ｔ２１。
Ｓｕｒｖｉｖｉｎ分子包括３个互相分离的不同化学特性的表位，分别为ＢＩＢ结构中的酸性和碱性区域，ｄ螺旋结构表面的高疏水性区域，这种结构域符合蛋白间相互作用的需要【３１。
腺病毒介导p53基因治疗膀胱癌
腺病毒介导p53基因治疗膀胱癌
施小东;程跃
【期刊名称】《现代泌尿生殖肿瘤杂志》
【年(卷),期】2009(1)3
【摘要】@@ 膀胱癌是常见的恶性肿瘤之一,据美国癌症学会2006年报道,美国每年有超过56 000名新发膀胱癌病例,位居男性癌症发病率中第四位、女性癌症发病率第九位.膀胱癌90%是移行细胞癌(transitional cell carcinomas,TCC),目前主要的治疗方法为经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral re-section of bladder tumor,TURBT),但该手术术后5年内复发率高达70%,其中有25%的复发患者会进展为浸润性膀胱癌,进一步侵及膀胱肌层[1].
【总页数】3页(P180-181,184)
【作者】施小东;程跃
【作者单位】315010,宁波大学研究生学院;315010,宁波大学附属宁波市第一医院泌尿肾病中心
【正文语种】中文
【相关文献】
1.腺病毒介导的 p53基因治疗肝癌的基础与临床研究进展 [J], 汪猛;王丽娜;凌昌全
2.人端粒酶逆转录酶启动子调控腺病毒介导胸苷激酶基因治疗人膀胱癌的动物实验研究 [J], 连文峰;林向阳;张素英;王春仙;杨永安;于洋;宫香宇;陈艳军;张敏
3.腺病毒介导融合双自杀基因治疗膀胱癌 [J], 谭万龙;谢毅;吴元东;朱文辉;郑少斌
4.腺病毒介导的HSV-tk基因治疗人膀胱癌的动物实验研究 [J], 郑志涛;温端改;侯建全
5.腺病毒介导的HSV—tk基因治疗人类膀胱癌ACaBER的研究 [J], 郑志涛;温端改;侯建全
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腺病毒介导的野生型p53基因对人肺腺癌细胞放疗敏感性的影响
Ｅｆｅ ｔ ｏ ｅ ｖ ｒ － ｅ ａ ｅ ｌ ｔ ｐｅ ｐ ｇ ｎ ｒ ｎ ｆ ｃ ｉ ｎ ｎ ｆ ｃ ｆ Ａｄ ｎｏ ｉ ｕｓ ｍ ｄｉ ｔ ｄ ｗｉｄ－ｙ ５ ｅ ｅ ｔ ａ ｓ ｅ ｔｏ ｏ ３
ｔ ｅ ｇ ｏ ｈ ａ ａ ｏ ｅ ｓｔｖ ｔ ｆｈｕ ａ ｕ ｇ ａ ｎｏ ａ ｃｎｏ ａ ｃ ｌ ｈ ｒ ｗｔ ｎｄ ｒ ｄｉｓ ｎ ｉｉ ｉｙ ｏ ｍ ｎ ｌ ｎ ｄｅ ｃ ｒ ｉ ｍ ｅｌ ｓ
ｐ ３ ａ ｔ ｎｆｒ ｄｉｔ ｈ ｍ ｎｌｎ ｄ ｎ ｃｒｉｏ ｅｌ ５ ９ ａ ｄｐ３ ｐｏ ｉ ｅｐｅｓ ｎｗ ｓｄ ｔ ｔｄ ５ ）ｗ ｓ ｒ ｓ ｒ ｏ ｕ ａ ｇａ ｅｏａｃｎｍａｃｌＡ ４ ， ｎ ５ ｒｔ ｎ ｘ ｒｓｉ ａ ｅ ｃ ａ ｅｅ ｎ ｕ ｅ ｏ ｅｅ
Ｖ０ ＿ ６ Ｎｏ ５ ｌｌ ． Ｏ ｔ２ ｏ ｃ． ０ ６
腺病 毒 介 导 的野 生 型 ｐ ３基 因对 人 ５ 肺 腺 癌 细 胞 放 疗 敏 感 性 的影 响
王
［ 摘
峰 束 永前 王 建 华 许 锡 元 ， ， ，
（ ． 京 医 科 大 学 第 一 附 属 医 院肿 瘤 治 疗 中心 ， 苏 南 京 ２０ ２ ２ 常 市 肿 瘤 医 院 放 疗科 ， 苏 常 州 ２ ３０ ） １南 江 １０ ９； ． 江 １０ １
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第 ｌ 第 ５期 ６卷 ２０ ０ ６年 ｌ ０月
江 苏 大 学 学 报（ 学 版 ） 医
Ｊｕ ｎ ｌｏ ｉ ｇｕ Ｕ ｉ ｒｉ （ ｄ ｉｅＥ ｉｏ ） ｏ ｒａ ｆ Ｊ ｎ ｓ ｎｖ ｓ ｙ Ｍｅ ｉ ｎ ｄｔ ｎ ａ ｅ ｔ ｃ ｉ
Ａ４ ５ ９细胞中的表达。Ｍ Ｔ 法检测发现 ｐ３基 因对 Ａ ４ １ｒ ５ ５ ９细胞 的生长抑制率 为（０ ６ ５ ．０±５ ６ ） 。当放射剂量 为 ２４， ．９ ％ ， ６Ｇ ｙ时 ， ５９细胞的生长抑制率分别为（ ６０ ４ ３ ） 、 １ ．９±１６ ） 、 １ ．３± ． ８ ％。当 ｐ ３基 因与放疗 Ａ４ １ ．６± ． ５ ％ （６ ３ ．７ ％ （ ７ ７ ４ ６ ） ５ （ ， ， ｙ 联合作用时 ， ２ ４ ６Ｇ ） 抑制率分别为 （Ｏ ０±５ ３ ） ，８ ．０±１ ６ ） 、９ ．０± ． １ ％ （ ０ ０ ） ５ ８ ．６ ．５ ％ （ ９３ ． ７ ％ （ｏ ３ ２ Ｏ ） Ｐ＜ ． １ 。０３基 因转 染所产生的 Ａ ４ ５ ９细胞凋亡率 为（０ ３ １ ．８±１６ ） 。放疗 （ ， ６Ｇ ） ．８ ％ ２４， ｙ 引起的细胞凋亡率分别为（ ．８± ．２ ％ 、 ３９ ０ ７ ） （ ．４± ．０ ％ 、５４ ０ ７ ） 。当 ｐ３基 因与放 疗 （ ， ６Ｇ ）联 合作用 时 ， ４ ８ ０ ６ ） （ ．０± ．０ ％ ５ ２ ４， ｙ 凋亡率 分别 为（ ７ ８ １． ０±１ ３ ） 、 ．０ ％ （ ９ ０ ０ ５ ） 、２ ．４± ． １ ％ （ １ ．３± ．４ ％ （ １３ ２ ５ ） Ｐ＜０ ｏ ） ． １ 。结论 ： 生型 ｐ３基 因与放疗对人肺 腺癌细胞生 长有协 同抑制 作 野 ５ 用， 增加 了人肺腺 癌细胞对放射治疗 的敏感性 ［ 关键词 ］ 基 因治疗 ； ３基 因；肺腺癌 ； ５ ０ 放射治疗 ［ 中图分类号 ］ Ｒ ３ ． ７ ０３ ［ 文献标识码］ Ａ ［ 文章编号 ］ １７ — ７３ ２０ ）５—０２ ０ ６ １ ７ ８ （０ ６ ０ ４７— ３
【胰腺癌自杀基因疗法新进展】
【胰腺癌自杀基因疗法新进展】【】R735 【】A 【】1672－3783(xx)08－0477－01 胰腺癌是发展迅速且预后不良的恶性肿瘤,手术切除率较低,术后复发率高,对化疗不敏感,目前尚无理想疗方法。
随着分子遗传学和基因工程技术的飞速发展,基因治疗逐渐开始应用于临床疾病的研究,近年对自杀基因在肿瘤治疗中的作用研究颇多，本文就胰腺癌自杀基因疗法研究的新进展做一综述。
一、自杀基因治疗将自杀基因转导入肿瘤细胞,再用相应的药物前体或细胞毒因子,前者通过自杀基因编码的特异性酶类将无毒的药物前体在肿瘤细胞内代谢成毒性产物或细胞毒因子与其受体结合,从而达到杀死肿瘤细胞的目的,以前又称为肿瘤的药物基因治疗,也有称为病毒介导的酶解药物前体疗法(vius directed enzyme prodrug therapy,VDEPT)［1］二、自杀基因治疗的作用机制代谢产物的直接毒性作用通过分子生物学技术将自杀基因转导至肿瘤细胞中,然后全身或局部注射无毒、低毒的前体化疗药物,由于肿瘤组织中表达“自杀”基因,编码酶将前体化疗药物转化为具有杀肿瘤作用的毒性代谢产物,在肿瘤局部形成一个药物浓聚区,可以增强疗效,并减弱化疗药物的全身毒副作用,达到选择性杀伤肿瘤的目的。
三、胰腺癌的自杀基因几种治疗模型(一) 单纯疱疹病毒Ⅰ型胸苷激酶基因及其底物丙氧鸟苷丙氧鸟苷HSV TK基因/GCV HSVCD基因编码的胞嘧啶脱氨酶,可将胞嘧啶代谢为尿嘧啶,使5-Fc转化为细胞毒性代谢产物5-Fu,从而发挥细胞毒作用。
TK基因治疗胰腺癌是通过这种基因编码的胸苷激酶特异地将核苷类似物药物前体,如羟甲基无环鸟苷(Ganciclovir,GCV)磷酸化,进而在细胞进一步代谢成三磷酸GCV,后者可抑制细胞DNA聚合酶的功能或竞争性地渗入细胞DNA造成DNA合成终止使细胞死亡。
近年来,HSV TK基因较广泛地应用于胰腺癌治疗研究中,Block A 等［3］用HSV TK基因/GCV治疗胰腺癌肝转移动物模型,结果体外生长的胰腺癌细胞高效表达HSV TK基因,并显示了“旁观者效应”;荷瘤鼠瘤内注射HSV TK,继之使用GCV 8天,肝转移瘤明显缩小、坏死。
重组腺病毒介导的野生型p53基因对HepG2细胞抑制作用的研究
重组 腺 病 毒 介 导 的 野 生 制作 用 的研 究 ＊
★ 田耕
刘积 良
董 洪松
陈伟红
谭 淑瑶
深圳 ５ ８ ３ ） １０ ５
摘要 ： 目的 ： 究 重 组 腺 病 毒 介 导 的野 生 型 ０３基 因 对人 研 ５
５ 腺 ０ ３ 病毒 （ ｄ０３ 在 不同感染滴度、 Ａ一 ） ５ 不同感染时间对人Ｊ
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江 西 中 医 学 院 学 报 ２０ ７ １ ０ 年 第１ ２月 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 第６ ９卷 期
Ｊ ＲＮＡＬ ＯＦＪＰ ￣ ＯＵ ｌ ｕ ＧＸＩＵＮＩ Ｅ Ｉ Ｖ ＲＳ ＴＹ Ｏ Ｔ Ｍ ２ ０ １ １ ｏ． Ｆ Ｃ ０ ７ Ｖｏ ． ９ Ｎ ６
ｌ ｈ ｅ ａ ｏ ｅ ｕａ ｒ ｉｏ ｏ ｕｅ ｕ ｅｍｉ ｓ ｘ ｍｉ ｅ ． ｉ ｅ ｈ ｐ ｔ ｃ ｌ ｌｒ ａ ｃ ｍａｎ ｄ ｌ ｉ ｎ ｄ ｃ Ｗａ ｅ ａ ｎ ｄ Ｃｄｌ ｐ ｐ ｏ ｉ Ｗａ ｎ ｙ ｅ ｙ Ａｎ ｅ ｉ － ＰＩ ａ ｅｉｇ ｆ ｗ ｙｏ — ｓｄ ｌ ｃ ｎ ｓｎ ｅ ｏ ｔ ｓ ｓ ａ ａ ｓ ｂ ｎ ｘ ｎ Ｖ／ ｂ ｌ ｏ ｃ ｔｍ ａ ｓ ｌ ｄ ｌ ｎ ｌ
Ｔ ｅ ｈｎｈｎＡ ｆｌ ｔ ｏｐｔｌ ｆＳ ￣ｈＭｅ￣ ＺＵ ｉｅｓｙ ＆ Ｓ ｅ ｚｅ ｅｏｄＰ ｏｌ’ ｓｉ １Ｓ ｅｚｅ １ ０５ ｈ ｅｚｅ ｆｉａｅ Ｈ ｓｉ ｏｔ ｄ ａ ｎｖｒ ｔ Ｓ ｉ ｄ ａ ｏ ｉ ｈｎｈｎＳ ｃ ｅ ｅ Ｈｏ ｔ ．ｈｎｈｎ５ ８ ３ ｎ ｐ ｐａ
ＨｅＧ ｐ ２细胞 的 凋 亡 率 ； 用 瘤 内注射 的方 法 观 察 Ａ 一 ３ 采 ｄ０ ５ 制 效 应 ， 靶 比（ Ｉ越 高 、 用 时 间越 长 ， 效 ＭＯ ） 作 抑制 作 用越 强 转 导 显 著 增加 了 ＨｅＧ２细胞 的 凋 亡 率 ； 内 注射 Ａ － ３ ｐ 瘤 ｄ０ ５
简述p53的作用和研究进展
简述p53的作用和研究进展近几年研究发现，很多人类肿瘤如多形性神经胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、原发性前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌中，张力蛋白同源物发生了不同程度的缺失和突变，其中，子宫内膜癌突变率最高，达50%左右。
p53是目前最重要的抑癌基因，人类50 %以上的肿瘤组织中均发现了p53基因的突变，是肿瘤中最常见的遗传学改变，p53介导的细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用，它与细胞内其它信号转导通路间的联系十分复杂，其中p53参与调控的基因已超过160多种。
Ⅰ p53概述人类 P53基因定位于17P13.1，鼠P53定位于11号染色体，并在14号染色体上发现无功能的假基因。
进化程度迥异的动物中，P53有异常相似的基因结构，约20Kb长，都由11个外显子和10个内含子组成。
第1个外显子不编码，外显子2、4、5、7、8、分别编码5 个进化上高度保守的结构域，P53基因5个高度保守区即第13～19、117～142、171～19 2、236～258、270～286编码区。
P53基因转录成2.5KbmRNA，编码393个氨基酸残基的蛋白，分子量为53KD，P53基因的表达至少受转录及转录后两种水平的调控。
在停泊生长或非转化细胞中P53mRNA水平很低，但刺激胞液后mRNA显著增加。
持续生长的细胞，其mRNA水平不随细胞周期而出现明显变化，但经诱导分化后mRNA水平降低，部分是转录后调控。
P53基因的转录由P1、P2二个启动子控制。
P1启动子位于第一外显子上游100～250bp，P2位于第一内含子内，在启动子中包含1个NF1蛋白结合位点和一个转录因子AP1相关蛋白的结合位点。
对于正常P53基因的转录，不仅需要二个启动子的平衡作用，而且P53 基因内含子也起作用，如内含子中有正调控作用，其调控有组织特异性。
P53蛋白N端为酸性区1～80位氨基酸残基，C端为碱性区319～393位氨基酸残基，正常的P53蛋白在细胞中易水解，半衰期为20分钟，突变性P53蛋白半衰期为1.4～ 7小时不等。
P53与肿瘤关系的研究进展
【关 键 词】 Ｐ５３ 肿 瘤
Hale Waihona Puke Ｐ５３具 有 “分 子 警 察 ”的 功 能 ，Ｐ５３蛋 白 的 缺 失 、突 变 和 失 活 在 恶 性 肿 瘤 的 激 化 演 变 过 程 中起 着 重 要 作 用 ［１］。 目前 国 内 外 对 Ｐ５３基 因 学 者 对 Ｐ５３基 因 进 行 了 多 方 面 的 研 究 。 现 就 Ｐ５３基 因 与肿 瘤 的关 系 予 以综 述 。 １ Ｐ５３基 因 的 结 构
野 生 型 Ｐ５３能 抑 制 腺 病 毒 ＥＩＢ或 细 胞 癌 基 因 如 ｒａｓ基 因 所 引 起 的 细 胞 转 化 『５］，缺 乏 野 生 型 Ｐ５３或携 带 突 变 Ｐ５３基 因 的 转 基 因 鼠有 更 明 显 的 自发 发 生 多 种 肿 瘤 的 倾 向＿６］。郭 洪 涛 等 口 将 含 野 生 型 Ｐ５３的 载 体 转 染 胰 腺 癌 Ｐｃ一２细 胞 ，发 现 转 染 的 Ｐｃ一 ２细 胞 的 生 长 率 和。Ｈ 掺 人 率 均 降 低 ，原 位 凋 亡 检 测 、流式 细胞 术 和 ＤＮＡ 凝 胶 电 泳 显 示 转 染 细 胞 凋 亡 明 显 增 多 ，而 ＰＣ一２细 胞 和 用 Ａｄ５ｐＸ］转 染 的 细 胞 无 这些 改 变 ，证 实 野 生 型 Ｐ５３对 胰 腺 癌 细 胞 的 生 长 具 有 抑 制 作 用 。将 野 生 型 Ｐ５３重 组 病 毒直 接 注 射 至 癌 灶 内 ，可 使 癌 灶 明 显 缩 小 或 停 止 生 长 ，从 而肯 定 了在 基 因 治 疗 中 的 临 床 价 值 和 疗 效 。近 来 研 究 表 明 ，细 胞 周 期 调 节 失 控 是 肿 瘤 发 生 的 重要 机 制 ，细 胞 周 期 的 正 常演 进依 赖 于 细 胞 周 期 蛋 白（ｃｙｃｌｉｎｓ）一 细 胞 周 期蛋 白依 赖 性 激 酶 （ＣＤＫｓ）一细 胞 周 期 依 赖 性 激 酶 抑 制 因 子 （ＣＫＩＳ）的 正 负 调 节 。其 中 Ｇ１卡 点 可 以决 定 细 胞 继 续 增 殖 或 进 入 ＧＯ 期 或 进入 终末 分 化 或 死 亡 。 这 一 卡 点 主 要 受 ｃｙｃ１ｉｎＤＩ／ＣＤＫ４ 和 ｃｙｃｌｉｎＥ／ＣＤＫ２调 节 。ｃＫＩｓ是 一 类 小 分 子 蛋 白 ，已 发 现 的 有 Ｐ１６Ｉｎｋ４、Ｐ２１Ｗ ａｆｌ、ｐ２７Ｋｉｐｌ等 ，在 ＧＩ卡 点 作 用 于 ｃＤＫ／ ｃｙｃｌｉｎ复 合 物 ，阻 止 细 胞 周 期 运 行 和 细 胞 增 殖 分 化 ，抑 制 细 胞 向恶 性 转 化 。 通 过 流 式 细 胞 仪 测 定 单 个 细 胞 的 细 胞 周 期 中 Ｐ５３的表 达 ，发 现 激 活 的 淋 巴 细 胞 比未 激 活 者 有 较 多 的 Ｐ５３ 表 达 ，而 且 随 Ｇｌ至 Ｓ期 再 到 Ｇ２、Ｍ 期 而 增 加 ，以 编 码 反 义 Ｐ５３ＲＮＡ 的 质 粒 转 染 非 转 化 细 胞 ，可 导致 细胞 生 长 完 全 停 止 ； Ｐ５３抗 体 注 入 将 进 人 生 长 周 期 的 静 止 细 胞 ，可 抑 制 细 胞 进 入 Ｓ期 ，将 野 生 型 Ｐ５３或 ｃＤＮＡ 注 入 转 化 细 胞 可 使 细 胞 生 长 停 止 于 细胞 周 期 的 Ｇ１期 ，提示 Ｐ５３可能 为 Ｇ０／Ｇ１一 Ｓ转 换 所 必 需 ，但 Ｐ５３抗 体 对 细 胞 从 分 裂 至 Ｓ期 无 作 用 ，这 些 结 果 提 示 ｐ５３对 细 胞 生 长 调 控 作 用 至少 表现 在 从 ＧＯ—Ｇ１或 Ｇ１一Ｓ，但 其 机 制 尚 未 阐 明 。 目前 认 为 ，Ｐ５３可 通 过 调 控 ｐ２１ｗａｆｌ（ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ Ｐ５３ ａｅｔｉｖａｔｅｄ ｆｒａｇｍｅｎｔ一 １）／Ｃｉｐｌ（ＣＤＫ ｉｎｔｅｒａｅｔｉｎｇ ｐｒｏ－ ｔｅｉｎ一１）基 因 表 达 而 调 控 细 胞 生 长 。野 生 型 Ｐ５３的 激 活 有 三 种 途 径 ：第 一 种 途 径 由 ＤＮＡ 损 伤 所 触 发 ，其 激 活 依 赖 两 种 蛋 白激 酶 ＡＴＭ （ａｔａｘｉａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｍｕｔａｔｅｄ）和 ＣｈＫ２，ＡＴＭ 由双 链 断 裂 所 激 活 ，而 ＣｈＫ２又 由 ＡＴＭ 激 活 。 第 二 种 途 径 由生 长 信 号 异 常所 触 发 ，如 原 癌 基 因 Ｒａｓ或 Ｍｙｃ，Ｐ５３的激 活 依 赖 一 种 Ｐ１４ＡＲＦ蛋 白 ，原 癌 基 因 促 进 Ｐ１４ＡＲＦ基 因 转 录 或 蛋 白 的 稳 定 ，后 者 结 合 到 ｍｄｍ２基 因 上 ，抑 制 其 活 性 ，而 ｍｄｍ２又 是 Ｐ５３的 转 录 靶 基 因 ，含 有 一 个 Ｐ５３基 因 结 合 位 点 ，
Hale Waihona Puke Ｐ５３具 有 “分 子 警 察 ”的 功 能 ，Ｐ５３蛋 白 的 缺 失 、突 变 和 失 活 在 恶 性 肿 瘤 的 激 化 演 变 过 程 中起 着 重 要 作 用 ［１］。 目前 国 内 外 对 Ｐ５３基 因 学 者 对 Ｐ５３基 因 进 行 了 多 方 面 的 研 究 。 现 就 Ｐ５３基 因 与肿 瘤 的关 系 予 以综 述 。 １ Ｐ５３基 因 的 结 构
野 生 型 Ｐ５３能 抑 制 腺 病 毒 ＥＩＢ或 细 胞 癌 基 因 如 ｒａｓ基 因 所 引 起 的 细 胞 转 化 『５］，缺 乏 野 生 型 Ｐ５３或携 带 突 变 Ｐ５３基 因 的 转 基 因 鼠有 更 明 显 的 自发 发 生 多 种 肿 瘤 的 倾 向＿６］。郭 洪 涛 等 口 将 含 野 生 型 Ｐ５３的 载 体 转 染 胰 腺 癌 Ｐｃ一２细 胞 ，发 现 转 染 的 Ｐｃ一 ２细 胞 的 生 长 率 和。Ｈ 掺 人 率 均 降 低 ，原 位 凋 亡 检 测 、流式 细胞 术 和 ＤＮＡ 凝 胶 电 泳 显 示 转 染 细 胞 凋 亡 明 显 增 多 ，而 ＰＣ一２细 胞 和 用 Ａｄ５ｐＸ］转 染 的 细 胞 无 这些 改 变 ，证 实 野 生 型 Ｐ５３对 胰 腺 癌 细 胞 的 生 长 具 有 抑 制 作 用 。将 野 生 型 Ｐ５３重 组 病 毒直 接 注 射 至 癌 灶 内 ，可 使 癌 灶 明 显 缩 小 或 停 止 生 长 ，从 而肯 定 了在 基 因 治 疗 中 的 临 床 价 值 和 疗 效 。近 来 研 究 表 明 ，细 胞 周 期 调 节 失 控 是 肿 瘤 发 生 的 重要 机 制 ，细 胞 周 期 的 正 常演 进依 赖 于 细 胞 周 期 蛋 白（ｃｙｃｌｉｎｓ）一 细 胞 周 期蛋 白依 赖 性 激 酶 （ＣＤＫｓ）一细 胞 周 期 依 赖 性 激 酶 抑 制 因 子 （ＣＫＩＳ）的 正 负 调 节 。其 中 Ｇ１卡 点 可 以决 定 细 胞 继 续 增 殖 或 进 入 ＧＯ 期 或 进入 终末 分 化 或 死 亡 。 这 一 卡 点 主 要 受 ｃｙｃ１ｉｎＤＩ／ＣＤＫ４ 和 ｃｙｃｌｉｎＥ／ＣＤＫ２调 节 。ｃＫＩｓ是 一 类 小 分 子 蛋 白 ，已 发 现 的 有 Ｐ１６Ｉｎｋ４、Ｐ２１Ｗ ａｆｌ、ｐ２７Ｋｉｐｌ等 ，在 ＧＩ卡 点 作 用 于 ｃＤＫ／ ｃｙｃｌｉｎ复 合 物 ，阻 止 细 胞 周 期 运 行 和 细 胞 增 殖 分 化 ，抑 制 细 胞 向恶 性 转 化 。 通 过 流 式 细 胞 仪 测 定 单 个 细 胞 的 细 胞 周 期 中 Ｐ５３的表 达 ，发 现 激 活 的 淋 巴 细 胞 比未 激 活 者 有 较 多 的 Ｐ５３ 表 达 ，而 且 随 Ｇｌ至 Ｓ期 再 到 Ｇ２、Ｍ 期 而 增 加 ，以 编 码 反 义 Ｐ５３ＲＮＡ 的 质 粒 转 染 非 转 化 细 胞 ，可 导致 细胞 生 长 完 全 停 止 ； Ｐ５３抗 体 注 入 将 进 人 生 长 周 期 的 静 止 细 胞 ，可 抑 制 细 胞 进 入 Ｓ期 ，将 野 生 型 Ｐ５３或 ｃＤＮＡ 注 入 转 化 细 胞 可 使 细 胞 生 长 停 止 于 细胞 周 期 的 Ｇ１期 ，提示 Ｐ５３可能 为 Ｇ０／Ｇ１一 Ｓ转 换 所 必 需 ，但 Ｐ５３抗 体 对 细 胞 从 分 裂 至 Ｓ期 无 作 用 ，这 些 结 果 提 示 ｐ５３对 细 胞 生 长 调 控 作 用 至少 表现 在 从 ＧＯ—Ｇ１或 Ｇ１一Ｓ，但 其 机 制 尚 未 阐 明 。 目前 认 为 ，Ｐ５３可 通 过 调 控 ｐ２１ｗａｆｌ（ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ Ｐ５３ ａｅｔｉｖａｔｅｄ ｆｒａｇｍｅｎｔ一 １）／Ｃｉｐｌ（ＣＤＫ ｉｎｔｅｒａｅｔｉｎｇ ｐｒｏ－ ｔｅｉｎ一１）基 因 表 达 而 调 控 细 胞 生 长 。野 生 型 Ｐ５３的 激 活 有 三 种 途 径 ：第 一 种 途 径 由 ＤＮＡ 损 伤 所 触 发 ，其 激 活 依 赖 两 种 蛋 白激 酶 ＡＴＭ （ａｔａｘｉａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｍｕｔａｔｅｄ）和 ＣｈＫ２，ＡＴＭ 由双 链 断 裂 所 激 活 ，而 ＣｈＫ２又 由 ＡＴＭ 激 活 。 第 二 种 途 径 由生 长 信 号 异 常所 触 发 ，如 原 癌 基 因 Ｒａｓ或 Ｍｙｃ，Ｐ５３的激 活 依 赖 一 种 Ｐ１４ＡＲＦ蛋 白 ，原 癌 基 因 促 进 Ｐ１４ＡＲＦ基 因 转 录 或 蛋 白 的 稳 定 ，后 者 结 合 到 ｍｄｍ２基 因 上 ，抑 制 其 活 性 ，而 ｍｄｍ２又 是 Ｐ５３的 转 录 靶 基 因 ，含 有 一 个 Ｐ５３基 因 结 合 位 点 ，
肺癌分子靶向药物治疗的研究进展
肺癌分子靶向药物治疗的研究进展分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生、发展过程的细胞信号转导和其他生物学途径的治疗手段，具有高效和低不良反应的特点。
随着近年来肿瘤相关研究的不断进步，在恶性肿瘤的个体化治疗和靶向治疗方面取得了令人瞩目的进展。
本文主要针对肺癌的分子靶向治疗研究进展进行概括总结。
标签：肺癌；血管内皮生长因子受体；表皮生长因子受体；肿瘤干细胞；肿瘤抑制基因肺癌是当前发病率和死亡率最高的肿瘤之一，80%以上患者就诊时已处于晚期，失去手术机会。
目前，肿瘤化疗已经处于治疗瓶颈，毒副反应大，有效率低，5年生存率不足15%。
近年来发展起来的靶向治疗，具备高效、低副反应等特点，已成为目前肺癌治疗的研究热点。
其作用靶点包括细胞内信号转导通道中重要的蛋白质、酶、细胞表面的生长因子受体，而广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、凋亡、迁移、浸润、淋巴结转移、全身转移等过程的从DNA到蛋白酶水平的任何亚细胞分子。
1 血管内皮生成因子（VEGF）VEGF是一种细胞因子，它能诱导内皮细胞增生、蛋白酶的表达、抗内皮细胞凋亡和细胞重组，最终形成毛细血管。
在病理血管生成方面，它还能增强血管的通透性，形成不成熟的血管网络。
血管上皮生长因子能够刺激血管内皮细胞的增生，在大多数人体肿瘤组织中，VEGF的表达大大高于其他正常组织[1]。
研究证实贝伐单抗以VEGF作为靶点，具有一定的抗肿瘤作用[2]。
VEGF家族包含6个生长因子（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E以及胎盘生长因子）和3个受体（VEGFR-1、VEGFR-2（KDR/FIk.1）和VEGFR-3）。
VEGF 的过度表达与肿瘤进展及不良预后相关。
目前针对VEGF途径的治疗包括抗VEGF单克隆抗体和VEGFR-TKI两大类。
1.1贝伐单抗（Bevacizumab）Bevacizumab即重组人抗VEGF单克隆抗体，可与VEGFR结合，阻断肿瘤血管的细胞信号转导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞。
腺病毒介导的p53基因治疗肝癌的给药途径研究进展
然而 ， 由于肝供体 的获取较难以及移植后肝的复发
转移 ， 使得肝移植仅适合于肝 内有少于 ３ 个可见小 病灶 的病人 ； 巨大的肿块也不能行外 科手术 ， 因为 有可能会造成肝衰竭及高危险性的转移 ； 经导管肝 动脉栓塞术 （Ａ Ｅ 、 Ｔ Ｃ ． 经皮穿刺肝 内无水 乙醇注射 ） 以及射频治疗 已经被证 明并 不能改善 病人 的中位
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国外医学临床放射学分册 Ｆｒｇ ｅｉ ｌ ｃ ｎｅ Ｃｉｃ ａｉｏｉ ｌ ａ ｉｅ２０ ａ；０（ ：８６ ｏ ｉ Ｍ ｄ ａ Ｓｉ ｃｓ ｌ ｉ Ｒ ｄ ｌ ｃ ｓ ｃ ０７Ｊｎ３ １ ５－０ ｅｎ ｃ ｅ ｎ ａ ｌ ｏ ｇａ Ｆ ｃｌ ）
反应 为 Ｉ Ⅱ度发 热（９ 、 战（３ ， ／ ７％）寒 ５％）注射部位
疼痛 ， 未能检测到最大耐受量嗍 。
重组 人 ｐ ３ 病毒的应 用并没有像许多研究 ５腺 者想像 的那样安全 。Ｇ ｒ ａ ｉ 指出， ｅ ｌｎ 等阎 ｏｒ 腺病毒的注 射能导致病毒颗粒及转导细胞强烈 的免疫反应 ， 释
生存期。最近的体内体外试验均表 明， 因治疗有 基 可能成为肝癌综合治疗的重要组成部分。基因治疗 的关键在于其有效的靶 向性和转染性。试验及临床 证实［腺病毒介导的 ｐ ３ 因有很高 的转染率 ， １ 】 ， ５基 而 且给药途径不 同， 肝癌细胞 中的转染基 因含量也有
差异 ， 且其安全性还需进一步的试验和临床研究加 以完善。本文就重组人 ｐ ３ ５ 腺病毒治疗肝癌的安全
例病人的资料证实 ， ｄ ｐ ３ Ｎ ｒ ／５ Ａ没有插入宿主细 Ａ Ｄ 胞的危险 陛。 应用一些有损 Ｄ Ａ的肿瘤治疗方法 ， Ｎ
如放射治疗和化疗 ， 不但不增加重组腺病毒的整合 频率 ， 相反对放疗 、 化疗有增敏作用四 。实验观察到 把 Ｂ ２０ 腺病毒载体转染后能显著提高 ｐ３基因 Ｂ １２ ５
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８ ・ ６
第２ ０卷
第 １ 期
医 学 研 究 生 学 报
Ｊ ｕ ｎ ｌｏ ｄ ｃ ｌＰ ｓｇ ａ ｕ ｔｓ ｏ ｒ ａ ｆＭｅ ｉａ ｏ ｔｒ ｄ ａｅ
Ｖｏ ． Ｏ Ｎｏ １ １２ ．
２０ ０ ７年 １月
Ｊｎ ２ ０ ａ．０７
ｍｏ ｅ ｔ ａ ０％ ｏ ａ ｃ ｒｃ ｌｓ，ｗｈ ｃ ｓ ｔ ｏ ｇ ｔｔ ｌ ｙ ａ ｃ ｕ ｉ ｏ ｅ ｉ ｌｉ ａ ｔｔａ ｓｏ ａ ｉｎ．ｐ 一 ｒ ｎ５ ｈ ｆｃ ｎ ｅ ｅｌ ｉｈ ｉ ｈ ｕ ｈ ｏ ｐａ ｒ ｃ ａ ｒ ｌ ｎ ｍａ ｇ ｎ ｒ ｎ ｆｒ ｔ ｌ ｎ ｍ ｏ ５３ ｂ ｓ ｄ ｇ ｎ ｈ ｒ ｐ ｕ ｉａ ｐ ｒ ａ ｈ ｓｉ ｉｒ ｎ ｎ ｖｖ ｉ ｎ ｔａ ｄ ｒ ｃ ｏｒ ｃｉ ｎ ｏ ｈ ｐ ｃ ｆ — ａ ｅ ｅ ｅ ｔ ｅ ａ ｅ ｔｃ ａ ｐ ｏ ｃ ｅ ｎ ｖｔｏ ａ ｄ ｉ ｉｏ ａｍｉ ｇ ａ ｉｅ ｔｃ ｒｅ ｔｏ ｆｔ ｅ ｓ ｅ ｉ ｃ ｍｏ ｌ ｉ ｌ ｃ ａ ｅ ｅ ｔｉ ５３ ｍｕ ａ ｅ ｌ ｉ ａ ｔｃ ｌｓ ｈ ｗｅ ｏ ａ ｌ ｆ ｃ ｃ ｎ ｎ ｅ ｕｌｒｄ ｆｃ ｎ ｐ 一 ｔ ｔｄ ｍａ ｇ ｎ ｅｌ ，ｓ ｏ ｄ ｎ ｔｂ ｅ ｅｆ ａ ｙ ｉ ｕｍｅ ｏ ｓｃ ｎ ｅ ｙ ｅ ． Ｉ ｈ ｓ ｎ ｉ ｒ ｕ ａ ｃ ｒｔｐ ｓ ｎ ｔ ｉ ｒ ｖｅ ，ｗｅ ｄ ｓ ｕ ｓ ｄ ｔ ｅ ｃ ｒ ｎ ｄ ａ ｃ ｓ ｉ ｈｉ ｅ ｄ，ｆ ｃ ｓｎ ｎ ａ ｅ ｏ ｉｕ — ｄ ａｅ ｌ ｔ ｐ ５ ｅ ｉｗ ｉｃ ｓ ｅ ｈ ｕｒｅ ｔａ ｖ ｎ ｅ ｎ ｔ ｓ ｆ ｌ ｉ ｏ ｕ ｉ ｇ ｏ ｄ ｎ ｖ ｒ ｓ ｍｅ ｉｔ ｄ ｗｉ ｙ ｅ ｐ ３ ｄ— ｇ ｎ ｈ ｒ ｐ ． ｅ ｅ ｔ ｅ ａ ｙ Ｋｅ ｙ ｗｏｒ ｓ： ｐ ３ ｇ ｎｅ； Ｇｅ ｅ ｔ ｅ ａ ｙ， Ａｄ ｎ ｖｒ ｓ； Ｔｕ ｒ ｄ ５ ｅ ｎ ｈ ｒ ｐ ｅ ｏ ｉｕ ｍｏ
合成 和损伤修 复以及 细胞凋亡中起关键作用 。已证实 ５ ％ 以上肿瘤细 胞存在 ｐ ３基 因突变 ，５ ０ ５ ｐ３被认 为在肿瘤 形
成 中起 非 常 重 要 作 用 。ｐ ３基 因 治 疗 的 目的 是 纠 正 恶 性 细 胞 中 突 变 的 ｐ ３基 因 功 能 ， 多 种 肿 瘤 的 体 内 外 试 验 中 ５ ５ 在
显示 出明显疗 效。作者就这方面研究进展作一综述 ， 重点讨论腺病毒介导的 ｐ ３基因治疗 。 ５ 关键词 ： ｐ３基 因； 基因治疗 ； 腺病 毒 ； 肿瘤 ５
中 图 分 类 号 ： Ｒ ３ ． ７０ ５ 文献 标 识 码 ： Ａ 文 章 编 号 ： １０ －１９ ２０ ） １ ０ ６０ ０ ８８ ９ （０ ７ ０ － ８ － ０ ４
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郑小红 何 小平 ， 综述 ， 朱人 审校
（ 京军 区南 京 总医 院 ，． 品科 ； ． 化 内科 ， 南 １药 ２消 江苏南 京 ２ ００ ） １０２
摘要 ： 恶性肿 瘤的发生 与基因突变 有密切关 系。抑癌基 因 ｐ３编码转 录因子 Ｐ ３蛋 白在 调控癌基 因表达 、 Ｎ ５ ５ Ｄ Ａ
Ａｂ ｔ ａ ｔ Ｍａ ｉｎ ｎ ｒ ｎ ｆｒ ｔｏ ｓｃ ｏ ｅｙ ｒ ｌ ｔｄ ｔ ｅ ｅｍｕ ａｉ ｎ ．Ｔｈ ｕ ｒｓ ｐ ｅ ｓ ｒｇ ｎ ３ ｓｒ ｃ ： ｌ ａ ｔｔａ ｓｏ ｍａ ｉｎ ｉ ｌｓ ｌ ｅａｅ ｏ ｇ ｎ ｔｔｏ ｓ ｇ ｅ ｔ ｍｏ ｕｐ ｒ ｓ ｏ ｅ ｅｐ５ ｃ ｄ ｓ ｆｒａ ｔａ ｓ ｒｐ ｉ ｎ ｆｃ ｏ ｏ ｅ ｏ ｒ ｎ ｃ ｔｏ ａ ｔｒ，Ｐ５ ｒ ｔｉ ｉ ３ ｐ ｏｅ ｎ，ｐ ａ ｓａ ｃ ｔ ａ ｅ ｕ ａ ｉｎ ｒ ｌ ｎ ｏ ｃ ｇ ｎｅ ｅ ｐ ｅ ｓｏ ｌｙ ｒ ｉ ｌｒ ｇ ｌ ｔ ｏｅ ｉ ｎ ｏ ｅ ｘ ｒ ｓ ｉｎ，ＤＮＡ ｉ ｃ ｏ
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第２ ０卷
第 １ 期
医 学 研 究 生 学 报
Ｊ ｕ ｎ ｌｏ ｄ ｃ ｌＰ ｓｇ ａ ｕ ｔｓ ｏ ｒ ａ ｆＭｅ ｉａ ｏ ｔｒ ｄ ａｅ
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２０ ０ ７年 １月
Ｊｎ ２ ０ ａ．０７
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合成 和损伤修 复以及 细胞凋亡中起关键作用 。已证实 ５ ％ 以上肿瘤细 胞存在 ｐ ３基 因突变 ，５ ０ ５ ｐ３被认 为在肿瘤 形
成 中起 非 常 重 要 作 用 。ｐ ３基 因 治 疗 的 目的 是 纠 正 恶 性 细 胞 中 突 变 的 ｐ ３基 因 功 能 ， 多 种 肿 瘤 的 体 内 外 试 验 中 ５ ５ 在
显示 出明显疗 效。作者就这方面研究进展作一综述 ， 重点讨论腺病毒介导的 ｐ ３基因治疗 。 ５ 关键词 ： ｐ３基 因； 基因治疗 ； 腺病 毒 ； 肿瘤 ５
中 图 分 类 号 ： Ｒ ３ ． ７０ ５ 文献 标 识 码 ： Ａ 文 章 编 号 ： １０ －１９ ２０ ） １ ０ ６０ ０ ８８ ９ （０ ７ ０ － ８ － ０ ４
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郑小红 何 小平 ， 综述 ， 朱人 审校
（ 京军 区南 京 总医 院 ，． 品科 ； ． 化 内科 ， 南 １药 ２消 江苏南 京 ２ ００ ） １０２
摘要 ： 恶性肿 瘤的发生 与基因突变 有密切关 系。抑癌基 因 ｐ３编码转 录因子 Ｐ ３蛋 白在 调控癌基 因表达 、 Ｎ ５ ５ Ｄ Ａ
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