人类疾病动物模型概述共74页

（二）实验性肿瘤动物模型
3、复制方法——异位诱发：前胃癌模型 实验动物：A系、KM或615系小鼠 致癌物：甲基苄基亚硝胺（MBNA） 复制方法：以每天0.25或1.0mg/kg体重剂量的 0.02%MBNA水溶液给动物灌胃，每天1次，每周7次。 癌发展快，并较多地浸润邻近器官和转移到淋巴结、 肝及肺。实验第7-8个月均能诱发出85-100%的前胃鳞 状上皮癌。
适用性和 可控性
易行性和 经济性
五、设计动物模型的注意事项
注意模型要尽可能再现所要求的人类疾病 注意所选用动物的实用价值 注意环境因素对模型动物的影响 不能盲目地使用近交系动物，不然会导致不能 控制的因素进入实验 动物进化的高级程度并不意味着所有器官和功 能接近于人的程度 正确地评估动物疾病模型
不能盲目地使用近交系动物，不然会导致不能控 制的因素进入实验 动物形成亚系后不应该再视为同一品系。要充分 了解新品系的特征和背景材料。 即使作为已形成模型的品系，由于不适当的育种 方法和环境改变，还可发生新的基因突变和遗传 漂变；即存在着变种甚至断种的危险。 国外经常取用二种近交系的杂交一代（F1）作 为模型。其个体之间均一性好，对实验的耐受性 强，又多少克服了近交系的缺点。但盲目引进 F1代动物对复制所要求的模型是缺乏意义的。
肺水肿动物模型
2、复制方法 大鼠，0.6ml/100g体重，腹腔注射6%氯化铵。 兔，1.5ml/kg体重，耳缘静脉慢速注入0.3%硝酸银。 兔，0.3ml/kg体重，静脉注入0.1%肾上腺素。 兔，40-140mi/min，静脉注入0.9%生理盐水，总量为1-1.5倍 全血量。 小鼠，氯气（1g重铬酸钾+4ml浓HCl）在瓶中生成薄薄一层云 雾状气体，置瓶中吸入。 豚鼠，0.9-1.1%NO，吸入。 狗，0.5ml/kg体重，静脉注入10%可拉明。

雄 原 核 注 射 转 基 因 小 鼠
基 因 敲 除 转
基
因
动
物
（一）按产生原因分类
3、基因工程动物模型
（3）优点：不但能从动物整体水平和组织器官水平上进
行研究，而且还可以深入到细胞水平和分子水平，为发病机 制、药物筛选和临床医学研究提供了比较理想的实验体系。
（4）缺点：动物机体基因调控机制十分复杂，目前基因
人类疾病动物模型是现代生物医学研究中极为重要的实验方 法和手段。通过各种动物的生物特征和疾病特点与人类疾病 进行比较研究，有助于更方便、更有效地认识人类疾病的发 生、发展规律和研究防治措施。
非典病毒
决战非典
人类疾病的发展十分复杂，以人本身为实验对象在时间、空 间、道义和方法上的局限性。
而动物模型可以克服这些不足，通过对动物模型的研究，可 以更准确地观察模型的实验结果，有助于更有效地认识人类疾病 的发生、发展规律，研究防治措施。
2、诱发性动物模型
（2）优点：能在短时间内复制出大量疾病模型， 实验条件易控制，重复性好。 （3）缺点：和自然产生的疾病模型在某些方面 存在一定差异。
（一）按产生原因分类
3、基因工程动物模型 （1）概念
指通过基因重组技术，改变动物的基因或基因 组，使动物的遗传特性表现与人类疾病表现相似的 动物模型。
工程动物模型提供的信息还很局限。
三、动物模型的分类
（二）按系统范围分类 1、疾病的基本病理过程动物模型：指各种疾病共 同性的一些病理变化过程模型。如发热、缺氧、水 肿、休克、弥散性血管内凝血、电解质紊乱、酸碱 平衡失调等。
三、动物模型的分类
（二）按系统范围分类 2、各系统疾病动物模型：指与人类各系统疾病相应的人

(3) 生物因素诱发动物模型
常见的生物因素如细菌、病毒、寄生虫、生物毒
素等。在人类疾病中，由生物因素导致发生的人畜 共患病(传染性或非传染性)占很大的比例。传染病、 寄生虫病、微生物学和免疫学等研究经常使用生物 因素复制动物模型。如以柯萨奇B族病毒复制小鼠、 大鼠、猪等心肌炎动物模型；以福氏Ⅳ型痢疾杆菌 或志贺杆菌复制猴的细菌性痢疾动物模型；以锥虫 病原体感染小鼠，复制锥虫病小鼠动物模型；以钩 端螺旋体感染豚鼠，复制由钩端螺旋体引起的肺出 血动物模型。
有些动物对某致病因子特别敏感，极易死亡，不 好控制也不适宜复制动物模。
5．易行性和经济性
复制动物模型的设计，应尽量做到方法容易执行 和合乎经济原则。除了动物选择上要考虑易行性和 经济性原则外，在选择模型复制方法和指标的检测 观察上也要注意这一原则。
三、动物模型的分类
人类疾病动物模型经过近30年的开发研究，现已 累积2000多个动物模型在医学发展中占有极其重要 的地位。为了能更好地应用、开发和研究动物模型， 人们将其进行了分类，如按动物模型产生原因进行 分类，按医学系统范围分类，按模型种类分类和按 中医证候动物模型分类。现将各种分类方法分述如 下：
2. 重复性
理想的动物模型应该是可重复的，甚至是可以标
准化的。例如用一次定量放血法可百分之百造成出 血性休克，百分之百死亡，这就符合可重复性和达 到了标准化要求。又如用狗做心肌梗死模型照理很 合适，因为它的冠状动脉循环与人相似，而且在实 验动物中它最适宜做暴露心脏的剖胸手术，但狗结 扎冠状动脉的后果差异太大，不同狗同一动脉同一 部位的结扎，其后果很不一致，无法预测，无法标 准化。相反，大小白鼠、地鼠和豚鼠结扎冠脉的后 果就比较稳定一致，可以预测，因而可以标准化。

病，而洞庭湖流域的东方田鼠却不能复制血吸
虫病，故可用于血吸虫感染和抗病的研究。

4. 生物医学动物模型（biomedical animal
model）是指利用健康动物生物学特征来提供
人类疾病相似表现的疾病模型。如沙鼠缺乏完
整的基底动脉环，左右大脑供血相对独立，是
研究中风的理想模型。
（二）. 按系统范围分类
过滤膜的无菌笼具运输。

第二节
常用动物模型的复制
一、肿瘤动物模型
（一）诱发性肿瘤动物模型

诱发性肿瘤动物模型（Animal models of
induced tumor）是用致癌因素在实验条
件下诱发出动物肿瘤所形成的模型，它
是进行实验肿瘤研究的常用方法。
1、诱发性肺癌动物模型

模型简述 肺癌绝大多数起源于支气管粘
与人类疾病相似
可在两种以上动物中复制该疾病
动物背景资料清楚、完整
价廉、来源广、方便
尽可能用较小的动物

动物的购入应注意以下问题
购入动物时应向供应部门弄清动物的背景资
料、品系、年龄、体重及合格证等。
购入动物时应同时购饲料和垫料。
考虑运输过程中对动物的影响，如温度、饮
食等。
若是购入清洁级实验动物，应采用带有空气
的病变，即人为地诱发动物产生类似人类疾病模型。

1.1 物理因素诱发动物模型：如机械损伤、放
射线损伤、气压、手术等因素复制模型比较直
观、简便，是较常见方法。

1.2 化学因素诱发动物模型：化学药致癌、化
学中毒、强酸强碱烧伤。

1. 3 生物因素诱发动物模型：如细菌、病毒、

1、自发性动物模型
裸鼠 nude mouse
肥胖症小鼠 ob/ob or obese mouse
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1、自发性动物模型 近交系小鼠自发性肿瘤疾病
乳腺肿瘤；肺脏肿瘤；肝脏肿瘤； 卵巢肿瘤；胃肠道肿瘤；淋巴性白血 病；垂体瘤等
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1、自发性动物模型（肿瘤、遗传病） （2）优点：完全在自然条件下发生的疾病，排 除了人为的因素，疾病的发生、发展与人类相应 的疾病很相似，其应用价值很高。 （3）缺点：来源困难，种类有限，价格昂贵， 饲养条件要求高。
本质
布病是布鲁氏菌病的简称，是由布鲁氏菌属的细菌引起 的一种变态反应性人畜共患的传染病。 羊、牛、猪是 人类布病的主要传染源。人体传染布鲁氏菌可以通过体 表皮肤粘膜、消化道、呼吸道侵入。人的感染途径与职 业、饮食、生活习惯有关。其症状主要有发热、多汗、 疼痛(主要是大关节、肌肉最为明显)、乏力等。
人类疾病动物模型
Animal Models of Human Diseases
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一、概 念
人类疾病动物模型(animal model of human disease) 是指医学 科学研究中所建立的具有人类疾病模拟性表现的动物实验对象 和材料。
动物实验对象：以动物整体作为研究对象 相关材料：以器官、组织、细胞为研究对象
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三、动物模型的分类
（一）按产生原因分类 1、自发性动物模型；
3、基因工程动物模型； 5、生物医学模型；
2、诱发性动物模型；
4、抗疾病型动物模型；
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（一）按产生原因分类 1、自发性动物模型（spontaneous animal model ） （1）概念
指实验动物未经任何人工处置，在自然条件下 自发产生或由于基因突变的异常表现通过遗传育种 手段保留下来的动物模型。

通过猪的实验确定了气管是呼吸通道，肺是呼吸 空气的器官。
哈维（William Harvey）通过对狗、蛙、蛇、鱼
等动物模型的研究发现了血液循环，证实了机体 血液循环的现象。
巴甫洛夫通过大量动物模型的复制，对心脏生理、
消化生理、高级神经活动之方面作出了重大贡献。
意义
1. 避免人体实验造成的危害（人类的替代者）。 2. 临床上平时不易见到的疾病，可用动物随时复制
八、 内分泌及代谢性疾病模型 九、 骨骼系统疾病动物模型 十、 皮肤疾病动物模型 十一、五官科常见动物模型 十二、妇产科疾病动物模型 十三、儿科疾病动物模型 十四、传染性疾病动物模型 十五、寄生虫病动物模型 十六、普通外科手术动物模型 十七、创伤动物模型 十八、中医症候动物模型
肿瘤动物模型
一、诱发性肿瘤动物模型 a. 化学法 b. 生物法 c. 物理法
中医症候群动物模型
血瘀动物模型
动物：兔 药品：10%高分子右旋糖酐 方法：10%高分子右旋糖酐、5ml/kg体重，每日两
次，连续2天
免疫缺陷动物模型及其应用
1.T淋巴细胞缺陷动物模型 2.B淋巴细胞缺陷动物模型 3.严重联合免疫缺陷小鼠（SCID小鼠）
T淋巴细胞缺陷动物模型
胸腺缺陷，免疫功能丧失 表现为体表无毛（习惯上叫“裸鼠”） 1966年在苏格兰被发现（系自发突变） 发育迟缓，抵抗力差 应在SPF环境下饲养
/分钟 时间：达到动物血量1～1.5倍时即可发生肺水肿
心血管系统疾病动物模型 动脉粥样硬化动物模型
大鼠诱发模型（其中之一） 动物：大鼠 180～200g 药物：胆固醇、猪油、甲基硫氧嘧啶 方法：1%～4%胆固醇
10%猪油 0.2%甲基硫氧嘧啶 86%～89%基础饲料 时间：连续饲喂7～10天

第23页，共141页。
4. 生物医学动物模型(biomedical animal model) 指利用健康动物生物学特征来提供人类疾病相似表 现的疾病模型。如沙鼠缺乏完整的基底动脉环，左右 大脑供血相对独立，是研究中风的理想动物模型；鹿 的正常红细胞是镰刀形的，多年来被供作镰刀形红细 胞贫血研究；兔胸腔的特殊结构用于胸外手术研究比 较方便；但这类动物模型与人类疾病存在着一定的差 异，研究人员应加以分析比较。
第16页，共141页。
(1) 物理因素诱发动物模型 常见的物理因素如机械损伤、放射线损伤、气压、手术 等许多因素。使用物理方法复制的动物模型如外科手术方 法复制大鼠急性肝衰竭动物模型，放射线复制大鼠萎缩性 胃炎动物模型，手术方法复制大鼠肺水肿动物模型，以及 放射线复制的大鼠、小鼠、狗的放射病模型等。采用物理 因素复制动物模型比较直观、简便，是较常见的方法。
第15页，共141页。
（一）按产生原因分类 1．诱发性动物模型(experimental animal model)又称为 实验性动物模型。是指研究者通过使用物理的、化学的、 生物的和复合的致病因素作用于动物，造成动物组织、 器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病时的功 能、代谢或形态结构方面的病变，即为人工诱发出特定 的疾病动物模型。
有些动物对某致病因子特别敏感，极易死亡，不好控制 也不适宜复制动物模。
第13页，共141页。
5．易行性和经济性 复制动物模型的设计，应尽量做到方法容易执行和合 乎经济原则。除了动物选择上要考虑易行性和经济性原 则外，在选择模型复制方法和指标的检测观察上也要注 意这一原则。
第14页，共141页。
三、动物模型的分类
第11页，共141页。
3．可靠性 复制的动物模型应力求可靠地反映人类疾病，即可特 异地、可靠地反映该种疾病代谢、结构变化，同时应具 备该种疾病的主要症状和体征，并经过一系列检测(如心 电图、临床生理、生化指标检验、病理切片等)得以证实。如

由于空间过于狭窄， 黑豚只能拥挤成一团
噪声可使产仔率↓，咬 杀率↑，泌乳量↓，或听 源性痉挛。
屏 障 系 统 环 境
营养因素
营养因素对动物模型的复 制，特别是长期实验，影 响显著，应予以重视。 饲料、饮水：符合国家相 关标准和要求。 在相关的部门购买具有许 可证的实验动物饲料。
五、实验动物模型设计注意事项
“疾病的微生物学说”：法国的路易斯·巴斯德和德国的罗伯特·科赫向医学 领域引入了特异性的概念和“疾病的微生物学说” ，进一步建立和推广了动 物实验研究和应用。科赫对霍乱和结核的研究进一步促进了“动物模型”在 感染性疾病的应用。
动物模型的重要性
人类疾病的发展十分复杂，以人本身为实验对象在 时间、空间、道义和方法上的局限性。
（二）按系统范围分类 1．疾病的基本病理过程动物模型 2．各系统疾病动物模型
Байду номын сангаас
（一）按发生原因分类
1.自发性动物模型 （naturally occuring or spontaneous animal models）
是指实验动物未经任何有意识的人工处置，动物自然发生 的疾病或由于基因突变的异常表现，通过定向培育而保留下 来的动物模型，包括近交系的肿瘤疾病模型和突变系的遗传 疾病模型。
2、注意所选用动物的实用价值
尽量选择与人体疾病特征相似的动物； 尽量选用标准化的试验动物； 尽量选用解剖、生理特点符合实验目的要求的动物； 尽量选择和充分利用不同种系实验动物存在的某些特殊反应 实验动物的选择和应用应注意有关国际规范： 目前国际上广泛宣传3R原则：Reduction(减少)
Refinement(优化) Replacement(替代)
对照在造模实验中十分重要，在复制动物模 型时常常因忽视或错误应用对照的问题，而造 成动物模型的失败或误导错误结论，应根据不 同要求设置好对照组。

第一章 人类疾病动物模型概述
三、动物模型的分类
（三）按模型种类分类 疾病模型的种类包括整体动物、离体器官和组
织、细胞株和数学模型。
第一章 人类疾病动物模型概述
三、动物模型的分类
（四）按中医分类
自1960年有人复制小鼠阳虚动物模型至今已有30多年，在 此期间中医药动物模型迅猛发展，已形成独特的较完整的体系， 以其独特的理论体系“辨证论治”；独特的评价标准，证、病、 症；独特的处置措施，中药、针灸、养生；独特的观察指标， 舌、脉、汗、神、色；独特的认识特色，审证求因，形成中医 药动物模型体系，进入了人类疾病动物模型的大家族，成为一 支不可缺少的生力军。
可以克服人类某些疾病潜伏期长病程长和发病率低的缺另外临床上如亨廷顿舞蹈症慢性支气管炎动脉粥样硬化等疾病潜伏期长病程也长有的可能几年甚至几十年甚至隔代发病在人体很难开展工作亨廷顿舞蹈症是一种遗传神经退化疾病一般患者在中年发病逐渐丧失说话行动思考和吞咽的能力病情大约会持续发展15年到20年并最终导致患者死亡
3 SAM小鼠
Beige小鼠
为NK细胞活性缺陷的突变系小鼠； bg是隐性突变基因，位于13号染色体上。纯合鼠
(bg/bg)被毛完整，但毛色变浅，耳郭和尾尖色素 减少，出生时眼睛颜色很淡。 纯合bg基因同时还损伤细胞毒T细胞功能，降低粒 细胞趋化性和杀菌活性，延迟巨噬细胞调节的抗 肿瘤杀伤作用的发生，还影响溶酶体的发生过程， 导致溶酶体膜缺损，使有关细胞中的溶酶体增大， 溶酶体功能缺陷。由于溶酶体功能缺陷，bg对化 脓性细菌感染非常敏感，对各种病原因子也都较 敏感，所以要在SPF或无菌环境中才能较好地生 存。
其T细胞功能正常。
严重联合免疫缺陷小鼠
（Sever Combined Immunodeficient Mice, SCID mice）

一、人类疾病的动物模型的概念 人类疾病的动物模型(animal model of human disease)是生物医学科学研究中所建立的具有人类疾病模拟性表现的动物实验对象和材料。 使用动物模型是现代生物医学研究中的一个极为重要的实验方法和手段，有助于更方便、更有效地认识人类疾病的发生、发展规律和研究防治措施。 动物模型是实验假说和临床假说二者的试验基础，通过对动物各种疾病和生命现象的研究，进而推用到人类，探索人类生命的奥秘，以控制人类的疾病和衰老，延长人类的寿命。
01
造模方法 取24—30g的小鼠，雌雄不限，用硫化钠溶液在背部脱毛，于脱毛部位涂抹0.5％甲基胆蒽蓖麻油溶液，每周3次，每次2滴，滴后用小毛刷涂匀。每日观察小鼠一般状况及背部皮肤变化，如背部毛又长出，仍用硫化钠脱毛或剪毛，以便涂抹甲基胆蒽。每天称体重1次，适时取瘤组织作病理检查，并摄影。此后取肿瘤及各脏器镜检。
(—)实验动物自发性肿瘤 是指实验动物未经任何有意识的人工处置，在白然情况下所发生的肿瘤。 实验动物自发性肿瘤主要发生于近交系动物，随实验动物种属、品系的不同，肿瘤的发生类型和发病率有很大差异。其中，小鼠的各种自发性肿瘤在肿瘤发生、发展的研究中具有重要意义。目前，可用于肿瘤实验研究的小鼠品系或亚系就有200多个。在近交系小鼠中，各种肿瘤的发生率因品系不同而存在很大差异。
高血压的概念
高血压是一种动脉收缩压和(或)舒张压升高，并常伴有心、脑、肾和外周血管功能性或器质性改变的全身性疾病。高血压病在欧美等发达国家已成为主要致死性疾病，占全部死亡的40％。所以培育高血压模型动物和诱发高血压动物模型，是开展高血压疾病及其继发症研究的重要手段。
(二)应用于高血压研究的实验动物选择
二、动物模型的意义
可以严格控制实验条件，增强实验材料的可比性。

中 医 症 候 动 物 模 型
组 整织分 体细子 动胞动 物动物 模物模 型模型
型
如 物 术、复合因素理、化学、生物诱发因素 、
如 自 发 性疾病、基自发因素 因 突
手
变
人类疾病动物模型分类
（一）按产生原因分类
诱发性疾病动物模型 自发性疾病动物模型 抗疾病性动物模型 生物医学动物模型
18
诱发性疾病动物模型
自发性动物模型
（spontaneous animal model ）
是指实验动物未经任何有意识的人工处置， 在自然情况下动物自然产生、或由于基因突 变而出现的类似人类疾病的模型。包括人工 培育的突变系和近交系的各种疾病模型。
如：无胸腺裸鼠、高血压大鼠、肥胖症小 鼠、糖尿病大鼠等。
28
自发性动物模型
裸小鼠的应用：
广泛应用于肿瘤学、微生物学、免疫学、 寄生虫学、毒理学等基础医学和临床医学研 究中。 品系：BALB/c-nu、NIH-nu、C3H-nu、 C57BL/6-nu
自发性动物模型---裸大鼠（Nude Rat）
基因符号为rnu，具有与裸小鼠 基本相似的特征，无胸腺，缺乏 功能性T细胞，B细胞功能基本正 常；
22
腹腔注射氟哌啶醇1.0 mg/Kg，6～10 min 后即可观察到诱发的僵住症。
23
僵住症行为描述记分法
评级 记分
0
症状 与注射生理盐水的动物表现相同
1 动物有警觉，但不运动，外观无异常，触动它时能改变悬挂姿势
2 动物表现惊醒，但不运动，外观无异常，当触动它时，不能改变悬挂姿势
3 动物表现为抑制，完全不活动，不改变悬挂姿势，触动它时无反应
人类疾病的动物模型
（Animal model of human disease）

12
1.物理因素 ➢ 机械力所致颅脑损伤、骨折 ➢ 气压变化所致高原病、潜水病 ➢ 温度改变所致烧伤、冻伤、中暑 ➢ 放射线所致免疫功能抑制 ➢ 手术破坏或切除某些器官脏器 模型应用前必须预先摸索条件，应用时必须统
一实验因素，使模型具有重复性。
13
2.化学因素 强酸强碱、重金属 有毒药物：环磷酰胺、庆大霉素等 化学致癌剂：二乙基亚硝胺〔DEN〕、二甲基胆蒽、黄曲
试验 以人本身作为实验对象来推动医学开展是缓慢的 临床所积累的经验在时间和空间上都存在着局限性
2
二、疾病动物模型的开展史 人类用动物进行试验，最初主要是通过观察、比较动物与动
物之间以及动物与人之间在解剖结构和功能上的共同点和 差异点来认识人类自身。“健康〞的动物实际上充当了 “健康〞的人类模型。 疾病动物模型的开展可追溯到： 18世纪，英国医生詹纳〔Edward Jenner〕通过实验发现并证 实了给人接种牛痘可使之获得天花免疫。 1876年，德国医生郭霍〔Robert Koch〕从病牛的脾脏中得到 了致炭疽病的细菌，并且移种到老鼠身上，使老鼠相互感 染，最后又重新别离获得相同的杆菌。 1884年，法国化学家和生物学家巴斯德〔Louis Pasteur〕研 制出狂犬病病毒疫苗后成功地在狗身上进行了试验。
诱发性疾病动物模型 突变系疾病动物模型 1.自发性疾病动物模型 2.人工致突变疾病动物模型 转基因动物疾病模型
9
不同人类疾病动物模型的比较
制作原理 制作目的性
诱发性疾病动物模型
物理、化学、生物因素 诱导
明确
突变系疾病动物模型
自发产生或用人工致突 变技术
不明确
转基因疾病动物模型 转基因技术 明确
制作难度
4
• 20世纪60年代，动物模型开始作为专题进行开 发研究。