抗血管生成治疗肺癌:从理论到实践(李凯教授)
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抗肿瘤血管生成抑制药物的研发现状与未来趋势分析癌症,这个让人闻之色变的疾病,一直是医学界的巨大挑战。
它就像是一个狡猾的敌人,不断地变异、进化,让治疗变得异常艰难。
但人类从未停止过与癌症的斗争,科学家们夜以继日地研究,寻找能够有效对抗癌症的方法。
在这个过程中,抗肿瘤血管生成抑制药物逐渐崭露头角,成为了研究的热点。
接下来,我们就来聊聊这类药物的研发现状和未来趋势。
一、抗肿瘤血管生成抑制药物的理论基础与重要性1. 理论基础癌症之所以难以治愈,很大程度上是因为它能够诱导新血管的生成,从而获取生长所需的营养和氧气。
这就是所谓的“肿瘤血管生成”。
想象一下,如果没有了血液供应,肿瘤就像是被切断了粮草的敌军,自然会陷入困境。
因此,抑制肿瘤血管生成就成了一种有效的抗癌策略。
2. 重要性传统的化疗和放疗虽然能杀死癌细胞,但同时也会对正常细胞造成不小的损伤。
而抗肿瘤血管生成抑制药物则更加精准,它们主要针对肿瘤血管,对正常细胞的伤害较小。
这样一来,既能有效抑制肿瘤的生长,又能减少副作用,提高患者的生活质量。
二、研发现状1. 现有药物及其局限性目前市场上已经有一些抗肿瘤血管生成抑制药物,比如贝伐单抗。
这些药物在临床上取得了一定的疗效,但也存在不少问题。
比如,长期使用可能会导致耐药性的产生,使得药物效果大打折扣。
而且,这些药物的价格通常都比较高,不是所有患者都能负担得起。
2. 研发中的新型药物为了解决这些问题,科学家们正在积极研发新型的抗肿瘤血管生成抑制药物。
这些新药不仅在机制上有所创新,比如同时靶向多个血管生成信号通路,以提高疗效并降低耐药性风险;而且在给药方式上也进行了改进,比如开发口服剂型,提高患者的依从性和生活质量。
新型药物还注重与其他治疗手段(如免疫疗法、放疗等)的联合应用研究,以期达到更好的治疗效果。
三、数据统计分析1. 药物市场规模与增长趋势根据最新的市场研究报告,全球抗肿瘤血管生成抑制药物市场规模在过去几年中持续增长,预计未来几年将保持较高的增长率。
102天津医科大学附属肿瘤医院,天津市肿瘤防治重点实验室 张翠翠 王晶 李凯抗血管生成治疗肺癌疗效:新评价标准还有多远?26【摘要】 抗血管生成治疗是恶性肿瘤的一种新兴疗法,在临床应用中已取得较好的疗效,但如何更准确地评价其疗效及预测预后是目前所面临的难题。
本文就抗血管生成疗效评价的现状、面临的问题及可能的发展方向作一综述。
由于细胞毒药物无选择性、毒副作用较著,化疗显示出“平台”趋势、提高剂量和延长治疗均难大幅提高效果。
为突破治疗瓶颈,高选择、低毒性的靶向药物应运而生。
其中,抗肿瘤新生血管治疗异军突起、有效地延长了晚期NSCLC 患者的生存。
但其仍面临很多难题,尚未找到能准确地评估其疗效的指标便是之。
一、 抗肿瘤新生血管治疗的发展方向(一) 抗血管生成治疗的诞生与成就1971年,Folkman 提出血管生成是多因素调控的复杂过程[1,2],包括促血管生成因子和蛋白水解酶的分泌、内皮外基质降解、内皮细胞迁移、增殖及血管分化成熟。
实体瘤生长多赖于新生血管供养,抗血管生成治疗抗瘤谱广、不易产生耐药,国内、外多项临床试验均证实其能提高化疗效果、推迟肿瘤复发。
(二) 抗血管生成治疗的特点与现有评价的局限20世纪90年代以前,根据肿瘤最大直径与其垂直直径乘积评价疗效的WHO 标准被广泛应用。
随新诊疗手段的出现,其误差愈发明显。
1999年EORTC、NCI 和NCIC 等机构的专家制定了新实体瘤疗效评价标准于2000年颁布,即RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ) 标准[3],两者的局限性均为依赖肿瘤体积的变化评估疗效;而抗血管生成药物作用于肿瘤血管、多不能使肿瘤迅速缩小、其体积变化常迟于血供抑制。
因此,单靠测量大小评价不够客观、往往低估了疗效。
故越来越需要独特的评估方法,以尽早了解肿瘤对治疗的反应,使患者更多获益。
(三) 抗血管生成治疗效应的特点和新评价方法的探索1. 影像学征象 由于其主要效能是抑制新血管生成及使原有幼稚血管退缩,可导致瘤组织得不到足够的营养及氧气而代谢抑制、甚至出现坏死、空洞等。
肺癌血管生成以及抗血管生成治疗(一)【摘要】肺癌与其它实体瘤一样,其发生、发展和转移均依赖于血管生成,当肿瘤直径达到一定大小时,就会启动“血管生成开关”,促进新的血管生成,以保证肿瘤生长的血供需要。
肺癌血管生成是一个极其复杂的过程,受多种正性和负性血管生成因子的调控。
因此,抑制血管生成过程中关键步骤阻断肿瘤血管生成,从而切断肿瘤的营养来源和迁移通道,已成为近年来癌症治疗的新策略。
本文就近年来此领域的最新研究进展做一综述。
【关键词】肺癌血管生成抗血管生成肺癌(Lungcancer)是最常见的恶性肿瘤之一,严重威胁着人类的生命和健康,它已经成为全世界癌症死亡的最主要原因之一。
1971年,Folkman等提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说,他认为一些来源于肿瘤细胞的化学信号可以通过打开“血管生成开关”而使肿瘤从静止期转换到快速生长期。
静止期的肿瘤没有血管生成,肿瘤直径被限制在大约0.2mm-2mm,如果超过这一时期,肿瘤细胞就可以作用于周围的血管,引起血管扩张、扭曲、通透性增加,从而引起血管的发芽。
许多研究都表明血管生成对肺癌的发生起着非常关键的作用,而且癌前病变或者肺癌早期也存在微血管密度的增加1],后者是非小细胞肺癌术后预后非常重要的一个指标,因此针对血管生成治疗肺癌很可能成为一种非常有效的方法。
一肺癌血管生成调控1.VEGF血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)家族是一个以二硫键或非共价键连接的同源二聚体的糖蛋白,目前所知的VEGF家族成员包括:VEGF-A(VEGF),VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,VEGF-E和胎盘生长因子(PIGF)。
其中VEGF被证明是内皮细胞特有的一种生长因子,在血管生成中起到非常重要的作用2]。
VEGF为低氧诱导的生长因子,分子质量为34~46Ku,由于其mRNA拼接不同,其有五种形式:VEGF121,VEGF145,VEGF165,VEGF183,VEGF189,VEGF206,其中以VEGF165较为常见,而且生物学活性最强。
抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展随着医学科技的发展,人们对抗癌药物的需求日益增加。
在肺癌治疗中,抗血管生成药物已经成为一个备受关注的领域。
非小细胞肺癌是肺癌的一种常见形式,而抗血管生成药物在其治疗中的应用和研究进展也备受瞩目。
非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要类型,占据大约85%的肺癌病例。
随着诊断和治疗技术的不断改善,非小细胞肺癌的治疗手段也在逐步丰富。
传统的治疗方法包括手术切除、放疗和化疗,但是这些方法的疗效并不理想。
抗血管生成药物的应用成为了非小细胞肺癌治疗中的一个新的方向。
抗血管生成药物的作用机制主要是通过抑制肿瘤血管生成和生长来阻断肿瘤的生长和扩散。
在肿瘤生长过程中,肿瘤细胞会释放一系列生长因子,促使新血管生成,从而提供充足的营养物质和氧气供给肿瘤细胞,促进肿瘤的生长和扩散。
抗血管生成药物可以通过不同的机制干扰肿瘤血管生成的过程,阻断肿瘤的供血,从而抑制肿瘤的生长和扩散。
近年来,一些抗血管生成药物已经被应用于非小细胞肺癌的治疗中,并取得了一定的临床疗效。
贝伐珠单抗(Bevacizumab)是最早被FDA批准用于非小细胞肺癌治疗的抗血管生成药物。
贝伐珠单抗是一种人源化的单克隆抗体,主要通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)来阻断肿瘤的供血。
临床研究表明,贝伐珠单抗联合化疗可以显著延长非小细胞肺癌患者的生存期,并且具有良好的安全性和耐受性。
舒尼替尼(Sunitinib)和索拉非尼(Sorafenib)等多种多样的抗血管生成药物也被用于非小细胞肺癌的治疗中。
这些药物可以通过不同的途径阻断肿瘤血管生成的过程,发挥抗肿瘤的作用。
抗血管生成药物的应用为非小细胞肺癌的治疗提供了新的思路和方法。
除了在临床治疗中的应用,抗血管生成药物的研究也在不断深入。
在分子靶向治疗领域,一些新的抗血管生成药物也正在不断涌现。
阿昔替尼(Axitinib)、雷沙替尼(Lenvatinib)等新型抗血管生成药物在非小细胞肺癌治疗中的前景备受期待。
抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展【摘要】抗血管生成药物在非小细胞肺癌治疗中扮演着越来越重要的角色。
通过抑制肿瘤血管生成,这些药物能有效阻止肿瘤的生长和转移,从而提高患者的生存率和生活质量。
早期研究已经证实了抗血管生成药物在非小细胞肺癌的临床疗效,并不断有新的研究进展。
目前,多种抗血管生成药物联合疗法也被广泛应用,取得了不错的疗效。
抗血管生成药物也存在一些副作用和风险,如高血压、出血等,需要患者和医生共同关注和管理。
随着新型抗血管生成药物的不断研发和进步,治疗非小细胞肺癌的前景变得更加光明。
未来的研究重点将集中在提高药物的疗效和减少副作用,为患者提供更好的治疗方案。
【关键词】关键词:抗血管生成药物、非小细胞肺癌、临床疗效、研究进展、联合疗法、副作用、风险、新型药物、前景、研究方向。
1. 引言1.1 癌症的血管生成与发展癌症的血管生成是指在肿瘤组织中新生血管的形成过程,这是一种至关重要的生物学现象,因为它提供了肿瘤生长和转移所需的营养物质和氧气。
正常情况下,血管生成是一个严格被调控的过程,只在特定的生理和病理状态下才会发生。
在癌症病理情况下,肿瘤细胞会通过释放一系列生长因子,如血管内皮生长因子(VEGF)和基本成纤维细胞生长因子(bFGF),来诱导周围组织细胞增殖、迁移和凋亡,从而促进新血管的形成。
血管生成的过程包括血管内皮细胞的迁移、增殖和管腔形成,它们是肿瘤血管系统的基础单位。
新生血管对于癌细胞的生长和转移至关重要,因为它们提供了足够的氧气和营养,使得肿瘤细胞在恶劣的微环境中仍能生存和繁衍。
抑制肿瘤血管生成已被认为是一种有效的癌症治疗策略,可以通过削减肿瘤的营养供应和氧气输送,阻止肿瘤的生长和扩散。
抗血管生成药物就是利用这一原理,通过干扰肿瘤周围的血管网络,阻断肿瘤的血液供应,从而达到抑制肿瘤生长和转移的效果。
1.2 抗血管生成药物的作用机制抗血管生成药物是一类针对肿瘤血管生成的药物,其作用机制主要包括直接或间接抑制肿瘤血管生成、破坏肿瘤血管结构以及阻止血管内皮细胞增殖等。
最新:抗血管生成在小细胞肺癌治疗中的研究进展小细胞肺癌(SCLC)约占每年新发肺癌病例总数的15%-20%,占肺癌死亡人数的25%,恶性程度高,极易出现远处转移和获得性耐药,预后极差,5年生存率只有不到5%。
局限期患者中位生存期在16-24月,而广泛期患者仅7-12月。
目前,一线治疗都以放化疗为主。
虽然小细胞肺癌化放疗缓解率较高,但其细胞恶性程度高,增长迅速,大部分患者因短期内出现进展而失败。
尽管各种新药已经在SCLC的不同环境中进行了测试,但到目前为止,它们都没有获得监管机构的批准。
因此,寻找新的,有效的治疗方式成为小细胞肺癌治疗的新目标。
肿瘤血管生成被认为是癌症的十大标志之一。
血管生成对肿瘤进展至关重要,因为肿瘤细胞生长所需经常超过氧气和营养物质的供应。
血管生成受开关调节,包括促血管生成因子如血管内皮生长因子A(VEGF-A)和抗血管生成因子如血小板反应蛋白-1(TSP-1)之间的平衡。
这些生理调节剂的表达受到恶性肿瘤的直接或间接影响,从而使血管生成开关倾向于其活化。
缺氧是肿瘤血管生成,转移和影响化学疗法或免疫疗法敏感性的重要因素,并且可能是预后不良的指标。
在缺氧时,通过上调缺氧诱导因子(HIF1α和HIF-2α)来刺激血管的生成,并反过来诱导VEGF的产生,结合并激活了VEGFR,从而激活了VEGF 途径,这是血管生成的病理生理学核心。
台湾学者的一项研究,使用了43个石蜡包埋的活组织材料,进行了Kaplan-Meier分析,其中84%的SCLC患者出现HIF-1α表达。
此外,与HIF-1α表达水平低的患者相比,表达水平较高的患者存活时间明显缩短,且更易发生远处转移。
在HIF-1α的数百个靶点中,已广泛研究的靶点是VEGF,VEGF对诱导血管生成非常重要,它试图恢复不良的血管化肿瘤区的氧气和营养物质的产生。
在多种肿瘤中均占据重要的治疗地位。
例如非小细胞肺癌、肝癌等。
并有研究证实小细胞肺癌中VEGF的过表达导致新生血管形成,与患者预后差相关。
肺癌的肿瘤血管生成和抗血管治疗肺癌作为一种常见的恶性肿瘤,在世界范围内造成了许多患者的痛苦和死亡。
肿瘤生长和扩散依赖于血管供应,其中血管生成起着至关重要的作用。
抗血管治疗作为肺癌治疗领域的一个重要方向,已经引起了广泛的关注和研究。
本文将探讨肺癌中的肿瘤血管生成机制以及抗血管治疗的现状和前景。
第一部分:肺癌的肿瘤血管生成机制肺癌的肿瘤血管生成主要通过血管内皮生长因子(VEGF)信号通路来实现。
VEGF是一类重要的促血管生成因子,其作用通过结合细胞表面上的受体,如VEGFR1和VEGFR2来调控。
肺癌细胞产生并释放VEGF,诱导附近的血管内皮细胞分化并增殖,形成新的肿瘤血管。
此外,其他细胞因子和信号通路,如血小板衍生生长因子(PDGF)和血管紧张素等也参与了肺癌的血管生成过程。
第二部分:抗血管治疗在肺癌中的应用抗血管治疗是通过抑制肿瘤血管生成的过程来达到治疗肺癌的目的。
VEGF抑制剂是目前应用最广泛的抗血管药物,可通过干扰VEGFR的信号传导来抑制肿瘤血管生成。
例如,贝伐珠单抗(bevacizumab)是一种人源化的单克隆抗体,与VEGF结合并阻断其结合VEGFR的能力。
临床试验表明,贝伐珠单抗可在缓解肺癌患者症状、延长生存期方面发挥积极的作用。
第三部分:抗血管治疗的挑战和前景然而,抗血管治疗在肺癌的应用中仍然面临着一些挑战。
首先,许多患者对于抗血管药物的治疗反应存在差异,甚至出现耐药现象。
其次,抗血管治疗可能引发一系列不良反应,如出血、高血压等,限制了其临床应用。
此外,肿瘤血管生成机制的复杂性以及抗血管药物疗效的不理想也是阻碍抗血管治疗进展的因素。
未来的研究将聚焦于解决这些挑战以及发展更有效的抗血管治疗策略。
例如,结合抗血管治疗与其他治疗手段,如化疗、免疫疗法等进行联合治疗,已被认为是一种潜在的解决方案。
同时,对肺癌肿瘤血管生成机制的深入探究和新的靶向药物的研发也将为抗血管治疗的进一步发展提供重要的支持。
抗血管生成治疗在肿瘤治疗中的作用和进展肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病,给患者和家属造成了巨大的心理和经济负担。
随着科技的快速发展,抗血管生成治疗作为肿瘤治疗的一种新型手段,正逐渐显示出其在肿瘤治疗中的重要作用,并取得了一定的进展。
抗血管生成治疗是指通过抑制肿瘤血管生成来达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
肿瘤生长需要新的血管来提供氧气和养分,并将废物排出体外。
因此,抑制肿瘤血管生成就成为一种有效的肿瘤治疗策略。
在肿瘤治疗中,抗血管生成治疗主要采用两种方式:抗血管生成药物和抗血管生成基因治疗。
抗血管生成药物是目前最常用的方法,其通过抑制肿瘤相关的血管生成因子如血管内皮生长因子(VEGF)等来达到抗血管生成的效果。
抗血管生成基因治疗则通过转染携带抗血管生成基因的载体进入肿瘤细胞,并使其产生抗血管生成因子,从而达到抑制肿瘤血管生成的效果。
抗血管生成治疗在肿瘤治疗中的作用主要表现在以下几个方面:首先,抗血管生成治疗可以直接抑制肿瘤的生长和转移。
肿瘤生长和转移依赖于新的血管生成,抑制肿瘤血管生成可以削弱肿瘤的生长能力,从而达到抑制肿瘤生长和转移的效果。
其次,抗血管生成治疗可以增强其他肿瘤治疗方法的疗效。
肿瘤治疗往往采用综合手段,而抗血管生成治疗可以与化疗、放疗等方法相结合,从而提高肿瘤治疗的疗效。
研究表明,抗血管生成治疗可以改善肿瘤血供状况,增加其他抗肿瘤治疗方法在肿瘤内的作用浓度,使其更易于进入肿瘤细胞,并发挥更好的疗效。
此外,抗血管生成治疗还可以减轻肿瘤的症状和改善患者的生活质量。
肿瘤病人常常伴随有疼痛、压迫症状和肿瘤相关的其他症状,而抗血管生成治疗可以改善肿瘤内的缺血和缺氧状况,减轻肿瘤相关的症状,提高患者的生活质量。
近年来,抗血管生成治疗在肿瘤治疗中取得了一定的进展。
目前,已经有多种抗血管生成药物被广泛应用于临床。
其中,贝伐单抗、曲妥珠单抗等已经获得了食品药品监督管理局(FDA)的批准,成为肿瘤治疗的重要药物。
病理学中的肿瘤抗血管生成治疗肿瘤抗血管生成治疗是指利用某些物质阻止肿瘤血管生成或破坏已形成的肿瘤血管从而治疗肿瘤的一种治疗方法。
随着分子生物学、遗传学等生命科学的快速发展以及基础研究的深入,人们对肿瘤抗血管生成治疗的认识日益深入。
下面将从肿瘤血管生成的机制、肿瘤抗血管生成治疗的研究进展以及展望未来三个方面进行探讨。
一、肿瘤血管生成的机制
肿瘤血管生成是指新生血管从周围正常血管或者内皮细胞发生变异生成形成肿瘤血管,使肿瘤得以生长、侵袭和转移。
肿瘤血管生成过程中,尤其是金属蛋白酶介导的基质降解和内皮细胞的移行两个环节对血管生成最为关键。
二、肿瘤抗血管生成治疗的研究进展
目前肿瘤抗血管生成治疗是肿瘤治疗中研究最为活跃的领域之一,其临床应用前景十分广泛。
经过多年的研究,人们已经研发出众多抗血管生成药物并进行了许多相关的临床试验。
常用的抗血管生成药物有贝伐单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、阿维替康、依维莫司等等。
这些药物中的一些已经被美国FDA批准用于治疗一些肿瘤。
三、展望未来
肿瘤抗血管生成治疗目前仍存在许多问题,在其临床推广和应用上还有许多限制,其中最主要的是耐药性问题。
因此未来的研究需要进一步探究肿瘤血管生成的细胞及分子基础、深入探讨不同的治疗策略
和手段,开发更加高效的抗血管生成药物,并结合其他肿瘤治疗手段
以提高治疗效果。
总之,肿瘤抗血管生成治疗是一种广泛应用于肿瘤治疗的治疗手段,具有较大的临床推广潜力。
在未来的研究中,我们还需要不断深入研
究其机制,并不断探索新的治疗策略和药物以满足患者的需求。
肺癌抗血管生成机制及药物研究进展赵向飞聂青康静波摘要:抗血管生成已逐渐成为肺癌治疗中的重要途径之一,近年来新的抗血管生成药物层出不穷,抗血管生成的机制研究也不断深入,给肺癌治疗带来新的希望,本文就目前抗血管生成在肺癌中的研究进展进行综述。
关键词:肺癌抗血管生成靶向治疗肺癌目前已成为发病率及死亡率第一位的肿瘤疾病,大约有80%初诊患者为晚期肺癌,化疗及放疗对患者生存期的延长已经进入平台期,靶向药物的出现为肺癌患者带来了曙光,其中针对血管生成的药物引起越来越多研究者的的兴趣,现将抗血管生成机制及药物在肺癌中的研究进展综述如下:一、血管生成机制的通路调控肿瘤血管生成包括血管出芽和非出芽两种形式,前者包括新生血管生成,后者指1、为肿瘤生长和转移提供营养和通路,其形成过程包括:肿瘤组织释放血管生成刺激因子、血管周围细胞外基质重塑及基膜降解、内皮细胞增殖迁移、新生血管形成。
肿瘤血管的生成调控机制十分复杂,目前尚不明确,促血管生成因子和血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素[1,2]。
这些血管生成因子可来源于肿瘤细胞、内皮细胞、基质细胞、血液和细胞外基质。
血管生成是一个多步骤的复杂过程,涉及很多生长因子信号通路和系统[3],其目前研究热点如下: 1.1 VEGF VEGF家族包括VEGF、VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E[4,5],包括5 种异构体,即: VEGF-121、145、165、189 及206。
其中VEGF-121、145 和165 以可溶形式分泌到细胞外, 因而容易被测定,VEGF-189 及VEGF-206与细胞结合紧密, 不易被测定。
VEGF对于三个酪氨酸激酶受体具有高度的选择性,VEGFR-1(FLt-1)和VEGFR-2(FLt-2)VEGFR-3,通过受体的二聚化及自身磷酸化而激活。
几个研究表明VEGF表达和肿瘤血管密度(IMD)直接相关,并且和患者生存期呈负相关,进一步的研究表明VEGF189和高IMD相关,同VEGF-121、145 和165不同,VEGF-189是膜蛋白,故可能更有助于非小细胞肺癌的血管生成,而其所占VEGF 表达不超过10%[6]。
综述 讲座 抗血管生成剂在治疗非小细胞肺癌中的作用李雪峰㊀金艺凤ʌ摘要ɔ㊀血管生成是一种极其复杂的生物学过程ꎬ它在各种肿瘤生长和转移中起着重要作用ꎬ其中包括非小细胞肺癌ꎮ一些研究发现ꎬ肺癌患者中血管生成因子高表达者比低表达者的平均生存期短ꎬ促使抗血管生成药物在治疗肺癌领域被广泛研究和应用ꎮ贝伐单抗是首次被批准用于晚期非小细胞肺癌一线治疗的血管生成抑制剂ꎬ且仅限于病理类型腺癌患者ꎮ之后ꎬ一些其他抗血管生成药物被研究用于治疗非小细胞肺癌ꎬ包括VEGFR抗体㊁小分子酪氨酸酶抑制剂等ꎮ最近的研究发现ꎬ两种新的抗血管生成剂Ramucirumab和Nidanib在二线治疗中具有显著的生存益处ꎬ安罗替尼是国内非小细胞肺癌的三线治疗药物ꎮ本综述重点介绍非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中抗血管生成药物的应用现状ꎮʌ关键词ɔ㊀肺癌ꎻ㊀抗血管生成ꎻ㊀血管内皮生长因子ꎻ㊀靶向治疗[中图分类号]R734㊀[文献标识码]A㊀DOI:10.3969/j.issn.1002-1256.2020.01.033Applicationofantiangiogenicagentsinthetreatmentofnon-smallcelllungcancer㊀LIXue-feng.㊀YijishanhospitalofWannanMedicalcollegeꎬWuhuꎬAnhuiꎬ241000ꎬChina.ʌAbstractɔ㊀Angiogenesisisanextremelycomplexbiologicalprocessꎬwhichplaysanimportantroleinthegrowthandmetastasisofvarioustumorsꎬnon-smallcelllungcancer(NSCLC)wasincluded.Somestudieshavefoundthattheaveragesurvivaltimeofthepatientswithhighexpressionofantiangiogenicfactorsisshorterthanthoseofthepatientswithlowexpressionofantiangiogenicfactorsꎬwhichhaspromptedthewidespreadresearchandapplicationofanti-angiogenicdrugsinthetreatmentoflungcancer.Bevacizumabisthefirstangiogenesisinhibitorwhichwasapprovedforfirst-linetreatmentofadvancednon-smallcelllungcancerandislimitedtopatientswithpathologicaltypesofadenocarcinoma.Sincethenꎬseveralotheranti-angiogenicdrugshavebeendevelopedtotreatnon-smallcelllungcancerꎬincludingVGEFRantibodiesꎬsmallmoleculetyrosinaseinhibitors.Recentstudieshavefoundthattwonewanti-angiogenicagents(RamucirumabandNidanib)havesignificantbenefitsforsurvivalinsecond-linetherapyꎬandAnlotinibisathird-linedrugfornon-smallcelllungcancer.Thisreviewfocusesonthecurrentstatusofanti-angiogenicdrugstherapyinNSCLC.ʌKeywordsɔ㊀Lungcancerꎻ㊀Angiogenesisꎻ㊀VEGFꎻ㊀Targetedtherapy㊀㊀肺癌是当今全世界癌症患者死亡的主要原因[1]ꎮ近年来随着人们对非小细胞肺癌的生物学特性有了深入的了解ꎬ研究发现以血管生成途径为靶点是一种有意义的替代策略[2]ꎮ血管生成是一个复杂的生物学过程ꎬ在维持癌症微环境ꎬ肿瘤生长和转移过程中起重要作用ꎬ并参与促血管生成和抗血管生成的平衡[3]ꎮ血管内皮生长因子(VEGF)家族包括VEGF-A㊁VEGF-B㊁VEGF-C㊁VEGF-D及胎盘生长因子PGF是重要的血管生成因子[4]ꎮ在这些分子中VEGF-A(VEGF)是生理和肿瘤相关血管生成的主要介质[5]ꎮVEGF家族配体有三种相关的跨膜受体ꎬ分别为Flt-1(VEGFR-1)㊁KDR(VEGFR-2)和Flt-4(VEGFR-3)ꎬ它们与血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族有关[6]ꎬ每种受体都是酪氨酸激酶受体ꎬ具有不同生物学功能ꎬ在配体结合和受体二聚化后被激活ꎬ参与细胞质信号应答ꎬ产生了不同于正常血管的新血管ꎬ这些血管有显著的通透性ꎬ肿瘤细胞容易吸取养分ꎬ从而促进其生长和转移ꎮ经过一系列临床试验研究ꎬVEGF在促进肿瘤血管生成和癌症发病中的作用已经被证实ꎬ这导致了有选择性靶向药物的合理研发ꎮ一㊁贝伐单抗贝伐单抗(BEV)ꎬ是一种针对VEGF重组人源性单克隆㊀㊀作者单位:241000安徽芜湖ꎬ皖南医学院弋矶山医院抗体IgG1抗体ꎬ基于Ⅲ期临床试验ꎬ被批准作为首个抗血管生成抑制剂用于肺腺癌的一线治疗[7 ̄9]ꎮECOG4599试验比较了卡铂+紫杉醇+BEV与卡铂+紫杉醇在878例非鳞状非小细胞肺癌患者中的治疗效果ꎬ实验发现加入BEV后使患者的OS和PFS显着增加ꎬ即OS(12.3个月VS10.3个月ꎬ危险比HR为0.79ꎬ95%CI:0.67-0.92ꎬP=0.003)和PFS(6.5个月VS4.5个月ꎬ危险比HR为0.66ꎬ95%CI:0.55-0.77ꎬP<0.001)[7]ꎮ随后的AVAIL试验中ꎬ结果显示BEV+顺铂+吉西他滨较顺铂+吉西他滨显著延长患者的PFSꎬ但OS无显著统计学差异[9]ꎮECOG4599和AVAIL试验的阳性结果进一步证明贝伐单抗可以与不同的化疗方案有效的结合ꎮ随后BEV+培美曲塞双药组合在nsNSCLC维持治疗中的作用引起人们的关注ꎮⅢ期AVAPERL试验更新生存分析报道ꎬ纳入对象是BEV+顺铂+培美曲塞一线治疗四周后无进展的nsNSCLC患者ꎬ目的是比较双药BEV+培美曲塞和单药BEV维持治疗的临床疗效ꎬ结论是BEV+培美曲塞可显著改善患者的PFS(7.4个月vs3.7个月ꎬP小于0.0001)ꎬ但OS无显著增加ꎮ维持治疗期间双药BEV+PEM最常见的副作用是粒细胞减少㊁高血压和贫血[10]ꎮ在Ⅱ期试验中ꎬ受试者是顺铂+BEV+PEM一线治疗后的nsNSCLC患者ꎬ目的是探寻使用双药BEV+培美曲塞和单药培美曲塞维持治疗的疗效ꎬ结果显示双药组ORR和PFS增加ꎬ但未提高OSꎬPFS为6.9个月ꎬ单药组为5.6个月ꎬ而且双药组治疗后出现增加了新的毒副作用及治疗成本[11]ꎮ随着医疗技术发展ꎬ人们又尝试把BEV+EGFR-TKI双药组合应用到nsNSCLC治疗ꎮRosellR等探索厄洛替尼联合贝伐单抗能否提高EGFR突变患者的PFSꎬ研究结果是T790m阳性组中的PFS为16.0个月ꎬT790m阴性组中的PFS为10.5个月ꎬ联合组未发现新的毒性[12]ꎮ在一项日本Ⅱ期试验J025567中发现对EGFR的nsNSCLC患者ꎬ厄洛替尼+BEV较厄洛替尼单药显著延长PFS(16.0个月vs9.7个月)ꎬ但OS未提高ꎬ在药品安全性上ꎬ出现3级以上的毒副反应是皮疹(双药组25%ꎬ单药组19%)ꎬ高血压(双药组60%ꎬ单药组10%)ꎬ蛋白尿(双药组8%ꎬ单药组0%)ꎬ双药组未产生新的毒副反应ꎬ再次证明厄洛替尼+BEV双药组合可提高EGFR突变的非小细胞肺癌患者的PFS[13]ꎮ虽然贝伐单抗已经以多种方式进行了尝试ꎬ但是贝伐单核基于铂类的化疗相结合已被证明可以改善OSꎬ并且在一线治疗晚期nsNSCLC中疗效好ꎮ然而这种联合疗法并非是无限制的ꎬ在缺乏生物标志物识别的条件下患者要想获得最大临床益处ꎬ需尽可能减少抗血管生成药物导致的不良反应ꎮ二㊁酪氨酸激酶抑制剂1.VEGFR-TKI:目前针对VEGFR通路的小分子TKI已进行若干项临床试验ꎬ研究发现这些药物包括凡德他尼㊁索拉非尼㊁舒尼替尼等ꎬ在化疗联合使用中并没有产生对非小细胞肺癌有利的适应症ꎬ反而增加了药物的不良反应[14]ꎮ2.尼达尼布:Nidanib是一种新型多重抗血管生成TKIꎬ是VEGFR1-3㊁FGFR1-3和PDGFRα/β的抑制剂ꎮ一项Ⅲ期临床试验LUME-lung2研究了Nidanib联合培美曲塞在非鳞状NSCLC中的疗效ꎮ与安慰剂+培美曲塞组相比ꎬ尼达尼布+培美曲塞组显著延长患者的PFS(4.4个月vs3.6个月ꎬP=0.0435)ꎬ而OS无显著统计学差异ꎮ与安慰剂+培美曲塞相比ꎬNidanib联合培美曲塞导致不良反应为谷丙氨酸氨基转氨酶升高(23.3vs7.3)ꎬ天冬氨酸转氨酶升高(12.1vs7.1)ꎬ腹泻(3.5vs1.1)ꎬ但在高血压ꎬ出血ꎬ及血栓方面无差异[15]ꎮ另一项Ⅲ期试验LUME-lung1ꎬ针对一线治疗后出现进展的IIIB/IV期的NSCLC患者ꎬ探索多西紫杉醇+Nidanib作为非小细胞肺癌二线治疗的临床疗效和安全性ꎮ在该试验中ꎬ多西紫杉醇加Nidanib显着改善患者的PFS(3.4个月vs2.7个月)ꎬ而OS无显著统计学差异ꎬ所有腺癌组织学患者的中位OS显著延长(12.6个月vs10.3个月)ꎬ在亚组中研究发现一线治疗9个月内疾病进展的腺癌患者其中位OS较之前延长3.0个月ꎬ尼达尼布+多西紫杉醇导致的不良反应分别为谷丙氨酸氨基转氨酶升高ꎬ天冬氨酸转氨酶升高ꎬ腹泻ꎮ多西紫杉醇+尼达尼布组35例患者和多西紫杉醇+安慰剂组25例死于可能与疾病进展无关的不良事件ꎬ这些事件中最常见的是败血症(5例多西紫杉醇+尼达尼布ꎬ1例使用多西紫杉醇+安慰剂)ꎬ肺炎(2例vs7例)ꎬ呼吸衰竭(4vs0例)和肺栓塞(0vs3例)[16]ꎮ3.安罗替尼:安罗替尼是一种新型多靶点TKIꎬ通过抑制VGEFRꎬFGFRꎬFDGFR和SCFꎬ发挥抑制肿瘤生长和抗肿瘤血管生成的作用[17]ꎮ宝辉汉等对纳入的难治性非小细胞肺癌患者ꎬ按1ʒ1随机分成安罗替尼组和安慰剂组ꎬ着重评估安罗替尼在非小细胞肺癌患者中PFS的疗效ꎬ次要终点OSꎬ安罗替尼组可显着延长患者的PFS(4.8个月vs1.2个月)ꎬOS(9.3个月vs6.3个月)[18]ꎮ鉴于本研究结果ꎬ宝辉汉等还侧重探索了安罗替尼在NSCLC患者OS方面的影响ꎬ次要终点是PFSꎬ受试者是439例非小细胞肺癌患者(化疗耐药或EGFR/ALK靶向治疗不敏感)ꎬ按2ʒ1随机分成两组ꎬ即安罗替尼组和安慰剂组ꎬ安罗替尼组显著延长患者的OS(9.6个月vs6.3个月)ꎬ和PFS(5.4个月vs1.4个月)[19]ꎮ关于目前安罗替尼在治疗NSCLC出现的相关常见AEꎬⅢ期ALTER-0303试验中总结了安罗替尼治疗NSCLC出现相关AEꎬ170例出现高血压ꎬ53例并发甲状腺功能减退ꎬ24例出现高血脂ꎬ11例出现手足综合征ꎬ38例出现腹泻ꎬ24例需减少治疗剂量ꎬ1例需停药ꎬ通过对这些可能出现不良反应的总结ꎬ临床医生可以及时调整治疗剂量ꎬ早期和主动干预ꎬ进而减少不必要不良反应出现[20]ꎮ抗血管生成药物TKI在治疗非小细胞肺癌中的运用尚未发现明显的临床疗效ꎮ然而尼达尼布ꎬ安罗替尼显示了较突出临床益处ꎬ除了能改善PFS(无进展生存期)也能够改善OS(总生存期)ꎮ对于一线化疗后早期发展或者进展的晚期非小细胞肺癌ꎬ多西紫杉醇+尼达尼布的组合可以作为非小细胞非鳞癌患者的二线治疗的新选择ꎬ而安罗替尼可以替代NSCLC的三线治疗ꎮ4.Ramucirumab(雷莫卢单抗):Ramucirumab是一种人源性免疫球蛋白G1单克隆抗体ꎬ被批准用于治疗非小细胞肺癌ꎬ它以高亲和力选择性结合与VEGF受体2的细胞外区域ꎬ阻断VEGR-2受体和VEGF配体之前的相互作用ꎬ从而抑制信号通道和内皮细胞的增殖及迁移[21]ꎮ一项随机的Ⅱ期试验ꎬ将140位Ⅳ期非鳞状非小细胞肺癌患者按1ʒ1随机分为A组和B组ꎬ让A组患者接受PEM+卡铂/顺铂化疗方案ꎬB组则为雷莫卢单体+PEM+卡铂/顺铂治疗方案ꎬ每3周1次ꎬ治疗4~6个周期后ꎬA组用PEM维持治疗ꎬ而B组用RAM+PEMꎮ两组ORR和PFS无显著统计学差异ꎬ然而B组和A组疾病控制率分别为70.4%和85.5%(P=0.032)ꎮ尽管没有实现PFS和ORR显著改善ꎬ但是从疾病的控制率显著改善及在PEM和铂内加入GAM未出现新的不良反应事件来看ꎬ雷莫卢单抗+培美曲塞+铂组合方案在nsNSCLC治疗中有一定临床价值依据[22]ꎮⅢ期REVEL试验纳入了1253例非小细胞肺癌患者ꎬ他们是接受过铂类治疗或之后疾病进展ꎬ接受或没接受过贝伐单抗维持治疗的患者ꎬ让他们按1ʒ1随机接受RAM+DOC和安慰剂+DOC治疗ꎬ结果显示在肺腺癌患者中RAM+DOC组(n=377)中位OS为11.2个月ꎬ安慰剂+DOC组(n=348)为9.8个月ꎻHR=0.83(95%CI:0.69-0.99)ꎮ在肺鳞癌患者中ꎬRAM+DOC组(n=157)的中位OS为9.5个月ꎬ而安慰剂+多西他赛组(n=171)为8.2个月ꎬHR0.88(95%CI:0.69-1.13)ꎬ治疗后出现不良事件对比ꎬ在组织学为鳞癌和腺癌两组肺癌患者的肺癌症状量表的恶化时间相似[23]ꎮⅢ期REVEL试验表明雷莫卢单体明显延长肺腺癌和肺鳞癌患者的OSꎬ使其可能成为晚期NSCLC二线治疗新选择ꎮ㊀㊀结论㊀血管内皮生长因子通路作为非小细胞肺癌血管形成的关键调节因子ꎬ已引起对多种抗血管生成药物的研究ꎮ迄今为止ꎬ贝伐单抗和雷莫卢单抗在晚期非小细胞肺癌患者的治疗中表现出一定程度疗效能提高总体生存期ꎬ例如贝伐单抗+卡铂+PEM联合多西他赛进行一线治疗ꎬRamucirumab+多西他赛组合用于二线治疗ꎮ鉴于以上发现ꎬ抗血管生成剂与化疗联合的标准治疗方法可以用于符合条件的肺癌患者ꎮ由于抗血管生成剂药物加入治疗ꎬ会增加一定的毒性风险ꎬ所以需要谨慎对待选择治疗对象ꎮVEGFR-TKI加入可以一定程度改善非小细胞肺癌患者的PFSꎬ然而这种疗效并不能足以推动总生存期(除多西他赛+尼达尼布的组合ꎬ安罗替尼外)ꎮ最后ꎬ开发抗血管生成治疗应答的生物标记物可能有助于识别这些靶向药物产生应答的患者群体ꎮ参㊀考㊀文㊀献[1]㊀SiegelRLꎬMillerKDꎬJemalAꎬetal.Cancerstatisticsꎬ2018[J].CACancerJClinꎬ2018ꎬ68(1):7 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血管生成和癌症治疗的研究血管生成是指血管在体内形成和增长的过程,它是一个非常重要的生理过程。
在人体正常的生理状态下,血管生成是必需的,因为它保证了身体组织的灌注和供氧。
然而,在某些情况下,血管生成会变得过量或者过少,这就会出现一些疾病,比如说癌症和糖尿病。
癌症是由体内细胞异常增殖所引起的一种疾病。
在癌症的形成过程中,肿瘤细胞会迅速增长并且侵犯周围的组织和器官,这就需要大量的营养来支持。
为了满足自身生长的需要,肿瘤细胞会激活其周围的血管,促使它们形成新的血管,这就是恶性肿瘤的血管生成。
在过去的几十年里,人们对于血管生成和癌症治疗的关系进行了很多的研究。
目前来看,通过打断病变的血管生成,可以有效地防治癌症的发展,并且也可以减少其他的疾病的风险。
因此,如何有效地干扰和阻止癌症细胞的血管生成,成为了目前研究的重点。
一种主要的方法是使用抗血管生成剂。
抗血管生成剂能够干扰并阻止血管生成中的某些特定分子,比如VEGF(vascular endothelial growth factor)等,从而延缓肿瘤的生长和扩散。
此外,一些小分子物质和干扰素等也能起到同样的作用。
这些方法在癌症治疗中被广泛地应用,并已经被证明是非常有效的。
除此之外,人们也开始研究肿瘤细胞和血管生成之间的联系。
比如说,最近的一项研究发现,肿瘤细胞能够释放一种叫做TGF-b 的生长因子,这种分子能够抑制血管生成并且改变血管壁的通透性。
因此,在治疗癌症时也需要同时考虑到肿瘤细胞和血管增生之间的相互作用。
此外,还有一些研究表明,一些化学物质和植物中的成分也能够抑制血管生成。
比如说,黄酮和白藜芦醇等成分能够抑制肿瘤血管的形成,减缓癌症的发展。
总之,血管生成和癌症治疗的研究正在不断发展,并且不断给患者带来新的希望。
未来,人们将不断深入研究,发现更多的干扰血管生成和治疗癌症的方法。
只要我们有信心,积极应对,相信一定能够掌握更多的方法和技术,更加有效地治愈癌症。
肿瘤血管生成和抗血管生成治疗癌症的机制主要研究者 Yihai Cao MTC 卡罗林斯卡学院总目标:我们研究项目的目标是研究肿瘤血管生成的复杂机制。
通过了解病理性肿瘤血管生成的机制,我们希望能攻克血管来明确新的治疗靶点,优化当前治疗癌症的抗血管生成疗法,确定可靠的生物标记来指导这些新药的临床意义。
因此,我们的研究目的本质上是翻译性质的并且与临床相关,如果成功,这个项目将造福数百万癌症患者。
具体目标:1.研究在肿瘤生长与转移过程中血管和淋巴管生成的机制2.研究抗血管生成药物的耐药机制和优化抗血管生成疗法3.确定脱靶肿瘤为抗血管生成治疗的潜在有利部位4.研究肿瘤血管和促进肿瘤生长转移的间质组织之间的作用背景和理由血管生成,就是新血管从现有的血管生长的过程,它对胚胎发育、女性生殖、伤口愈合、肿瘤生长和转移、慢性炎症、肥胖、糖尿病并发症和眼科疾病都至关重要[1]。
1971年,Judah Folkman提出一个新概念,将抑制肿瘤血管生成作为治疗癌症的新策略[2]。
经过40年该领域的研究后,临床前和临床数据提供了可靠的证据,证明抗血管生成疗法是治疗恶性和非恶性肿瘤有效合理的方法。
如今,一些基于抗血管生成原理的靶向药物主要包括贝伐单抗,舒尼替尼,和索拉非尼,它们已结合传统疗法如化疗,成为人类肿瘤一线治疗手段的关键部分[3] 。
此外,抗血管生成药物已被成功用于眼科疾病的治疗,比如老年性黄斑变性[ 4 ]。
在癌症领域,尽管抗血管生成药物结合化疗的联合疗法能显著的提高各类癌症患者的生存率,但是抗血管生成疗法治疗大多数类型的癌症包括直肠癌、肺癌和乳腺癌的临床效果仍然不理想,只有少数癌症患者(大约30%)受益[5]。
大量临床相关的基本问题仍然没有得到解决。
这些包括:1)为什么只有抗血管生成药物联合化疗时才对患者有效?为什么一般情况下单一治疗没有产生临床效果?2)为什么大多数癌症患者对抗血管生成治疗有先天抗性?3)为什么对抗血管生成治疗敏感的患者在持续治疗时会提高抗性?4)为什么抗血管生成药物的生存效益不与肿瘤大小直接相关?5)抗血管生成药物真正有效作用于哪里?6)能预测临床效果的可靠的生物标志是什么?7)我们如何优化目前的治疗方案能使临床效益最大化?只有在了解抗血管生成治疗如何产生临床疗效的基本机制后,这些问题才将会被解决。
晚期非小细胞肺癌抗血管生成治疗
李凯
【期刊名称】《《实用临床医药杂志》》
【年(卷),期】2008(012)011
【总页数】3页(P5-7)
【作者】李凯
【作者单位】天津医科大学肿瘤医院肿瘤内科天津 300060
【正文语种】中文
【中图分类】R730.5
【相关文献】
1.晚期非小细胞肺癌抗血管生成治疗:文献复习及病例报道 [J], 丁林;江志敏;李怀;李青剑;姚和瑞
2.晚期非小细胞肺癌VEGF/VEGFR通路抗血管生成治疗的研究进展 [J], 钱晓涛;赵腊梅;范俊求;朱雅静;许可可
3.晚期非小细胞肺癌抗血管生成治疗 [J], 李凯
4.晚期非小细胞肺癌抗血管生成治疗 [J], 李凯
5.抗血管生成治疗:联合"群殴"肿瘤正当时 [J], 吴志
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