下载文档原格式
眼部给药新剂型赵玲0743085096摘要：由于眼部生理结构复杂和诸多屏障的存在，许多药物对眼部疾病的治疗作用甚微。
为了更好地使治疗药物进入眼内发挥疗效，眼部给药的途径也是药剂学研究的热点之一。
本文就近年来凝胶系统、胶粒系统、微粒系统、植入剂等眼用给药途径的研究进展作一综述。
关键词：眼部、给药、制剂、剂型、进展眼睛是人体最敏感的器官之一，因此，制剂学上对眼用制剂的要求并不亚于注射剂。
现临床应用的剂型中以滴眼液为主，占上市产品的70％左右，其中62..4％为溶液型，8．7％为混悬型；还有少量的软膏剂，占17．4％。
与其它给药途径相比，眼部给药系统的研究进展十分缓慢，主要原因在于眼部高度的敏感性和独特的生理功能，限制了很多眼部给药剂型的临床应用。
综合近年来的文献报道，在胶粒系统、微粒系统、凝胶系统、眼部插入剂和植入剂、给药装置等领域的研究有较大进展，但亦存在很多问题，现简述如下。
一、眼部的给药屏障1．1 眼部结构眼部的生理结构可以分为前段和后段，眼的前段主要包括角膜、结膜、虹膜、房水、睫状体等结构，后段主要包括玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜等结构(图1)。
图 1 眼部结构和药物分布代谢途径的示意图1.2 给药屏障（1）泪液屏障眼部的生理屏障包括角膜和结膜屏障，血房水屏障，血视网膜屏障，其中角膜和视网膜为药物不易透过的屏障。
泪液更新速率仅有 1 IxL ·min-1，多余的药液在数分钟之内流人鼻泪管。
此外另一种药物清除方式为全身吸收，可直接通过结膜囊经局部毛细血管吸收或在溶液流人鼻腔后吸收。
一般而言，大部分小分子药物在数分钟内快速吸收进入全身循环。
因此，药物在眼部的生物利用度往往小于5％。
（2）角膜和结膜屏障角膜屏障是由成熟的上皮细胞组成，它们由角膜的边缘向中心迁移，并到达角膜顶端。
最顶端的角膜上皮细胞形成紧密连接，限制了细胞间的药物渗透。
非角膜途径中药物主要通过结膜和巩膜渗透进入眼内组织，结膜的上皮细胞较角膜易渗漏，表面积也较角膜大得多。
现代药物制剂技术研究进展玉星生物（集团）股份有限公司 055550玉星生物（集团）股份有限公司 055550玉星生物（集团）股份有限公司 055550【摘要】本文探讨了现代药物制剂技术研究进展，随着现代医学的不断发展，药物制剂技术也在不断进步。
药物制剂技术是指将药物原料转化为适合人体使用的药物制剂的技术，包括药物的制备、加工、包装等方面。
本文将从药物制剂技术的发展历程、现代药物制剂技的研究进展以及未来发展趋势三个方面进行探讨。
【关键词】现代药物制剂；研究进展引言药物制剂技术的重要性药物制剂技术是指将药物与载体材料相结合，制成适合人体吸收、分布、代谢和排泄的药物剂型的技术。
药物制剂技术的发展对于提高药物的疗效、减少药物的副作用、改善患者的治疗体验、降低医疗成本等方面都具有重要的意义。
传统的药物制剂技术主要包括口服剂型、注射剂型、外用剂型等，这些剂型虽然已经被广泛应用，但是在一些方面存在着局限性。
例如，口服剂型需要经过胃肠道的消化吸收，药物的生物利用度较低；注射剂型需要专业人员进行注射，使用不便；外用剂型只能局部治疗，无法达到全身治疗的效果。
随着现代科技的不断发展，新型的药物制剂技术不断涌现，如纳米技术、生物技术、仿生技术等，这些新技术的应用使得药物制剂的研究和开发更加精准、高效、安全、便捷。
因此，现代药物制剂技术的研究和发展具有重要的意义。
一、现代药物制剂技术的发展历程传统药物制剂技术的局限性促进了现代药物制剂技术的兴起。
控释药物制剂能够有效降低血浆药物浓度的波动，减少给药次数，提高药物疗效，降低毒副作用，而且符合人们“吃药”的习惯，应用方便，易被患者接受[[1]]。
现代药物制剂技术的发展历程可以分为以下几个阶段：1.化学合成药物制剂技术阶段化学合成药物制剂技术是现代药物制剂技术的起点。
在这个阶段，药物的化学结构被精细设计，以便提高药物的生物利用度和药效。
例如，阿司匹林、青霉素等药物都是在这个阶段被开发出来的。
参考文献：参考教材或资料名称主编出版社出版时间备注药剂学张琦岩人民卫生出版社2009年高职高专药剂学孙耀华人民卫生出版社2003年高职高专药剂学学习指导孙耀华人民卫生出版社2003年高职高专药剂学张强北京大学医学出版社2005年本科教材药剂学（第五版）崔福德人民卫生出版社2003年本科教材药剂学（第六版）崔福德人民卫生出版社2007年本科教材药剂学学习指导与习题集龙哓英人民卫生出版社2007年参考资料生物药剂学与药物动力学梁文权人民卫生出版社2006年本科教材药剂学实验指导崔福德人民卫生出版社2007年实验教材药剂学图表解龙哓英人民卫生出版社2008年参考资料中药药剂学张兆旺中国中医药出版社2007年本科教材生物药剂学与药物动力学(案例版) 印晓星科学出版社2009年本科教材药剂学进展周建平江苏科学技术出版社2008年参考资料实用药剂学凌春生中国医药科技出版社2008年参考资料药剂学李向荣浙江大学出版社2010年本科教材药剂学学习与解题指南薛大权华中科技大学出版社2008年参考物理药剂学王玉蓉科学出版社2005年本科教材药剂学发展与展望平其能化学工业出版社2002年参考资料工业药剂学潘卫三高等教育出版社2006年本科教材生物药剂学和药物动力学印晓星化学工业出版社2008年本科教材药剂教学参考资料与教学卡片。
药剂学最新研究技术综述-药学论文-基础医学论文-医学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——0 引言药剂学是一门研究药物制剂及剂型的综合学科，其主要的研究内容包括：制剂生产技术、剂型基础理论、及产品质量控制及应用等，其核心内容就是对药物新制剂及新剂型的研究与开发[1].随着近些年来药剂学科的快速发展，各类药剂学新技术层出不穷，并且在临床应用中发挥着极为重要的价值。
1 包合物制备技术包合物主要指的是特殊的络合物，该物质是一种分子空穴结构中包含着另一种分子的部分结构或全部结构所形成。
临较为常见的包合物有环糊精及其相关的衍生物。
一般说来，有机物在形成包合物之后，其会具备下述的几种功效：第一，溶解度增加，稳定性增加，液体药物粉末化。
例如，前列腺素EZ经过包合处理后的溶解度会明显增加，能够制备成注射所用的可溶解粉末；第二，将药物气味掩盖掉。
例如，陈皮挥发油形成包合物之后，能够有效避免挥发而形成粉末化；而盐酸雷尼替丁在经过包合处理后则能够将其原本的臭味掩盖，提升了患者的服药依从性；第三，对药物释放速率进行有效调节，提高其生物利用效率2[-3].2 固体分散体制备技术固体分散技术是较为新型的一种制剂系统，该系统主要是利用溶剂沉积、粉状溶液及微粉化等技术将一些比较难溶的药物分散在固体材料之中，从而使得这些药物的溶解性得以增加，逐步提升药物制剂生物利用效率。
当前采用固体分散体制备技术制成的缓控释制剂不断增加，例如对于伊曲康哩这种难溶性的药物，通过喷雾干燥法对固体分散体进行制备，因选择PVPK30作为载体，提高了该药物的体外溶出速率及溶解度。
3 脂质体制备技术脂质体主要是由多层或仅一层同心的脂质双分子膜包封后最终形成的球状体。
脂质体是一种药物载体，能够在一定程度上提升药物的治疗效果，降低药物的副作用。
现阶段，抗寄生虫、抗菌、抗癌以及抗病毒药物中脂质体的应用逐渐变得广泛，同时其还能够作为免疫激活剂应用于肿瘤转移治疗方面[4-6].除此之外，近些年临还开发出了聚合脂质体、前体脂质体、pH敏感脂质体以及温度敏感脂质体等等。
药物制剂研发中存在问题及其解决策略（周建平）药物制剂研发中存在问题及其解决策略周建平（中国药科大学药剂学教研室，南京 210009）一、质量控制的作用及意义药品不同于一般的商品（合格和不合格品）是用于防治、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力的物质；药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和生命安全；为确保人们用药的安全、有效，必须对药品质量进行全面控制。
提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健康生活水平，发展经济具有重大意义。
药品的全面质量管理包括：研究→生产→供应→使用→检验（多单位、多部门协调）GLP→GMP→GSP→GCP→AGC（分析质量控制）应特别注意：生产过程中如何控制药品质量！发展方向：产品质量源于设计二、国内外药品质量差异性分析技术层面：处方及其制备工艺等硬件层面：设备及环境等软件层面：人员素质、企业管理等★原料差异性国外国内来源：固定价格导向标准：要求高（杂质、晶型等）一般质量：稳定差异性大储运：硬件设施好不规范例如：那格列奈（两种晶型、制备工艺要求）羟氨苄青霉素（二聚物、多聚物控制等）★辅料差异性国外国内来源：固定价格导向标准：全面、规范一般质量：稳定差异性大储运：硬件设施好不规范例如：HPMC（粒度、黏度、分子量及分布等）CMS-Na（吸湿性、崩解性、堆密度等）★处方差异性国外国内研究：精益求精粗旷有余手段、方法先进一般评价：科学客观满足最低要求质量导向价格导向例如：高质量原辅料的广泛使用（PVPP）粒度及分布、硬度、3种释药条件…★工艺差异性国外国内机械先进、程序化一般、人为化设备数字化经验化操作严格执行SOP SOP粗线条管理流程多参数控制仅含量、水分等例如：全自动设备及机器人的程序控制；动态监测（cGMP）；批间、批内差异性评价等。
三、药物制剂研发中存在问题及其解决策略1、剂型选择问题：对药物剂型认识不足，趋利性等。
案例1：大剂量药物设计成口腔崩解片；水溶性药物设计成分散片等。
现代药剂学研究进展周建平（中国药科大学药剂学教研室，南京 210009）药剂学是研究药物剂型及制剂的一门综合性学科，其主要研究内容包括：剂型的基础理论、制剂的生产技术、产品的质量控制以及合理的临床应用，研究、设计和开发药物新剂型及新制剂是其核心内容。
随着科学技术的飞速进步，特别是数理、生命、材料、电子和信息等科学领域的发展和创造，极大地推动了药剂学的发展，使药剂学从经验探索阶段步入了科学研究阶段。
现代药剂学的核心内容是：在现代理论指导下，应用现代技术开展药物剂型及制剂的研究，在完善和提高现有普通剂型及制剂的生产技术、质量控制的同时，药物传递系统（drug delivery system, DDS）的出现是药剂学领域中现代科学技术进步的结晶，大量新型药物剂型及制剂的问世是药剂学研究领域中取得突破性进展的重要标志性成果。
药剂学发展历程：古代—→近代—→现代药剂学按制剂发展：第一代（普通制剂）第二代（长效、缓释，40年代中期）第三代（控释、透皮）第四代（靶向，70年代）•国内：汤剂、酒剂；国外：格林制剂药剂学总体发展方向：•基本理论（缓控释、透皮、靶向理论）•新剂型、新制剂、新辅料（高分子胶束等）•新技术、新机械和设备（粉末直接压片等）•中药、生物技术药物制剂剂型重要性（作用特点）：1）剂量准确、给药方便2）改变药理作用3）降低毒副作用（“三小”：毒、副作用、剂量小）4）增加稳定性5）调节给药速度（“三效”：高、速、长效）6）提高疗效（“三定”：定量、定时、定位）药物制剂或剂型必须具备的基本要素：安全、有效、稳定、质量可控、使用方便综合现代药剂学研究领域中取得的主要成果，概括为：快速起效、缓控释和靶向性新技术、新制剂与新剂型。
本文主要综述近年来现代药剂学研究领域中取得的新进展。
1．快速起效新技术、新制剂与新剂型根据某些需及时治疗的疾病（如心绞痛等），尽管临床首选方案是采用注射给药，但该用药方案必须在医疗机构中实施，对处理远离医疗机构的突发性病例无能为力，虽然散剂、颗粒剂、泡腾制剂的冲服固然有快速起效作用，但携带和使用极为不便，因此，研制具有快速起效、携带方便的药物制剂及剂型是其主要研究方向，口腔、鼻腔和肺部给药系统为研究热点1.1 速释型口腔给药系统药物经口腔粘膜吸收直接入血，具有快速起效，生物利用度高（避免胃肠道和肝脏“首过效应”），提高服药顺应性和临床疗效等特点。
速崩和速溶技术是速释型口腔给药系统的主要技术。
速崩技术系利用处方中崩解剂遇水快速膨胀特性，使片剂快速崩解，促使药物快速释放，达到快速起效之目的，采用该技术制备的片剂一般片型较小，硬度适中。
速溶技术系利用处方组分遇水快速溶解之特性，使片剂骨架快速溶蚀，促使药物快速释放，达到快速起效之目的，采用该技术制备的片剂一般片型较小，硬度较小，具有蜂窝状结构，需特殊包装，可在无水情况下含服。
冷冻干燥技术制备工艺较成熟，上市品种名称有Expidet，Lyoc，Rapidisc，Wafer，Zydis等。
1.2 速释型鼻腔给药系统药物经鼻腔粘膜众多的细微绒毛表面和毛细血管迅速吸收进入人体循环，避免胃肠道和肝脏“首过效应”，具有快速起效特征。
该系统对大多数小分子药物具有吸收迅速、完全（如可卡因、纳络酮、阿托品、维生素、雌二醇等），提高大分子和生物技术药物的鼻腔吸收是目前的主要研究方向之一，其中经鼻腔接种疫苗的传递系统已取得了较大进展，包括：溶液或混悬液，微粒和微乳，脂质体和纳米粒等。
1.3 速释型肺部给药系统鉴于肺部的吸收总面积大（约为25~100m2），肺部给药与静脉注射具有相当的起效速度，50年代气雾剂即用于肺部给药，肺部给药系统2002年的销售额达23亿美元，2005年预计可达91亿美元。
干粉吸入剂是近年来肺部给药系统的研究“热点”，该制剂的关键技术是：有效控制药物粒径（适合肺部给药的微粒粒径约为5μm）和改进吸入装置。
2．缓控释新技术、新制剂与新剂型缓控释技术种类繁多，上市品种已达数百种，但绝大部分属于缓释型，真正意义上的控释制剂较少。
根据释药机理，缓控释技术可大体分为骨架型和包衣型。
针对注射型缓控释技术是近年来研究热点。
2.1 注射型缓控释技术新进展根据该技术总体可分为三大类（见表1）。
第一类制剂已较早用于临床，延效时间较短；第二类制剂具有超长效作用，已有部分产品上市；第三类制剂中的固体植入剂已用于临床，但因需手术埋植，前景欠佳，采用液体注射在体凝固技术制备的埋植系统，因避免手术埋植具有较高的开发潜力。
在体凝固系统分类见表2。
表1 注射型缓控释技术总体分类类型主要制剂和技术类型第一液态注射系统（混悬剂、乳剂和油剂等）第二微粒注射系统（微囊、脂质体、微球、毫微粒等）第三注射埋植系统（固体植入剂、在体凝固系统等）表2 在体凝固系统分类类型技术特征常用材料热塑塑料低熔点材料，需加热后使用聚乳酸、乙交酯、已内酯等在体交联热硬化，光交联，离子交联等海藻酸、寡糖、聚乳酸等在体沉淀溶剂迁移、热诱导等聚丙烯酸类、泊洛沙姆等在体固化遇水形成凝胶状液晶结构植物油、脂肪酸甘油酯等2.2 水凝胶缓控释技术新进展亲水凝胶具有阻滞药物扩散而起缓释作用，鉴于水凝胶有吸收大量水分的能力，从生物学角度看，具有获得免疫耐受表面和基质的必要性质和较好的组织相容性。
水凝胶根据分子解离特性，可分为中性和离子型（其中包括阴、阳和两性离子）。
分子烙印（molecular imprinting）技术在制备智能、刺激敏感型水凝胶方面的应用，使水凝胶在不同pH、温度、离子强度、电场等特定环境下调节药物的释放，促进了水凝胶技术在药物传递系统方面的进一步发展。
如将葡萄糖氧化酶固定在pH敏感型水凝胶已用于控释胰岛素的载体研究，葡萄糖氧化酶作为葡萄糖感应器与葡萄糖发生酶促反应，产生葡萄糖酸而降低介质的pH，使凝胶膨胀发生显著改变，达到控制释放胰岛素。
2.3 胃内滞留漂浮型缓控释技术新进展胃内滞留漂浮型给药系统旨在提高下述药物的疗效：（1）小肠上部吸收的药物（如维生素一类等）；（2）某些弱酸性、中性或碱性药物在胃液（酸性）中溶解度大于肠道环境，当经过肠道时会降低溶解度和吸收速度的药物；（3）抗酸剂和在胃中起作用的药物。
最初的设计方案主要是采用轻质材料（密度<1）提高制剂在胃中的滞留释药时间，气体漂浮、生物粘附和支架滞留是其新进展（见表3）。
支架滞留技术系采用体内生物降解材料制备弹性支架折叠装入胶囊，服用后囊壳溶解，支架恢复原状滞留于胃中，支架形状有：镂空四面体、环型和几何框架结构等，若在支架中加入适量硬质材料可延长胃内滞留时间。
表3 胃内滞留漂浮型技术新进展类型剂型技术特征主要组分气室漂浮型小丸，中空微球等内含气体使密度<水空气微泡漂浮型胶囊，多层片等发泡剂产气漂浮酸+碳酸盐体积膨胀型胶囊，片剂等体积膨胀滞留胃中高膨胀亲水材料胃内粘附型微粒或微球材料遇水粘附于胃壁丙烯酸类阳离子材料胃内沉降型球、块利用重质载体如金属、塑料、硫酸钡胃内支架型胶囊囊壳溶解支架弹开聚乳酸等生物降解材料3．靶向性新技术、新制剂与新剂型根据靶向制剂基本定义和发展历程，结合临床给药途径可大体分为三大类（见表4），介入疗法是第一类制剂的新发展，结肠定位和微粒注射靶向是目前靶向技术的研究“热点”，特别是微粒靶向修饰技术实现了主动靶向给药系统。
表4 靶向制剂大体分类类型靶向特征给药途径典型制剂第一类仅作用于给药部位腔道、皮肤和关节等外用或局部注射第二类经胃肠道定位胃肠道肠溶或结肠定位3.1 结肠定位技术研究进展结肠定位技术不仅对治疗结肠疾患有特殊效果，而且是多肽、蛋白类药物通过胃肠道吸收的主要技术，因此，该技术的发展对生物技术药物实现胃肠道给药具有重大意义。
根据目前研究近况，该技术可归纳为6类，部分制剂技术已用于临床。
3.2 脂质体技术研究进展脂质体（liposomes）是最早用于靶向给药的载体，因其生物相容性好，载药及靶向效果明确，长期活跃在靶向制剂研究领域，随着载体材料的改进和修饰，相继出现了多种类型的靶向制剂，如免疫脂质体、长循环脂质体、前体脂质体、隐形脂质体、pH 和热敏感脂质体等，主动靶向型脂质体是其主要研究方向。
第三代抗体介导脂质体较典型的结构是抗体-PEG-脂质体，抗体具有特异识别功能，PEG具有屏蔽RES的识别。
受体介导脂质体较为成功的是叶酸-PEG-脂质体，对肿瘤细胞有明显靶向性，采用精-甘-天冬-丝四肽修饰的脂质体能浓集于血栓部位，甘乳糖-脂质体有脑靶向。
pH、温度敏感脂质体结合抗体、受体介导技术和磁性定位技术，可极大提高脂质体的靶向性。
3.3 微球技术研究进展微球（microspheres）系用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球体或类球型微粒，其粒径一般在1~500μm。
微球可用于口服（如胃内漂浮、胃肠道粘附等）、鼻腔、眼内、肺吸入、注射等多种给药途径，根据其体内释药特性，微球制剂可分为速释型（肺吸入等）、缓控释型（口服等）和靶向型三大类。
由于微球为固化的实体微粒，其稳定性较脂质体、微乳、复乳等微粒分散体系好，易实现商品化生产，已逐渐成为微粒分散体系中的热门课题，注射型缓控释（如肌肉、皮下注射）和靶向（如静脉、动脉注射）制剂是其主要研发方向。
3.4 纳米粒技术研究进展自1959年理查得·费因曼提出纳米概念至今，纳米技术已广泛用于各个领域，纳米粒药物传递系统的研究和应用，使现代药剂学研究内容进入了一个崭新阶段。
主要类型包括固体脂质纳米粒、微乳和聚合物胶束（见表5）。
表5 纳米粒药物传递系统类型粒径范围主要载体组分纳米级脂质体10~500nm 卵磷脂等表面活性剂纳米级微球10~500nm PLA等生物降解聚合物固体脂质纳米粒10~500nm 硬脂酸等类脂质材料微乳10~100nm 表面活性剂、助表等聚合物胶束<100nm 具有两亲性质的聚合物3.4.1 固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）是由多种类脂质材料（如脂肪酸、脂肪醇等）形成的固体纳米级颗粒，其性质稳定，制备工艺简单，具有缓释（口服、im、肺吸入、透皮等）和靶向（iv）作用。
但载药能力有限（一般仅1~5%），类脂转晶或发生凝胶化等不稳定现象。
3.4.2 微乳（microemulsions）一般由油、水、乳化剂和助乳化剂组成，属于热力学稳定体系，制备工艺简单，但微乳的载药量较小（一般<15%）；自微乳属于高浓度微乳，载药量大，稳定性好；固体微乳属于固化的自微乳体系。
3.4.3 聚合物胶束（polymeric micelles）是由具有两亲性质的聚合物分子链卷曲形成的微粒，该微粒具有内部疏水（由聚合物疏水区组成）外部亲水（由聚合物亲水区组成）的特征，粒径一般<100nm。
