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学习谢沐风-溶出度

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NO.2—溶出度测定中应注意的若干问题--谢沐风上海药检所

NO.2—溶出度测定中应注意的若干问题--谢沐风上海药检所

溶出介质的脱气与方法
溶出度试验规定溶出介质试验前应进行 脱气处理，因为介质中的气体会通过各种 脱气处理， 方式对样品的崩解、扩散和溶出产生影响。 方式对样品的崩解、扩散和溶出产生影响。 脱气与否一般情况下， 脱气与否一般情况下，仅对转篮法影响 一般情况下 有时较为显著，故通常无需脱气。 有时较为显著，故通常无需脱气。
仪
● 外围水浴高度 ● 桨板厚度 ● 转速的影响 明显
器
不大于30转的低转速、有时差异 不大于 转的低转速、 转的低转速
● 注意转动时是否在溶出杯的正中央 甚至比较peak杯内的溶出曲线。 杯内的溶出曲线。 ● 甚至比较 杯内的溶出曲线
● 介质的挥发 当溶出介质中有机相比例较大时， 当溶出介质中有机相比例较大时，应注意预 热过程和试验过程中介质的挥发， 热过程和试验过程中介质的挥发，尽量使用密封性 良好的溶出仪。 良好的溶出仪。 ● 过滤时的损失 取样过滤时，应充分注意到有可能存在的损失。 取样过滤时，应充分注意到有可能存在的损失。 因为滤膜与主成分间存在着一个吸附饱和过程， 因为滤膜与主成分间存在着一个吸附饱和过程，这 一过程是一绝对值的过程， 一过程是一绝对值的过程，即滤膜只有吸附到一定 量之后，方能达到饱和、不再吸附。 量之后，方能达到饱和、不再吸附。
期待着与您的进一步交流！ 期待着与您的进一步交流！ 谢 谢！
Email地址：xiemufeng@ 地址： 地址 谢沐风） （谢沐风）
辅料干扰通过多次过滤可排除，但不现实！ 辅料干扰通过多次过滤可排除，但不现实！
辅料干扰如不超过2%，可勉强接受。 辅料干扰如不超过 ，可勉强接受。
解决办法
● 双波长吸收度差值法 ● 导数光谱法 ● HPLC法 法
（这是最准确、最实效的一种方法） 这是最准确、最实效的一种方法）

谢沐风对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分)、引申至溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义

谢沐风对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分)、引申至溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义

十分高兴有这样一个机会——
与在座的各位同仁进行交流、研讨！
寄望大家在这 半天时间里，多
思考、多提问！
工 作 感 悟
我们已经走得太远，以至于忘记了为
什么而出发。
—— 黎巴嫩著名诗人纪伯伦 （1883～1931）
目前国内用药现状
◐ 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距
甚远、价格也相差悬殊！
◐ 回国后撰写发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业 内瞩目与同仁共鸣。 ◐ 2009年伊始、在国内知名药学网站 —— 丁香园“药物 制剂版”创立“溶出度研究”子版。 ◐ 作为专家参与了“全国评价性抽验工作”，指导各省级 药检所开展“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂 内在品质”。学以致用、结果喜人！ ◐ 作为专家参与了药审中心与国家发改委价格司药品价格 处关于“如何制订评价药品内在品质技术指标”工作……
桨板法、75转
桨板法、50转
0
2
4
6
0
2
4
6
年轻小伙
中年妇女
老年患者
不同 患者 体内
0.6 0.4 0.2
生物
利用 度
0
0
2
4
6
0
2
4
6
0
2 4 Time (h)
6
彼此间就不相关了！

由此可见，溶出度（释放度）研究一定要
全面、即多pH值溶出曲线的测定。

机械参数的选择一定要具有区分力。如设
定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活
◑ 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶 出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时 间点、一个限度的测定！ ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制 剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段； 成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、

谢沐风-_对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分)

谢沐风-_对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分)

% dissolved
桨板法 100转
100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12
Time (h)
相关
桨板法 50转
100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 Time (h)
相关
0 10 20 30 40 50 60
胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）
70
年龄
从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内 吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。
优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的 宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何 人群均有较高的生物利用度。
劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃 酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他 体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利 用度也就很低。
A 药厂 / 原研制剂 B 药厂 / 仿制制剂
疗效好 疗效差
两者为什么会有差异?
两者血药浓度为什么不一致?
制药行业作 为高科技行 业的体现在
哪里？
仿制药 研发的 瓶颈在 哪里？
药品疗效的优劣主要表现在—— 一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病
的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有 效性广。
★ 2003年8月 ~ 2004年2月
赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中 检所化药室）进修，其时恰逢该国《药品品质再评价工程》 如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习 了溶出度理念与技术。同时，还翻阅了大量日本仿制药与创 新药申报资料，掌握了技术审评要点与评价指标。
★ 回国后撰写发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业 内瞩目与同仁共鸣。 ★ 2009年伊始、在国内知名药学网站 —— 丁香园“药物制 剂版”创立“溶出度研究”子版。 ★ 作为专家参与了“全国评价性抽验工作”，指导各省级 药检所开展“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂 内在品质”。学以致用、结果喜人！ ★ 作为药审中心专家，翻译了《日本橙皮书》。 ★ 已作为顾问参与到《中国版的“药品品质再评价工程”》

学习谢沐风-溶出度40页PPT

学习谢沐风-溶出度40页PPT

谢谢你的阅读
❖ 知识就是财富 ❖ 丰富你的人生
71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
学习谢沐风-溶出度
1、战鼓一 ……法 律，也 ----即 明示道 理。— —爱·科 克
3、法律是最保险的头盔。——爱·科 克 4、一个国家如果纲纪不正，其国风一 定颓败 。—— 塞内加 5、法律不能使人人平等，但是在法律 面前人 人是平 等的。 ——波 洛克

溶出度研究系列文章-谢沐风

溶出度研究系列文章-谢沐风

上图也可表示为：
不同制剂在同一患者体内，溶出度与生物利用度的相关性
3
·溶出度研究系列文章
此时 A：溶出度试验（在 pH 6.8 条件下）
B：胃酸缺乏患者体内
（◆A 厂家产品 ■B 厂家产品）
（◆A 厂家产品 ■B 厂家产品）
前面所述的“溶出试验的装置和转速”是模拟人体胃肠道蠕动，其程度随人体各异而
关键词 溶出度 生物利用度 生物等效性 药物制剂 日本 橙皮书（Orangebook） 品質再評価
在药品使用和质量控制等方面，常会出现以下这些问题： (1) 如何更为科学、有效地建立起体外溶出度试验与体内生物利用度的相关性？ (2) 如何提高生物等效性试验的成功率？ (3) 如何使市场上不同厂家生产的同一品种（或仿制药与原创药），如何使后期大批 量生产的药品具有与临床试验时的药品，以及如何使大批量生产的不同批号间的药品，对 于不同患者均能具有相同的生物利用度、相同的临床疗效呢？ (4) 如何通过科学、合理的溶出度评价标准，来促进药品生产制剂工艺的提高与改良， 从而完善药品内在品质呢？ (5) “后 GMP 时代”，我们还该做些什么？难道“GMP”是药品的终极吗？ 等等。 日本厚生省药品管理部门为解决以上问题，于 1998 年起，开展了“薬品品質再評価” 工程[1,2,3]。由于发生以上现象的剂型多为口服固体药物，故该工程主要是针对难溶于水药 物（约 860 个品种）的片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等剂型。
(3) pH = 6.8 磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾 3.4g 和无水磷酸氢二钠 3.55g，加水适量 使溶解后，定容至 1000ml，再稀释一倍，即得。其中的离子浓度较我国药典附录中记载 的低）。
(4) 水 优质药品应在采用一定的溶出装置和转速的条件下（这些参数也需进行详尽的研究和 论证），在以上四种溶出介质中均应有“一定弧度”的溶出曲线，这样就能保证该药品用 于任何患者时，均有一定的疗效。如果该制剂仅在 pH 1.2 条件下溶出较好，在 pH 6.8 条 件下溶出较差，结果也许就只能保证胃酸正常的患者疗效良好，而胃酸缺乏患者可能就会 很差了。不同厂家生产的同一制剂间的品质差异往往就表现如此。如甲硝唑片、地西泮片 均曾出现过此类情况，如图 1 所示。因此，药物在进行溶出度评价时，进行多个介质中 的测定和比较是十分必要的。

谢沐风老师关于溶出问答精选

谢沐风老师关于溶出问答精选

谢沐风老师关于溶出问答精选问题一：1. 在15min内完全溶出的药物需要做溶出曲线吗？2. 如果参比制剂在0.1mol/l盐酸中很容易分解，还需要对酸性介质进行研究嘛？3做溶出介质的目的主要是选择最佳的溶出介质还是模拟体内，考察样品的溶解情况？4. 溶出度研究，做6粒行不行？谢老师：1 需要。

但仅做5、10、15和30分钟即可，因15分钟和30分钟已至平台区。

2 在测定原料药在各溶出介质中的溶解度和稳定性时，如发现在某一介质中不稳定，可依据不稳定性程度（即降解速率），酌情考虑测定办法，如：立即进样；使主成分全部转变成该“物质”后测定含量，再推导出主成分溶出量（需知两者的转换系数）；通过HPLC法将两者分离，分别测定。

将“转变物”换算成主成分，最后仍以主成分计算出溶出量。

3 测定溶出曲线有很多作用和目的，不仅是为了建立体内外相关性，更为重要的是采用这样一种手段来“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质！4 众多法规上均要求做12粒，是从统计学角度出发，当生产规模达几十万片、甚至几百万片时的考虑。

而就目前国内实际生产情况，无论是在研发阶段和质量评估阶段皆可采用6片，其测定数据已基本被认为具有代表性了。

问题二：复方制剂，其中一个API为酸性（pKa 4.5-6.0），另一个API的pKa 6.5-8.5，是分别制粒后压制成片剂，请问它们应该做哪些溶出介质呢？谢老师：你好！很高兴看到你的提问。

建议如下：(1) 首先分别进行两物质在不同溶出介质的溶解度测定，观测pH值-溶解度曲线图在纵坐标4.5~8.0间的情况（是否较为“陡峭”）。

(2) 如平坦、采用通常的四种介质进行研究皆可；如陡峭，建议增加“在4.5~8.0间，每隔0.5间隔”的多溶出介质研究，然后根据实际测定情况，拟定质量标准中的溶出介质。

问题三：有个问题请教，看到你写的“溶出曲线的测定与比较”中关于计算时间点的确定，说调释制剂溶出率80%以上的时间点应不多于一个，调释制剂选择溶出率相近的4-6个时间点计算。

谢沐风对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分

谢沐风对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分

溶出度核心理念
★ 多条溶出曲线是 —— 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ★
“多条溶出/释放曲线的测定”
(1) 可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而 为彼此间临床疗效差距提供佐证，国家评价性抽验就采 用了该理念（效仿日本作法）。 (2) 可用于固体制剂药物研发与质量评价。 (3) 可用于生物等效性试验的前期预测。 (4) 可用于各类变更的评价。 (5) 可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。
如果某制剂，仅在pH 1.2条件下体外溶 出较好，在pH 6.8条件下体外溶出较差，结 果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良 好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。
70
年龄
从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内 吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。
优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的 宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何 人群均有较高的生物利用度。
劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃 酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他 体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利 用度也就很低。
本人体会
● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放 矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默 化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！ ● 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因 循守旧。 ● 研发人员的思路与方向极为重要。大量的交流令我 深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维 的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！
一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对 患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正 常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺 乏者、年老体弱者），即有效性低。
体内消化道
体外溶出度试验
固体制剂

学习谢沐风-溶出度

学习谢沐风-溶出度

药剂学分类系统与溶出度试验的关系
申请豁免生物等效性试验，还应考虑： 该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大； 且辅料中不能加入表面活性剂； 活性成分应为宽治疗指数药物； 同一制剂不同规格的速释制剂； 对于第二至第四类药物，在研究了溶出度试验基础 之上，一般均应考虑在质量标准中拟定溶出度检查 项。
出现：由多个厂家生产的同一药品对于不同病人 ，生物不等效。
药品疗效的优劣主要表现
药品疗效的优劣主要表现
药品疗效的优劣主要表现
药品疗效的优劣判定
体外一致→体内多数情况一致、BE试验成功率高！ 体外不一致→体内多数情况不一致、BE试验成功率 低！ 体内一致、即BE试验成功→并不意味着仿制制剂临 床疗效就一定与原研制剂相当，因BE试验是采用年 轻男性、是人体的最佳状态、故有其局限性！ 体内不一致、即BE试验失败→则肯定会在体外的某 个溶出度条件下呈现显著性差异。关键在于体外溶 出度研究的深度！
接触过约1000个品种的检验与质量分析。
谢沐风-个人体会
● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的 放矢地去攻读，多观察、多领会，日积月累、潜移 默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！ ● 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班， 因循守旧。 ● 一定要不断思考，注意查询文献，收集各方面信 息，培养自身的专业素养与专业敏感度，不要怕遇 到问题，越是遇到问题、将其解决，就越能不断提 高与进步。
赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当 于我国中检所化药室）进修。 ★ 2019年11月~ 2009年1月
借调至中检所起草2019年版药典《溶出度试验 指导原则（新增）》
主要成就
������ 发表了30多篇方法类、思路类文章 (1) 如何建立HPLC(TLC)法测定有关物质； (2) 如何建立HPLC法测定含量； (3) 方法学验证的深入剖析； (4) 溶出度研究系列文章 每日回复来自全国业内人士的来电来信至少在半 小时以上。

谢沐风对仿制药研发两座大山的深入解析溶出度部分

谢沐风对仿制药研发两座大山的深入解析溶出度部分

0
600 400
200
0 0
2 4 6 8 10 Time (h)
身体机能虚弱者体内
1500
1000
500
0
0
2
4
6
8
10
Time (h)
B药厂产品
% dissolved
100
100 转 80
60
40
20
0 0
100
50 转 80
60
40
20
0 0
% dissolved
% dissolved
A
溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系
一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件 下（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群）， 应在pH值的宽范围内（即多种溶出介质中）尽可 能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用 于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患 者均有一定疗效！
溶出度试验中的“转速”与生物利用度的相关性
★ 2019年8月 ~ 2019年2月
赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中 检所化药室）进修，其时恰逢该国《药品品质再评价工程》 如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习 了溶出度理念与技术。同时，还翻阅了大量日本仿制药与创 新药申报资料，掌握了技术审评要点与评价指标。
★ 回国后撰写发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业 内瞩目与同仁共鸣。 ★ 2009年伊始、在国内知名药学网站 —— 丁香园“药物制 剂版”创立“溶出度研究”子版。 ★ 作为专家参与了“全国评价性抽验工作”，指导各省级 药检所开展“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂 内在品质”。学以致用、结果喜人！ ★ 作为药审中心专家，翻译了《日本橙皮书》。 ★ 已作为专家参与到《国家仿制药一致性评价工程》中， 负责起草《实施纲要》与《如何测得原研品多条特征溶出曲 线指导原则》，大幕即将拉开！！！

谢沐风- 对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分)

谢沐风- 对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分)

★ 回国后撰写发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业 内瞩目与同仁共鸣。 ★ 2009年伊始、在国内知名药学网站 —— 丁香园“药物 制剂版”创立“溶出度研究”子版。 ★ 作为专家参与了“全国评价性抽验工作”，指导各省级 药检所开展“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂 内在品质”。学以致用、结果喜人！ ★ 作为药审中心专家，翻译了《日本橙皮书》。 ★ 已作为顾问参与到《中国版的“药品品质再评价工程”》
—— 对仿制药研发“两座大山”的深入解析（溶出度部 分）
谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@
请大家将手机调至“振动”
档！(包括闹钟、叫醒、工作 安排、约会等) 谢谢您的配合！
工 作 简 历
★ 1998年~至今 在本所化药室工作
经历了“1998年~2002年强仿期”和“2003~2006仿制药疯狂
体内消化道
体外溶出度试验
固体制剂
固体制剂
生物利用度与体外溶出度试验的相
关性，这一点已被人们所知！
疗 效 的 优 劣
制 剂 的 优 劣
关键、核心
体内生物利用度的差异
体外溶出曲线的不同
消化道
崩解 Tablet
溶出
溶 液
进入血液循环
头部 心脏
到达作用部位
人体消化道中最为关键的两个参数
☻
☻
环境（用pH 值表达）
350 300
胃酸缺乏者 A B
% dissolved
Concentration (ng/ml)
60
250 200 150 100 50 0
40
20
A B
0
Time (min)
0 10 0
20 40 60

谢沐风-_对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分)

谢沐风-_对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分)

0
10 15 20 25
0
Time (h)
. B药厂产品
10
20
30
40
Time (h)
不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内学药浓度的相关性
% dissolved
Concentration (ng/ml)
pH 1.2
80
pH 4.6
60
40
20
0 0
10 0
Time (min)
A B
20 40 60 Time (min)
溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系
一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件 下（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群）， 应在pH值的宽范围内（即多种溶出介质中）尽可 能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用 于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患 者均有一定疗效！
溶出度试验中的“转速”与生物利用度的相关性
0.4
B
0.2
0.0
0
2
4
6
Time (h)
各国对仿制药申报要求
☻日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂 一致，方可申报。并根据药物特性，如BE试验需分别进行 “进食”和“禁食”两种状态，则体外溶出研究还需针对性 进行加消化酶溶出介质中的比对试验。 ☻ 世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。 ☻ 我国新药审评中心2010年9月发布了“关于仿制药通用 技术文件（简称:CTD）申报资料提交要求征求意见的通 知”，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”！ （对不起！正是……）
A药厂产品
B药厂产品
桨板法、100转 溶
桨板法、75转
桨板法、转
出 100 度

谢沐风对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分

谢沐风对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分
经历了“1998年~2002年强仿期”和“2003~2006仿制药疯狂期” 具有丰富的一线工作经验，深谙行业现状！
★ 2003年8月 ~ 2004年2月
赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中 检所化药室）进修，其时恰逢该国《药品品质再评价工程》 如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习 了溶出度理念与技术。同时，还翻阅了大量日本仿制药与创 新药申报资料，掌握了技术审评要点与评价指标。
谢沐风对仿制药研发“ 两座大山”的深入解析(
溶出度部分
2020/12/10
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
请大家将手机调至“振动” 档！(包括闹钟、叫醒、工作 安排、约会等)
谢谢您的配合！
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
工作简历
★ 1998年~至今 在本所化药室工作
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
十分高兴有这样一个机会—— 与在座的各位同仁进行交流、研讨！
• 寄望大家在这 半天时间里，多 思考、多提问！
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
工 作 感 悟
我们已经走得太远，以至于忘记了 为什么而出发。
—— 黎巴嫩著名诗人纪伯伦 （1883～1931）
•制药行业 作为高科技 行业的体现
在哪里？
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
药品疗效的优劣主要表现在—— 一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病
的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有 效性广。
一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对 患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正 常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺 乏者、年老体弱者），即有效性低。
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药剂学分类系统与溶出度试验的关系
申请豁免生物等效性试验，还应考虑： 该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大； 且辅料中不能加入表面活性剂； 活性成分应为宽治疗指数药物； 同一制剂不同规格的速释制剂； 对于第二至第四类药物，在研究了溶出度试验基础 之上，一般均应考虑在质量标准中拟定溶出度检查 项。
溶出介质的选用与配制
建议采用多条溶出曲线对产品的内在品质进行评价。选取原则如下： 【普通制剂】 (1)酸性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、5.5～6.5、6.8～7.5和水； (2)中性或碱性药物/包衣制剂 pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8和 水； (3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、4.0～4.5、6.8和水； (4)肠溶制剂 pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水； ； 【调释制剂】 pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。 无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达。如确有必要，应 提供充足的理由。 选择依据：参比制剂在规定的时间内平均溶出率均可达85％以上时，则 选取溶出速率最慢的介质。参比制剂在规定的时间内平均溶出率均达不 到85％，则选择溶出速率最快的介质
高溶解性药物：最高剂量规格的制剂能在pH值1.0～ 8.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。 高渗透性药物：是指绝对生物利用度超过85%的药物。 当根据质量平衡测定方法或者与静脉对照剂量相比 ，药物的人体吸收程度为85%或更高时，这样的活性 药物成分被认为具有高渗透性。BCS指南最初建议将 吸收值≥90%作为高渗透性药物分类的判定条件。然 而，后来的科学研究和论文建议将高渗透性活性药 物成分的吸收值判断标准放宽到85%。
溶出介质的选用与配制
难溶性药物制剂如何确定表面活性剂的用量： 例如：吐温-80的浓度应从0.01％、0.1%、0.5%和 1.0%(w/v)依次递增。增加时在任何一个介质中，参 比制剂在规定的时间内平均溶出率达85％以上，则 设定该介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验研究用 最低浓度。而如果递增至最高浓度时，参比制剂在 规定时间内平均溶出率均仍达不到85％，则设定溶 出速率最快介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验研 究用浓度。
药物体内作用情况
人体内消化道各器官的pH值
胃酸随年龄变化统计表
药品疗效的优劣主要表现
1．一个高品质药品，患有该疾病的任何人群服用都 会有一定的疗效和作用，即有效性广。 2．一个低品质药品，可能只会对患有该疾病的某一 部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部 分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者）， 有效性低。 出现：由多个厂家生产的同一药品对于不同病人 ，生物不等效。
药剂学分类系统与溶出度试验的关系
对于第一类药物（如磷酸氯喹、盐酸氯喹、硫酸氯 喹），如果该药品的普通制剂在进行溶出度研究时， 在转篮法/100 转或桨板法/50 转的条件下，可在多 pH 值溶出介质中（至少四种以上）具有15分钟溶出 量均不低于85%的特性，则可考虑向国家相关部门申 请豁免生物等效性试验；且在质量标准中仅考虑进 行崩解时限的控制。
感悟名言
我们已经走得太远，以至于忘
记了为什么而出发。
—— 黎巴嫩著名诗人纪伯伦（1883～1931）
现状问题
（1）如何使市场上不同厂家生产的同一品种药品对 于任何患者均具有相同的生物等效性？ （2）如何促进药品制剂工艺的提高与改良，从而完 善药品内在品质、提高疗效？ （3）如何能够更有效、便捷地去保证众多的仿制药 品具有与原研厂家产品相同品质、相同临床疗效？ （4）如何使后期大批量生产的药品与临床试验时的 药品具有相同品质、相同生物利用度？
溶出度试验装置与试验条件
篮法和桨法是目前通用性最强、耐用性最高、仪器最为普及 的法定溶出方法，因此，建议首选该两法，不推荐使用非法 定或非标准溶出（释放度）装置。 中国药典收载的第三法 —— 小杯法是对于小规格固体制剂 ，当采用紫外法检测无法满足测定要求时，从第二法衍生改 良而得，截至目前仅我国收载。但该法对于某些活性成分， 由于无法满足溶出度试验漏槽条件的要求，故建议在新产品 溶出度研究与拟定上尽量勿采用该法。尤其是在仿制原研制 剂或欲做出口制剂时，仍采用经典的篮法和桨法。因目前， 随着HPLC仪器的普及，采用加大进样量的手段是完全可满足 此类制剂测定方法学验证要求。
溶出介质的选用与配制
pH值 1.0-2.2 3.8 溶出介质 盐酸溶液 醋酸盐缓冲液
4.5
5.5
醋酸盐或磷酸盐缓冲液
醋酸盐或磷酸盐缓冲液
5.8
6.8-8.0
醋酸盐或磷酸盐缓冲液
磷酸盐缓冲液
溶出介质的选用与配制
盐酸溶液 制备一系列不同pH值的溶出介质时， 取规定量的盐酸置1000ml量瓶中，用水稀释至刻度 、摇匀、即得。
药品疗效的优劣判定
溶出度试验决策树
药剂学分类系统与溶出度试验的关系
生物药剂学（BCS）分类系统是根据药物的（水）溶 解性和渗透性，将药物划分成以下四类：
第一类药物：高溶解性 高渗透性
第二类药物：低溶解性 高渗透性 第三类药物：高溶解性 低渗透性 第四类药物：低溶解性 低渗透性
药剂学分类系统与溶出度试验的关系
学习谢沐风-溶出度 （一）
2013年3月27日
主要内容
★谢沐风介绍 ★溶出度研究现状及意义
★生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系
★溶出度试验装置与试验条件
★溶出介质的选用与配制
★质量标准的拟定
工作经历
★ 1998年~至今 在上海市药检所化学室工作。经历 了 “1998年~2002年的强仿期”和“2003~2006仿 制药疯狂期” ★ 2003年8月 ~ 2004年2月 赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当 于我国中检所化药室）进修。 ★ 2008年11月~ 2009年1月 借调至中检所起草2010年版药典《溶出度试验 指导原则（新增）》
溶出度试验装置与试验条件
例如：即便是1.0mg小规格制剂在1000ml溶出介质中，仅有 20%的溶出量，即浓度为0.2ug/ml，采用以下手段亦是完全可 满足方法学各项指标验证要求的。 加大进样量浓度至100～200μl；色谱峰成“尖峰”状， 积分将更加准确、精密度自然提高；选择末端强吸收处波长 作为检测波长，以加大响应值。 在实际检测中在转篮法的检测上注意气泡即可！因为气泡 的存在，对于桨板法和样品本身的影响应是微乎其微的！ 同时，因桨叶厚度和溶出杯几何形状对溶出结果均有一定 的影响，所以应尽量避免使用厚度差异较大的桨叶以及半球 形底部差异较大的溶出杯进行研究比对试验。
药品疗效的优劣主要表现
药品疗效的优劣主要表现
药品疗效的优劣主要表现
药品疗效的优劣判定
体外一致→体内多数情况一致、BE试验成功率高！ 体外不一致→体内多数情况不一致、BE试验成功率 低！ 体内一致、即BE试验成功→并不意味着仿制制剂临 床疗效就一定与原研制剂相当，因BE试验是采用年 轻男性、是人体的最佳状态、故有其局限性！ 体内不一致、即BE试验失败→则肯定会在体外的某 个溶出度条件下呈现显著性差异。关键在于体外溶 出度研究的深度！
溶出介质的选用与配制
磷酸盐缓冲液 各pH值的磷酸盐缓冲液的配制方法见表。即将 250ml 0.2mol/L磷酸二氢钾试液加至1000ml量瓶中 ，加入表中规定量的0.2mol/L氢氧化钠溶液，用水 稀释至1000ml，即得。
质量标准的拟定
1．溶出介质的选择 在系统全面的研究论证基础之上，对于拟订入质量标准中溶出介质 的选取依据建议可从以下几个方面予以考虑： (1) 在该介质中最终溶出量应达85%以上； (2) 依据该药物在体内吸收主要消化道部位的生理pH值； (3) 能在一定程度上反映体内外相关性的介质； (4) 最能体现制剂间彼此差异的介质； (5) 最能反映生产工艺变化、偏差的介质； 对于肠溶制剂或缓控释制剂，可拟定试验过程中采用不同pH值的溶 出介质。 如确定以水作溶出介质，应谨慎处置并做充分验证。因水的pH值和 表面张力会因来源不同而改变，且在试验过程中也可能由于药物的 影响或者溶解入二氧化碳而有所改变。因此，只有验证了其相关变 化对药品溶出特性没有影响时，才可用水作溶出介质。
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溶出介质的选用与配制
醋酸盐缓冲液—2mol/L醋酸溶液。取120.0g冰醋酸 用水稀释至1000ml。 —pH3.8醋酸盐缓冲液。将0.67g醋酸钠用水溶解。 加入2mol/L醋酸溶液22.6ml并用水稀释至1000ml。 —pH4.5醋酸盐缓冲液。将2.99g醋酸钠用水溶解。 加入2mol/L醋酸溶液14.0ml并用水稀释至1000ml。 —pH5.5醋酸盐缓冲液。将5.98g醋酸钠用水溶解。 加入2mol/L醋酸溶液3.0ml并用水稀释至1000ml。 —pH5.8醋酸盐缓冲液。将6.23g醋酸钠用水溶解。 加入2mol/L醋酸溶液2.1ml并用水稀释至1000ml。
质量标准的拟定
2．取样时间点与限度的拟定 对于普通制剂，建议以第一次出现溶出量均在85%（或90%）以上的 两时间点，且该两点溶出量差值在5%以内时，取前一时间点作为 质量标准中的取样时间点，并将该点的溶出量减去15%作为溶出限 度。如第一时间点为20分钟，由于其不为刻钟的整数倍，一般同法 顺延至30分钟。 对于调释制剂，溶出度应至少设定三个取样时间点：第一点是为避 免“突释”，故应设定为试验1-2小时后或溶出量相当于标示量2030%时间点；第二点是为考察药品溶出特性，该限度应设定在溶出 量约50%时间点；最后一点是为确保药物（几乎）定量释放，通常 为药物溶出量超过80%时间点。任何一点的拟定范围建议勿超过标 示含量的20%，且各点溶出限度交叉范围建议勿超过10%，除非体内 特征能够显示出相应的重现性和可接受性。
解决方案-溶出度研究
目的：保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较 高的生物利用度；使不同企业生产的同一药品均能 具有相同的生物等效性; 手段：对体外溶出度（释放度）试验进行全面、细 致、深入的研究；更为科学、有效地利用体外溶出 度试验来评价和提高体内生物利用度。 结果：通过对溶出度（释放度）试验的严格要求， 大大推动了制药企业对制剂工艺的充分、详尽研究 ；提升了药品的内在品质和临床疗效！