AD治疗新进展.pdf

国际老年医学杂志　２０２３年９月　第４４卷第５期 ＩｎｔＪＧｅｒｉａｔｒ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０２３，Ｖｏｌ．４４Ｎｏ．５ ２０２３国际老年医学杂志编辑部 ２０２３ｂｙｔｈｅＥｄｉｔｏｒｉａｌＯｆｆｉｃｅｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃｓ国家重点研发计划项目（２０２０ＹＦＣ２００８０００） 通讯作者：王晓明，电子邮箱檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪殏殏殏殏ｘｍｗａｎｇ＠ｆｍｍｕ ｅｄｕ ｃｎ综 述阿尔茨海默病的药物治疗进展翟雅莉１　贾　新２　王晓明２１空军军医大学西京医院九八六医院第五门诊部，西安　７１００６１；２空军军医大学西京医院老年病科，西安　７１００３２ ［摘　要］　阿尔茨海默病（ＡＤ）是一种慢性神经退行性疾病。

目前临床治疗ＡＤ的药物只能改善其症状，不能治愈。

本文结合ＡＤ的发病机制和病理改变，在抗β－淀粉样蛋白沉积、消除高度磷酸化ｔａｕ蛋白、改变炎症状态、改善微血管病变、保护血脑屏障、纠正代谢紊乱等治疗措施方面，综述近年来ＡＤ药物治疗的进展，为ＡＤ综合治疗提供研究依据。

［关键词］　阿尔茨海默病；机制；治疗 ｄｏｉ：１０ ３９６９／ｊ ｉｓｓｎ １６７４－７５９３ ２０２３ ０５ ０１９ＥｍｅｒｇｉｎｇＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＴｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓＤｉｓｅａｓｅＺｈａｉＹａｌｉ１，ＪｉａＸｉｎ２，ＷａｎｇＸｉａｏｍｉｎｇ２１ＴｈｅＦｉｆｔｈＯｕｔｐａｔｉｅｎｔＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，９８６Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＸｉｊｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ，ＡｉｒＦｏｒｃｅＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ＇ａｎ　７１００６１；２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃｓ，ＸｉｊｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ，ＡｉｒＦｏｒｃｅＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ＇ａｎ　７１００３２Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＷａｎｇＸｉａｏｍｉｎｇ，ｅｍａｉｌ：ｘｍｗａｎｇ＠ｆｍｍｕ ｅｄｕ ｃｎ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ（ＡＤ）ｉｓａｃｈｒｏｎｉｃｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｅ ｃｌｉｎｅ．Ｐｒｅｓｅｎｔｌｙ，ｔｈｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓｅｍｐｌｏｙｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｓｅｔｔｉｎｇｓｍｅｒｅｌｙａｌｌｅｖｉａｔｅｔｈｅｓｙｍｐｔｏｍｓｏｆＡＤ，ｗｉｔｈｏｕｔｏｆｆｅｒｉｎｇａｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅｃｕｒｅ．ＴａｋｉｎｇｉｎｔｏｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐａｔｈｗａｙｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＡＤ，ｔｈｉｓｐａｐｅｒｃｏｎｄｕｃｔｓａｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｒｅｖｉｅｗｏｆｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓｉｎｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒＡＤ．Ｔｈｅｓｅａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓｅｎｃｏｍｐａｓｓｍｕｌｔｉｐｌｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｐｐｒｏａ ｃｈｅｓ，ｓｕｃｈａｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆβ－ａｍｙｌｏｉｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｃｌｅａｒａｎｃｅｏｆｈｉｇｈｌｙｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄｔａｕｐｒｏｔｅｉｎ，ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍ ｍａｔｏｒｙｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ，ｓａｆｅｇｕａｒｄｉｎｇｔｈｅｉｎｔｅｇｒｉｔｙｏｆｔｈｅｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ，ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｙｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ａｎｄｏｔｈｅｒｒｅｌａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｓ．Ｔｈｅｉｎｔｅｎｔｉｏｎｂｅｈｉｎｄｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｉｓｔｏｆｕｒｎｉｓｈａｓｏｌｉｄｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌ ｏｐｍｅｎｔ，ｕｌｔｉｍａｔｅｌｙａｉｍｉｎｇｔｏｗａｒｄｓａｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＡＤ． ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ 阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是一种神经退行性疾病，患者认知能力和执行日常功能的能力持续下降，给患者的身心健康造成了极大的危害，也给家庭和社会带来了沉重的负担。

老年性痴呆的诊疗新进展阿尔茨海默氏症是一种神经退化疾病，，起病隐袭、进行性发展，表现为认知能力退化和行为失常。

临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害，以及抽象思维和计算损害、人格和行为改变为特征。

老年性痴呆于1906年由德国神经病学阿尔茨海默首次报道，该病的确切病因尚不清楚，发病机制复杂，在治疗上有较大难度。

目前还没有有效的治疗方法。

根据世界卫生组织发表的数字，2005年全世界0.379%的人口患有阿尔茨海默氏症，到2015年将增至0.441%，2030年将提高到0.556%。

我国人口基数大，现有60岁以上老年人已达1.26亿，老年性痴呆病人大约600余万人。

根据加拿大老年痴呆症协会数据显示，有30万加国人受老年痴呆症困扰，其中65岁以上患病率为10%，而85岁以上发病率近50%。

到2031年，将有75万加国人将患有老年痴呆症，而加拿大每年花费在该病的治疗费用接近55亿元一、诊断新进展：虽然临床医生用以诊断疾病的方法越来越先进，但即便运用最尖端的成像与分子探针手段，老年性痴呆症(亦称阿尔茨海默病)仍然难以确诊。

只有在尸检时才能确定一个人是否患有这种退化性疾病，因为到那时，病理学家可以证实大脑中是否存在病斑等老年性痴呆症的标志性特征。

AD的早期诊断非常有利于早期治疗，而当AD患者在做出AD临床诊断时再给与治疗是非常棘手的，目前缺乏真正有效的药物，及时发现AD就有极其重要的意义改进了的检测。

许多种成像可以记录痴呆症，通常是通过认知测试来诊断的。

几年来，科学家使用了一种这样的方法——一种放射性染料和PET 扫描——来观察那种老年痴呆症的一个关键特征，即粘性的大脑斑块。

但这种染料很难使用，至少四家公司正在研发更好的染料。

“这对诊断并没有帮助，”因为很多没有老年痴呆症的人（大脑上）也有可以通过扫描看到的斑块。

专家说，在有更好的疗法之前，对检测是否患有或将会患这种病的需求不会太大。

目前几乎没有对与老年痴呆症紧密相关的第一个基因ApoE-4做检测（1993年而科学家发现，一种名为APOE的基因是造成25%确诊例的罪魁祸首。

（一 ）ＡＤ 的防 治应 重视早 期识 别 与诊 断 美国国家衰老研究所 （Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，ＭＡ）和阿尔茨海默病学会 （Ａｈｈｅｉｍｅｒ’Ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＡＡ）成立了一个专家组对 １９８４年版阿尔茨海默病痴呆 的诊断标准进行修订 ，于 ２０１１ 年 ４月 １９日发表 了新 的诊 断指南 ，简称 为 ＮＩＡ＿ＡＡ诊 断标 准 。 ２０１１版 ＮＩＡ／ＡＡ新诊断标准对 ＡＤ进行重新定义 ，核心 内容包括 ３个 阶段 ： （１）临床前期阶段 ：无临床症状但可检测到 生物标记物 的改 变，又分为 ｓｔａｇｅｌ一３：ｓｔａｇｅ １ 为无症状淀粉样变 ，生物标记物的表现是脑脊液的 Ａｐ１—４２降低 ；ｓｔａｇｅ ２为淀粉样变＋神经退行 性变 ，脑脊液的 Ａｐ１—４２降低和 ｔａｕ／ｐ—ｔａｕ升高 ；ｓｔａｇｅ ３为淀粉样变＋神经退行性变 ＋轻微认知 功能下降，表 现 低 于 基 线 的 轻 微 认 知 功 能 下 降 的 证 据 ，但 还 未 达 到 轻 度 认 知 障 碍 （ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，ＭＣＩ），神经影 像 和生 物学 标记 物 同 ｓｔａｇｅ ２。 （２）ＭＣＩ阶段 ：包括 ＭＣＩ核心诊断标准 、生物标记物在 ＭＣＩ和 ＡＤ诊断 中的应用和价值 。 （３）痴 呆 阶段 ：新标 准保 留了 １９８４年 版很 可 能 ＡＤ （ｐｒｏｂａｂｌｅ ＡＤ）痴 呆 诊 断 的大 体 框 架 ， 其最大亮点是将 ＡＤ视为一个包括轻度认知损害 （ＭＣＩ）在内的连续的疾病过程 ，并将生物学标 志纳入到 ＡＤ痴呆的诊断标准中。 ２０１１ ＮＩＡ／ＡＡ诊断标准的提出，促进 了 ＡＤ的早期识别和诊断 ；早期诊断的 目的就是为了 早 期 干预 ，尤 其是 ＭＣＩ期 。由此推 进 了传 统意 义上 ＡＤ 型痴呆 一ＡＤ型轻 度认 知 功 能 障碍 ＭＣＩ） 一 临床前期 ＡＤ的研究转 向，对于未来 ＡＤ的研究必将产生深远影 响。 （二 ） 药物 治疗一 抗 ＡＤ的 一线 药物 １．胆 碱 酯酶 抑制 剂 （Ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＣｈＥＩｓ）：ＣｈＥ！ｓ可增加 突触 间隙 乙酰胆 碱含 量 ，是改善痴呆认知功能最主要 的作用机制 ，也是现今治疗轻 、中度 ＡＤ一线治疗药物 。现有临 床使用的胆碱酯酶抑制剂主要包括多奈哌齐 、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱 甲。 国际上 有很 多设 计优 良的关 于三 种 ＣｈＥＩｓ（多奈 哌齐 、利凡 斯 的 明 、加 兰他 敏 ）大规 模 的安 慰剂对照 ＲＣＴｓ， 证实其对于轻到 中度 ＡＤ患者 （ＭＭＳＥ１６—２６分 ）的认知功能、ＡＤＬ及整体状 况有效 。回顾性分析和长期开放研究显示 ＣｈＥＩ对于疾病的修饰可能有一定作用 ，但尚需更多的

阿尔茨海默病治疗新进展阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种常见的神经系统退行性疾病，主要表现为认知功能障碍以及失去自理能力。

全球范围内，AD为老年人死亡的第六大原因。

目前，AD的治疗手段还有待进一步研究和探索，但是随着研究人员对于AD病因、发病机制的深入了解，不少新的治疗方法也应运而生。

本文将为您介绍最新的AD治疗进展。

一、药物治疗现有的药物治疗主要涉及到乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitor，AChEI）和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂（N-methyl-D-aspartate receptor antagonist，NMDAra）。

AChEI类药物主要通过增加神经递质乙酰胆碱，从而提高病人的认知能力和生活品质；NMDAra类药物则作用于神经元的胞内信号途径，从而发挥神经保护作用。

目前，各类药物的疗效和副作用仍面临着争议。

新型的药物正在不断探索之中，以期可得到更加的疗效。

二、胰岛素疗法近年来，越来越多的研究人员逐渐关注到了胰岛素对AD的潜在作用。

AD病人体内的胰岛素水平通常较低，而胰岛素的神经保护功能能够通过多种途径来发挥作用，如促进神经元生长、抗氧化作用、清除β淀粉样蛋白等。

研究人员通过实验发现，胰岛素疗法可以显著改善AD病人的认知能力，抑制疾病的进展。

三、磁共振声学治疗磁共振声学治疗（magnetic resonance guided focused ultrasound，MRgFUS）是一种创新的治疗方法，其通过聚焦声波来达到治疗目的。

磁共振声学治疗最显著的优势是非侵入性，不会对神经系统产生副作用。

研究人员利用这种治疗方法成功地将AD病人的脑部β淀粉样蛋白清除，从而改善了病人的认知功能。

虽然该方法仍需要进一步的研究，但是它为AD病人的治疗提供了一个全新的思路。

四、基因治疗AD病因的研究表明，许多AD患者的遗传基因与疾病的发生有着密切的关系。

阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展标签：阿尔茨海默病；病机；中西医治疗；综述阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经系统的退行性疾病，以进行性的记忆和行为障碍为主要临床表现，其与衰老显著相关，患病率随年龄的增长而攀升，病情呈进行性加重。

AD 的临床症状主要为认知功能障碍。

认知功能障碍根据疾病的发生和发展，可分为轻度、中度和重度。

轻度以近记忆障碍和人格改变常为首发最明显症状，其情绪不稳，思维缓慢，对周围人较冷淡。

到达重度时，记忆力、思维及其他认知功能皆严重受损，常伴有高级皮层功能受损，如失语、失认和失用及非认知性精神症状。

据流行病学研究表明，该病的发病阶段与年龄有着一定的联系，在65岁及以上的AD患者占人群中的54%，值得注意的是，在85岁及以上老年人群中，AD患病率超过了50%[1]。

而随着人类寿命的延长，人类社会进入老龄化社会，老年性痴呆已经成为一种对人民健康危害严重的疾病[2]。

有调查显示，目前AD 已经成为导致老年人死亡的三大原因之一，2010年全球由AD造成的经济支出为6040亿美元，远高于人们治疗癌症和心脏病的经济支出[3]。

1阿尔茨海默病的发病机制11阿尔茨海默病的现代医学发病机制普遍认为AD为多因素影响的综合征，已有研究提示[4-8]，AD 可能由以下病因引起：①年龄增长；②家族史；③不良的生活方式，如吸烟酗酒、不合理饮食、缺乏锻炼、与社会交流少；④低教育水平；⑤脑血管疾病史、头部创伤史、糖尿病、冠心病、愤怒情志。

AD 通常起病隐匿，为进行性病程，逐渐加重，起病到死亡病程约6～10 年，但也有些患者认知功能障碍症状发展缓慢，病程可持续约15 年以上。

患者的年龄和家族史为最大致病危险因素。

AD的发病机制非常复杂，迄今尚未完全明确。

目前研究认为可能在AD的发生和进程中起一定作用发病机制主要集中在：神经元活动/代谢低下、神经元应激和损伤、炎症以及遗传等几方面的因素。

神经退行性疾病新药神经退行性疾病是一类以神经系统功能逐渐丧失为特征的疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症等。

这些疾病的病因复杂，目前尚无彻底治愈的方法，因此新的药物研发成为了缓解病症、改善生活质量的重要方向。

在本篇文章中，我们将探讨一些新兴的神经退行性疾病药物，分析其机制、临床试验结果以及对未来治疗的影响。

阿尔茨海默病的治疗新进展阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病之一，主要表现为记忆丧失、认知功能下降和行为改变。

近年来，针对AD的新药研发引起了广泛关注，尤其是淀粉样蛋白和tau蛋白的靶向治疗。

1. 淀粉样蛋白抑制剂淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默病的重要致病因素。

近年来，几种针对淀粉样蛋白的抗体药物进入了临床试验阶段。

例如，亚利桑那大学研发的药物Aducanumab成为全球首个获得批准用于AD治疗的淀粉样蛋白单克隆抗体。

早期研究显示，对于早期患者，该药能显著降低淀粉样沉积，并延缓认知能力下降。

2. Tau蛋白靶向疗法除了淀粉样蛋白外，tau蛋白异常也被认为与AD密切相关。

Tau 蛋白作为微管的稳定因子，其异常磷酸化会导致神经元死亡。

因此，开发针对tau蛋白的小分子抑制剂成为另一个研究热点。

例如，一些正在进行中的临床试验针对tau磷酸化的特异性抑制剂显示出良好的前景，为AD患者带来了新的希望。

帕金森病的治疗创新帕金森病（PD）是一种主要影响运动控制的疾病，其主要症状包括震颤、刚性和运动缓慢。

传统上以多巴胺替代疗法为主，但由于长期使用产生耐药性，新疗法迫在眉睫。

1. 基因疗法近几年，基因疗法在PD治疗中展现出巨大的潜力。

一项研究通过将生产多巴胺的基因直接导入患者的大脑中，有效提高了多巴胺水平。

这种方法突破了传统药物疗法局限，能够针对疾病根源进行干预。

尽管这一技术仍处于实验阶段，但其治愈希望可观。

2. 新型多巴胺激动剂新一代多巴胺激动剂如P2B001和AP-356等，将在刺激多巴胺受体同时，尽量减少副作用。

epidermis
IgE
mastcells basophilies
T(Th2） cells
degranulation
Chemical mediator
IL-4
IL-5
IL-4
TNF-α
IL-5
GM-CSF
eosinophil
Antigen presentation
T(Th1） cells
Cytokine production
2002年美国：儿童患病率10%-12%，在成人为0.9%, 且 仍呈上升趋势
精品课件
CME for dermatologist. U. S .A. 2002,1
AD发病率不断上升
田润梅、康克非 1989~1990年 上海市部分中小学
学 生 AD患病率 0.46% 7~12岁 0.68% 13~18岁0.12%
•
精品课件
(3)皮质类固醇制剂：病情严重顽固者。常用泼尼松或泼 尼松龙。成人最大量在60mg／d，连用1周。然后40mg ／d和20mg／d分别用1周，然后20mg：qod.1-2周停 止。—般不用于慢性病情阶段。 (4)雷公藤制剂：可用于成人，疗效显著。
精品课件
(5) 光疗： PUVA BB-UVB UVAl （340-400nm) 用于10岁以上的儿童。 普遍认为：NB-UVB 更安全, 疗效更好，儿童和孕妇 亦可应用。 需维持治疗。
精品课件
B．皮损严重程度评分：按上述部位评分，评分 标准0-3四级评分法。症状、体征包括；红斑、 丘疹／水肿、表皮剥脱、裂纹／皲裂、渗出结痂、 苔藓化、皮肤干燥(评价未受累皮肤)。 0-3四级 评分。 C.瘙痒和影响睡眠程度：按最近的3 昼夜平均评 分，0-10分。

外源型(Extrinsic type AD; EAD)：
(1)临床表现；符合Hanifin及Rajka诊断标准。
(2)皮试或血清学试验可测出对吸入或食物常规
变应原的特异性IgE。
(3)皮疹起病年龄比较早(大多数在儿童)。
1996年Williams制定了一个最低诊断标准。 皮肤瘙痒加以下的其中3条或3条以上： (1)屈侧皮肤受累史，包括肘窝、腘窝、踝前或 颈部(10岁以下儿童包括颊部) (2)个人有其他过敏性疾病（如哮喘、枯草热） 或一级亲属中有过敏性疾病史 (3)全身皮肤干燥史 (4)屈侧有可见皮炎湿疹损害 (5)2岁前发病(适用于大于4岁者)
顾恒等 1998年11~12月 我国南、中、北部的不同城
乡地区，11个省市 6~20岁年龄 AD患病率0.69% 男0.84% 女0.51% 南京、广州等10城市 AD标化患病率3.07%
顾恒等 2002年11-12月 上海、沈阳、北京、天津、
1~7岁儿童 男3.86% 女2.20%
AD：严重影响生活质量
曲尼司特治疗特应性皮炎临床研究
郭在培
李彦希
四川大学华西医院皮肤性病科
治疗方法
• 采用随机双盲对照试验 • 儿童：按5mg/(kg.d)，分三次口服； • 成人：0.1g/次，Tid； • 外用丝塔芙保湿润肤霜； • 疗程4周，每周复诊1次；
• 安慰剂组用法同上
治疗结果
n 基本治愈(%) 显效(%) 有效(%) 无效(%) 总有效率(%) p值
Ｂcells
Blood vessel
I PA R 速发 I 型 过敏反应 15-30 分钟
L PA R 迟发 I 型 过敏反应 6-24 小时
DTH 延迟 IV型 过敏反应 24-48 小时

阿尔兹海默病发病原因及机制的研究进展一、本文概述阿尔兹海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种慢性神经退行性疾病，主要表现为记忆力减退、认知功能障碍、行为异常等症状，严重影响患者的生活质量。

随着全球老龄化趋势的加剧，AD的发病率逐年上升，已成为社会面临的重大公共卫生问题。

因此，深入研究AD的发病原因及机制，对于预防和治疗AD具有重要意义。

本文旨在综述近年来AD发病原因及机制的研究进展，包括遗传因素、环境因素、年龄因素等多方面的影响。

通过梳理相关文献，我们发现AD的发病机制涉及多种复杂的生物学过程，如神经元凋亡、炎症反应、氧化应激等。

随着分子生物学、基因组学等技术的发展，越来越多的潜在治疗靶点被发现，为AD的治疗提供了新的思路和方法。

本文将从多个方面详细介绍AD的发病原因及机制，并探讨当前研究的热点和难点。

希望通过本文的阐述，能够为相关领域的研究人员提供有价值的参考信息，推动AD研究的深入发展，为最终攻克这一难题贡献力量。

二、阿尔兹海默病的病理生理基础阿尔兹海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其病理生理基础涉及多个层面，包括神经元的死亡、突触功能的障碍、以及神经递质系统的异常等。

这些病理过程相互交织，共同导致了AD患者的认知功能障碍和记忆丧失。

在神经元层面，AD的主要病理特征是中枢神经系统中β-淀粉样蛋白的异常积累和神经元的变性死亡。

β-淀粉样蛋白的异常积累会形成老年斑，这些斑块在大脑皮层和海马等关键认知区域的沉积，严重破坏了神经元的结构和功能。

同时，神经元的死亡，特别是胆碱能神经元的变性，也是AD病理过程中的一个重要环节。

突触功能障碍是AD的另一个重要病理生理基础。

突触是神经元之间传递信息的关键结构，AD患者的突触数量减少，突触功能降低，这导致了神经信号的传递受阻，进一步影响了大脑的学习和记忆功能。

神经递质系统的异常也是AD病理生理过程中的一个关键方面。

例如，乙酰胆碱是与学习和记忆密切相关的重要神经递质，AD患者的乙酰胆碱水平显著降低，这直接影响了患者的认知功能。

神经退行性疾病治疗新进展神经退行性疾病是一类具有严重痛苦和病态的神经系统疾病，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。

这些疾病的共性特征是神经细胞死亡，导致神经功能受损和疾病的进展。

这种情况给患者、家属和医学专业人员带来了很大的困扰，因为目前我们还没有完美的治疗这些疾病的方法。

然而，随着医学技术的不断发展，一些新的神经退行性疾病治疗方法也随之出现。

一、基因编辑治疗神经退行性疾病的一个主要问题是缺乏针对疾病原因的有效治疗方法。

基因编辑技术的出现为神经退行性疾病的治疗带来了新的希望。

其中CRISPR-Cas9（集束规律间隔短回文重复序列/与反向转录病毒1相关的脂质体）系统是当前最常用的基因编辑技术之一。

CRISPR-Cas9系统可以清除不需要的基因，或者直接编辑产生神经退行性疾病的基因，从而治疗疾病。

例如，中山大学孙坚教授的团队发现，通过利用CRISPR-Cas9技术，可以有效治疗亨廷顿病。

他们在小鼠模型中利用这种技术，切除了带有疾病基因的DNA序列，结果发现小鼠的神经退化现象得到了明显缓解。

这种技术的优点是高效、比较安全和精确，同时也有可能成为治疗其他神经退行性疾病的有效手段。

二、代谢类药物治疗代谢类药物指的是对生物代谢过程中的物质进行调节，从而影响疾病的发生和发展。

例如，奎宁、雷贝拉唑、沙丁胺醇等已经被证实可以治疗一些神经退行性疾病的症状。

最近几年来，美国生技公司Biohaven Pharmaceuticals研发出口服药物BHV-4157，该药物可以调节脑细胞的代谢过程，从而改善AD患者的认知能力。

此外，另一种研究表明利用代谢类药物类比物可驱动基因表达重组，从而防止PD介导相互依赖性转录终止子的剪切，具有一定的治疗效果。

三、细胞治疗细胞治疗是指使用干细胞和其他生物技术来治疗神经退行性疾病。

该技术的原理是使用特定的细胞，例如神经干细胞和血液干细胞，通过生长和分化成最终的细胞类型，以实现组织再生和修复。

位 。ＡＣ Ｃ一０ １以 突 变 的 白喉 毒 素 Ｃ ＲＭ１ ９为 载
体产生抗 】 ２ 抗体 ， 导致单核 ／、 ／ 胶质 细胞 的 Ｊ
激 活 ， 而清 除 卜４及 斑块 ， 从 ２ 利用 这种 主动 免疫 原理 设 计 的 免疫 疗 法 可望 成 为 Ａ 的一 Ｄ 种 新 的治 疗 方 法 。 １９ ９ ９年 Ｌ ｅ等 』 用 】４ ｕ 使 一２
Ａ Ｄ患者 进行 的 Ⅱ期 临床 试 验 由于 ６ ％出 现 了无
域 的 Ａ １—４ ０和 Ａ ４含 量 几 乎 与 其 认 知 能 力 一２ 损伤 具有 定 量 的相 关 性 。Ａ 蛋 白、 分 子 寡 聚
菌性 脑膜 脑炎 迫 中止 。这 可能是 因 ＡＮ１９ ７２疫 苗
中完 整 的 卜４同 时具 有 Ｂ细 胞 和 Ｔ 细 胞识 别 ２
１ １ 主 动 免 疫 ．
用人 工 合 成 的 １４疫 苗免 疫 接种 ， 激 机 １２ 刺
１６治疗 后有 产 生较 高 滴 度 的抗 一ＩＧ抗 体 ， ０ ｇ 但脑脊 液 Ａｊ 平 和 脑 容 积 与安 慰 剂 组 并 无 差 ３水 异 ［ 目前 还有一 项 Ⅱ期 临 床试验 在进行 中。 。 Ａ Ｃ一０ １和 Ｖ一９０为针对 Ａｊ Ｃ ０ ５ ３ 肽段 Ｎ～末 端 某 些 序 列 研 发 的疫 苗 ， 含 有 Ｂ淋 巴 细 胞 表 包
是 Ａ 药物治 疗 研 究 中的 一 项 重 大 突破 ， Ｄ 已有 来
的抗 原表 位 ， 致 自身特 异 性 Ｔ ｌ淋 巴细 胞 也被 导 ｈ 活 化有关 ， 导 了 自身 免 疫 引起 的。虽 然 尸 检发 介 现其 具 有 强 大 的降低 Ａ３ Ｊ的功 能 ， 至 能完 全 清 甚 除病 人 脑 中的 Ａｊ ３ 斑块 。 在 此基础 上 ， 们认识 到作 为免疫 治疗 ， 人 并不

阿尔兹海默症发病机制及相关治疗药物的研究进展一、本文概述1、阿尔兹海默症（AD）的定义和全球流行情况阿尔兹海默症（Alzheimer's Disease, AD）是一种慢性神经退行性疾病，主要表现为渐进性的记忆丧失、认知能力下降、行为异常等症状。

这种疾病主要影响大脑中的神经元，导致它们死亡或失去功能。

AD通常发生在老年人群中，是老年人最常见的痴呆类型之一。

全球范围内，阿尔兹海默症的流行情况日益严重。

据统计，全球有超过4600万人患有AD，而这个数字预计在未来几十年内将急剧上升。

这主要是由于人口老龄化趋势加剧，以及缺乏有效预防和治疗手段所致。

AD不仅给患者带来极大的身心痛苦，也给家庭和社会带来沉重的经济负担。

因此，深入研究阿尔兹海默症的发病机制，开发有效的治疗药物，对于改善患者的生活质量、减轻家庭和社会的负担具有重要意义。

当前，针对AD发病机制的研究主要集中在神经元死亡、炎症反应、氧化应激等方面。

许多新型治疗药物也在临床试验中取得了一定进展，为AD的治疗带来了新的希望。

然而，目前尚无法根治AD，因此仍需要更多的研究来揭示其发病机制，并开发出更加有效的治疗药物。

2、AD对社会和个人的影响对于个人来说，阿尔兹海默症的影响是深远且残酷的。

患者在疾病的早期阶段可能出现记忆力减退、方向感丧失等症状，随着病情的进展，他们可能会逐渐失去自我照顾的能力，包括日常生活自理、沟通交流以及社交互动等。

这不仅影响患者的生活质量，也给他们的家庭和照护者带来了极大的心理压力和经济负担。

对于许多患者和他们的家庭来说，阿尔兹海默症是一种无法逃避的、逐步剥夺他们独立生活能力的“生命之刑”。

从社会的角度来看，阿尔兹海默症的影响同样不可忽视。

随着人口老龄化的加剧，阿尔兹海默症的发病率逐年上升，对社会的医疗、经济和社会福利体系构成了巨大的挑战。

一方面，阿尔兹海默症的治疗和照护需要投入大量的医疗资源，包括医生、护士、康复师等医疗人员，以及相关的医疗设备和服务。

ＮＩＡＤ４是最早报道用于 Ａβ斑块体内成像的 ＮＩＲＦ探针之一，它于 ２００５年由 Ｎｅｓｔｅｒｏｖ等报道。 该化合物采用了经典的推拉电子结构，其中对羟基 苯基作为电子供体，双氰基甲基作为电子受体，二者 由二噻吩共轭链桥连。ＮＩＡＤ４与 Ａβ聚合物作用后 荧光强度升高约 ４００倍，与 Ａβ的亲和力强（Ｋｉ＝１０ ｎｍｏｌ／Ｌ）。体内双光子实验表明，ＮＩＡＤ４静脉注射 后能够有效透过转基因小鼠的 ＢＢＢ并标记脑内及 血管中的 Ａβ斑块（图 １）。但是，该探针的最大发射 波长仅有 ６１２ｎｍ，未能达到近红外窗。
在过去 的 几 十 年 里，包 括 计 算 机 断 层 扫 描 （ＣＴ）、磁共振 成 像 （ＭＲＩ）、正 电 子 发 射 断 层 扫 描 （ＰＥＴ）、单光子发射计算机断层扫描（ＳＰＥＣＴ）和光 学成像 在 内 的 多 种 脑 部 成 像 技 术 得 到 了 巨 大 发
展［８］。ＭＲＩ和 ＰＥＴ是目前临床上使用最为广泛的 成像技术。但 ＭＲＩ的灵敏度较低，其空间分辨率 只能检测出直径大于 ５０μｍ的斑块或纤维缠结， 而 Ａβ斑块的直径一般为 ２０～６０μｍ［９］。与之相 比，ＰＥＴ和 ＳＰＥＣＴ的灵敏度较高，且能够用于观测 靶点和配体之间的相互作用，其对人体内特定生物 分子的检测限低至皮摩尔级别［１０］。目前已有 ３种 ＰＥＴ 探 针 经 ＦＤＡ 批 准 上 市：［１８ Ｆ］ ＦＰＩＢ （ＶｉｚａｍｙｌＴＭ）、［１８Ｆ］ＡＶ４５（ＡｍｙｖｉｄＴＭ）和［１８Ｆ］ＡＶ１ （ＮｅｕｒａｃｅｑＴＭ），另有多个 ＰＥＴ和 ＳＰＥＣＴ探针处于 临床试验阶段。但 ＰＥＴ价格昂贵，其所用同位素 含量稀缺且半衰期短（１１Ｃ半衰期为 ２０４ｍｉｎ，１８Ｆ 半衰期为 １０９７ｍｉｎ），大大限制了 ＰＥＴ探针的临 床应用［１１］。ＳＰＥＣＴ虽价格较低且所用同位素半衰 期较长（１２５Ｉ、１２３Ｉ和９９ｍＴｃ的半衰期分别为 ６０１ｄ、 １３２ｈ和 ６０２ｈ）［１０］，但存在背景干扰信号较强和 血脑屏障（ＢＢＢ）透过率低等不足。

AD患者服阿托伐他汀 , 其 AD 评定量表 A lzhemed使用安全且耐受良好 , 其作用 检查量表评分 - 016分 /年 ) , 中度痴呆患
此 。阿 托 伐 他 汀 治 疗 越 早 , 有 效 率 越 例轻 ～中度 AD 患者 (简易精神状况检查 A , 合成乙酰胆碱 ; (2) 清除反应性氧核
高 [9] 。
量表评分为 13 ～25 分 ) 服 A lzhemed 50 素 , 增加还原性谷胱甘肽水平 , 抗氧化 ;
312 对高胆固醇者疗效好 AD 患者无 mg、100 mg、 150 mg或安慰剂 , 2 次 / d, (3) 向下调节致炎性蛋白 , 包括肿瘤坏
从对因和对症治疗两个方面进行论述 , 其 会声明 , 银杏治疗 AD 的认知损害中度有 214 依那西普 ( etanercep t) 肿瘤坏死
中对因治疗又分为抗炎 、抗氧化 、抗胆固 效 , 但效量较小 , 可能无临床意义 。
因子 -α是一种致炎症细胞素 , 与 AD 的
醇 、抗 β - 淀粉样蛋白 4个角度 , 对症治 21112 无效证据 36例 AD 患者和 87例 发生有关 。 Tobinick等 [5 ]采用前瞻性 、单
轻 ～中度 AD 无效 , 糖皮质激素如泼尼松 素 E在 AD 治疗中的应用 。
激活胆碱乙酰化酶 , 增加葡萄糖回收 , 供
和环氧合酶 - 2抑制剂也无效 , 长期使用 213 司来 吉 兰 ( Selegiline) 商 品 名 : 应更多的乙酰辅酶 A , 以增加乙酰胆碱合
这些药物对心血管有不良反应 [1 ] 。目前 , 思吉宇 , 其有抗氧化效应 , 对自由基引起 成 ; α - 脂肪酸清除反应性氧核素 , 增加
AD 的发生率 [ 3 ] 。

2023阿尔茨海默病发病机制与治疗进展（全文）阿尔茨海默病的发病机制阿尔茨海默病（简称，AD）严重危害中老年健康，患病率高、对生活质量影响大1o因此，阿尔茨海默病患者急需有效的药物与治疗方式。

对于阿尔茨海默病发病机制的探索是阿尔茨海默病的治疗与药物研发的基础。

本期，我们请来了中国人民解放军总医院老年医学研究所的贾建军教授为我们讲解——阿尔茨海默病发病机制。

AD起病隐匿、呈进行性发展AD是一种起病隐匿、呈进行性发展的神经系统退行性疾病,主要临床特征包括日常生活能力下降、精神行为症状、认知功能损害2。

AD是一个连续的疾病谱，包括临床前的AD,AD源性的MQ（轻度认知障碍），与AD源性的轻度，中度与重度痴呆3。

临床实践中通常使用日常生活能力量表确定AD的症状4o近年来AD患病数稳步上升，疾病负担沉重近年来，AD患病人数急剧上升给家庭和社会造成沉重的经济负担。

2019年,全世界约有5,162万AD患者2050年的时候预期增长至1.4亿5-6o2019年，AD全球支出约2.8万亿美元，预计到21世纪中叶，这个数字将变成17万亿美元7o特别地,2019年中国AD患病人数在1,000万左右1,本世纪中叶预期超过3z000万8oAD以老年斑、神经原纤维缠结为主要病理改变阿尔茨海默病是以老年斑跟神经元纤维缠结为主要病理改变的一种疾病。

从宏观病理改变上，阿尔茨海默病会引起脑部结构的改变，表现为大脑内侧的颍叶系统萎缩跟海马体积的缩小9-10。

微观病理上,可以观测到β淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的细胞外神经炎性斑块和过度磷酸化tau蛋白聚集形成的细胞内神经原纤维缠结（NFTS）10。

AD发病机制存在多种假说，主要指向A陌tau两种生物标志物目前AD发病机制有6种假说：Aβ假说，Tau蛋白假说，胆碱能假说，神经炎症假说，线粒体功能障碍和氧化应激假说11。

其中主流的两种假说为Aβ假说与tau蛋白假说12。

Aβ假说认为，切割异常的Aβ过量产生或清除过慢，可导致细胞外的AB异常沉积，形成淀粉样蛋白斑块，导致神经元凋亡10。

第21卷第2期 赣　南　医　学　院　学　报 Vol.21NO.2 2001年6月 JOURNAL OF GANNAN M EDICAL COLLEGE JU N.2001阿尔茨海默病的药物治疗研究进展何　蔚(赣南医学院药理教研室,江西赣州　341000)中图分类号:R749.1+6 文献标识码:A 文章编号:1001-5779(2001)02-0193-04 阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD,早老性痴呆)是中枢神经系统的退行性疾病,临床上以记忆、认知障碍和性格改变为特征。

好发于老年和老年前期,病理特征是神经元内神经纤维缠结(NFT)和细胞外的老年斑(SP)或称神经斑(NP),其发病机理复杂,病因学尚未完全阐明,目前还没有好的根治或逆转病程的药物。

但国内外大量的相关研究已获得初步进展,研究者们尝试了多种药物和多种治疗策略来改善AD患者的症状,本文就近年来AD的药物治疗研究进展做一简要综述。

1　拟胆碱能药物由于发现AD在脑中胆碱乙酰基转移酶活性降低与乙酰胆碱(Ach)合成减少,因此拟胆碱药物即胆碱能神经加强剂的加强效应是治疗AD的首选药物。

治疗AD加强胆碱能神经效应有三种途径:给Ach前体药物、用胆碱酯酶抑制剂(chEI)及胆碱能受体激动剂[1]。

1.1　补充Ach前体　补充Ach前体,应用胆碱和卵磷脂的临床疗效未能被证实[2]。

1.2　胆碱酯酶抑制剂　胆碱酯酶抑制剂(chEI)的治疗效果颇受关注,chEI被认为是最常用和最有效的治疗药物,不断有新的产品进入临床试用.第一代的chEI有毒扁豆碱(physostigmine)、氨基吖啶(Tacrine Tetrahy droaminoacrine,THA,他克林)、四羟氨基吖啶(velnacrine)等,这些药物改善记忆的作用已被证实,其缺点是非选择性、作用时间短、治疗剂量个体差异大,后二者还有肝脏毒性大和胃肠道反应的副作用。

阿尔茨海默症的药物治疗有哪些新进展阿尔茨海默症，这个逐渐侵蚀着无数老年人记忆与生活能力的疾病，给患者及其家庭带来了沉重的负担。

多年来，科学家们一直在不懈努力，探索有效的药物治疗方法。

如今，在这一领域已经取得了一些令人瞩目的新进展。

首先，我们来了解一下阿尔茨海默症的发病机制。

目前认为，阿尔茨海默症主要与大脑中β淀粉样蛋白的异常沉积、tau 蛋白的过度磷酸化、神经炎症以及神经元的损伤和丢失等因素有关。

基于这些发病机制，药物研发的方向也逐渐清晰。

在新的药物治疗进展中，单克隆抗体药物引起了广泛关注。

例如，阿杜卡努单抗（Aducanumab）是一种针对β淀粉样蛋白的单克隆抗体。

它通过与大脑中的β淀粉样蛋白结合，促进其清除，从而可能减缓疾病的进展。

虽然其疗效在临床上仍存在一定的争议，但为阿尔茨海默症的治疗带来了新的思路。

另外，一些小分子药物也展现出了潜力。

比如，甘露特钠胶囊（GV-971）是我国自主研发的创新药物。

它通过重塑肠道菌群平衡，减少外周及中枢炎症，从而降低β淀粉样蛋白沉积和 tau 蛋白过度磷酸化，改善认知功能。

除了上述药物，联合用药的策略也在不断探索中。

将不同作用机制的药物组合使用，可能会产生协同效应，提高治疗效果。

例如，将抗β淀粉样蛋白药物与改善神经递质功能的药物联合应用，有望更全面地应对阿尔茨海默症的复杂病理生理过程。

在药物研发的过程中，临床试验的设计和评估方法也在不断改进。

过去，一些药物在临床试验中未能显示出显著疗效，可能与试验设计不合理、患者选择不准确或评估指标不敏感等因素有关。

如今，更加精准的患者分层、更长期的随访以及更全面的认知和功能评估指标的应用，有助于更准确地评估药物的疗效。

同时，基因治疗也成为了一个新的研究方向。

通过基因编辑技术，修正与阿尔茨海默症相关的基因突变，或者导入有益的基因，有望从根本上预防和治疗该疾病。

不过，基因治疗目前仍处于实验阶段，面临着诸多技术和伦理挑战。

此外，传统的药物治疗方法，如胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）和NMDA 受体拮抗剂（如美金刚），也在不断优化和改进。