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《共济失调-毛细血管扩张突变蛋白的抑制促进体细胞重编程为诱导多能干细胞》篇一共济失调-毛细血管扩张突变蛋白的抑制与体细胞重编程为诱导多能干细胞一、引言共济失调，又称共济失调毛细血管扩张症（Ataxia-Telangiectasia，AT），是一种罕见的遗传性疾病，主要影响神经、免疫和造血系统。
此病与一种称为AT突变蛋白（ATM）的基因密切相关。
近年来，科学家们通过研究共济失调的病理机制，发现了ATM蛋白在细胞生物学中的重要功能，尤其是在体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC）过程中的作用。
本文将详细探讨共济失调-毛细血管扩张突变蛋白的抑制与体细胞重编程为诱导多能干细胞的关系。
二、共济失调与ATM蛋白共济失调是由于ATM基因突变导致ATM蛋白功能异常，从而影响细胞正常生命周期的一种疾病。
ATM蛋白是一种关键的细胞保护因子，其具有调节DNA损伤反应、信号传导及维持基因稳定性等重要作用。
当ATM蛋白功能异常时，可能导致DNA修复受损、基因不稳定等问题，从而引发共济失调等多种疾病。
三、体细胞重编程为诱导多能干细胞体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC）是一种重要的细胞生物学技术。
通过将体细胞（如皮肤细胞）重编程为具有多能性的干细胞，可以用于疾病模型构建、药物筛选及细胞治疗等领域。
iPSC技术的核心在于通过特定基因的过表达或抑制，使体细胞获得类似胚胎干细胞的自我更新和多能性。
四、ATM蛋白在体细胞重编程中的作用近年来，研究发现ATM蛋白在体细胞重编程过程中具有重要作用。
一方面，ATM蛋白能够促进DNA损伤修复和基因稳定性维持，从而保证重编程过程中基因组的完整性；另一方面，ATM蛋白还能够调节信号传导和转录因子活性，影响重编程过程中的细胞命运决定。
因此，通过抑制ATM蛋白的功能可以影响体细胞的命运，促进其向多能性方向转变。
五、共济失调-毛细血管扩张突变蛋白的抑制与体细胞重编程针对共济失调患者的ATM基因突变导致的功能异常，研究人员尝试通过抑制突变ATM蛋白的功能来促进体细胞重编程为iPSC。
《共济失调-毛细血管扩张突变蛋白的抑制促进体细胞重编程为诱导多能干细胞》篇一共济失调-毛细血管扩张突变蛋白的抑制与促进体细胞重编程为诱导多能干细胞的高质量研究一、引言共济失调-毛细血管扩张突变蛋白（ATR-X）的研究是近年来生命科学领域的一个重要议题。
在人类健康与疾病中，共济失调综合征作为一种典型的遗传性疾病，引发了广大科学家的广泛关注。
此外，该类蛋白在细胞生物学及生物医药方面的潜在应用也在迅速发展的干细胞研究领域找到了新出路。
尤其是在利用共济失调突变蛋白抑制过程以及其促进体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC）的方面，具有巨大的研究价值和应用前景。
本文将就这一主题展开详细讨论。
二、共济失调-毛细血管扩张突变蛋白的概述共济失调-毛细血管扩张突变蛋白（ATR-X）是一种重要的调控因子，在细胞生长、分化以及基因表达中起着关键作用。
然而，当其发生突变时，会导致共济失调综合征的发生，这是一种以神经退行性病变、认知障碍和血管异常为主要特征的遗传性疾病。
近年来，随着对该蛋白深入研究的推进，其在干细胞生物学和再程序化过程中的应用价值也渐渐显露出来。
三、ATR-X的抑制及其在体细胞重编程中的应用随着科技的发展，体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC）的领域已经取得了重要突破。
ATR-X的抑制技术在这个过程中扮演了重要的角色。
研究发现在一定的实验条件下，通过抑制ATR-X的活性，可以有效地促进体细胞的重新编程，从而获得诱导多能干细胞。
这些iPSC在遗传性疾病的治疗、药物筛选和疾病模型构建等方面都有巨大的应用潜力。
四、高质量的iPSC生成方法与策略高质量的iPSC生成是干细胞研究的关键环节。
在共济失调突变蛋白的抑制过程中，研究者们通过优化培养条件、基因编辑技术等手段，成功地生成了具有高度多能性和稳定性的iPSC。
这些iPSC在疾病模型构建、药物筛选以及细胞治疗等领域都展现出了强大的潜力。
五、展望未来，对于共济失调-毛细血管扩张突变蛋白的研究将进一步深入。
共济失调毛细血管扩张症四例临床表型及基因突变分析郑岚;刘晓黎;曹立【摘要】Objective To report 4 cases of ataxia-telangiectasia (AT) with ATM genetic mutation and to summarize the clinical and genetic characteristics of AT by literatures review.Methods Clinical data of 4 patients from 3 AT families was collected in detail and genomic DNA of the patients and family members was extracted from peripheral blood.Whole exon sequencing (WES) and polymerase chain reaction (PCR) of Sanger sequencing was used to analyse ATM genic mutation.Results Four patients were characterized by progressive cerebellar ataxia with onset in childhood,oculocutaneous telangiectasia,recurrent infection caused by immunodeficiency,α-fetoprotein (AFP) elevation and cerebellar atrophy shown in brain MRI were presented.Sequence analysis of ATM gene revealed two known compound heterozygous mutations c.8287C ＞ T (p.Arg2763X) and c.9139C ＞ T (p.Arg3047X) which were nonsense mutation in Case 1 and Case 2.In Case 3,there were two compound heterozygous mutations,including nonsence mutation c.8911C ＞ T(p.Gln2971X) and deficit mutation c.7141_7151delAATGGAAAAAT(p.Asn2381GlufsX18) both of which were not reported previously.Case 4 carried homozygotic mutation c.1402_1403delAA(p.Lys468GlufsX18).Conclusions Four patients were diagnosed as AT with typical clinical manifestations.Patients with variant AT present mild nervous system symptom,normal head MRI and less involvement other thannervous systemt.Definite diagnosis should be dependant on ATM genetic testing.%目的报道4例经基因检测明确诊断的共济失调毛细血管扩张症患者,结合文献总结该病临床表型和基因突变特点.方法采集3个共济失调毛细血管扩张症家系共4例患者临床资料,并提取患者及其父母外周静脉血,采用全外显子测序和Sanger测序进行ATM基因突变分析.结果 4例共济失调毛细血管扩张症患者均表现为儿童期发病的进行性进展的小脑共济失调、球结膜和皮肤毛细血管扩张、免疫缺陷导致反复感染,血清甲胎蛋白水平升高,头部MRI显示小脑萎缩.ATM基因检测显示,例1和例2存在已知复合杂合突变c.8287C＞ T(p.Arg2763X)和c.9139C＞T(p.Arg3047X),均为无义突变;例3存在2种未报道的复合杂合突变,包括无义突变c.8911C＞ T(p.Gln2971X)和缺失突变c.7141_7151delAATGGAAAAAT(p.Asn2381GlufsX18);例4存在纯合突变c.1402_1403delAA (p.Lys468 GlufsX 18).结论 4例患者具有典型共济失调毛细血管扩张症临床表现.变异型共济失调毛细血管扩张症患者神经系统受累较轻,头部MRI通常正常,神经系统以外受累少见,明确诊断仍依靠ATM基因检测.【期刊名称】《中国现代神经疾病杂志》【年(卷),期】2017(017)007【总页数】7页(P519-525)【关键词】共济失调性毛细血管扩张;表型;基因;突变【作者】郑岚;刘晓黎;曹立【作者单位】201199 上海市闵行区中心医院神经内科;200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科上海交通大学医学院神经病学研究所;200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科上海交通大学医学院神经病学研究所【正文语种】中文共济失调毛细血管扩张症[AT,在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM)编号:208900]亦称Louis⁃Bar综合征,是常染色体隐性遗传性多系统疾病,系ATM基因突变(OMIM 编号:607585)所致,累及神经系统、免疫系统、内分泌系统和皮肤等[1⁃2].该病全球发病率1/10万～1/4万,通常于婴幼儿期(1～5岁)发病,临床主要表现为进行性小脑共济失调,球结膜和面部毛细血管扩张,反复发作的呼吸道感染[3],其中,神经系统受累还可以表现为吟诗样语言、肌阵挛、肌张力障碍、眼运动性共济失调等;实验室检查血清甲胎蛋白(AFP)水平升高和染色体不稳定;头部MRI显示小脑萎缩;疾病晚期易合并恶性肿瘤.本研究报道4例经基因检测明确诊断的共济失调毛细血管扩张症患者,并复习相关文献,总结该病临床表型和基因突变特点.一、研究对象本研究纳入2014年9月6日-2015年9月10日在上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科门诊就诊的3个共济失调毛细血管扩张症家系共4例患者,临床诊断均符合Harding标准[4];均为汉族,男性3例,女性1例;年龄10～15岁,平均14.75岁;发病年龄14～18个月,平均15.75个月;其中例1和例2为同胞姊弟;所有患者父母(6例)均身体健康,无相似临床症状,否认近亲婚配;遗传方式符合常染色体隐性遗传.选择我院既往进行流行病学调查的200名具有相同遗传背景的正常人作为对照,均为汉族.本研究经上海交通大学医学院附属瑞金医院道德伦理委员会审核批准,所有患者及其父母均知情同意并签署知情同意书.二、研究方法1.样本采集采集4例患者及其父母外周静脉血各2 ml,予乙二胺四乙酸(EDTA,国药集团化学试剂有限公司)抗凝.采用标准酚氯仿法提取患者及其父母基因组DNA,操作步骤严格按照试剂盒说明书进行.采用多功能酶标仪(美国Biotek公司)检测DNA纯度.2.基因检测采用全外显子测序(WES)对先证者外周静脉血DNA进行检测并进行生物信息学分析,发现存在ATM基因突变.根据测序结果采用聚合酶链反应(PCR)扩增ATM基因相应外显子编码区,再行Sanger测序验证.针对ATM基因第10、49、57、62、63外显子及侧翼序列设计引物,由英潍捷基(上海)贸易有限公司合成,正向引物序列分别为ATM⁃10F:5'⁃CTCCCAAATGCTGGGAAAC⁃3'、ATM⁃49F:5'⁃AATTTGTGTTGGGCCACATT⁃3'、ATM⁃57F:5'⁃GGGCAGGCTCTCAAACATC ⁃3'、ATM⁃62F:5'⁃AAGTGTGCATGATGTTTGTTCC ⁃3'、ATM⁃63F:5'⁃GACCAAGAATGCAAACGAAA⁃3',反向引物序列分别为ATM⁃10R:5'⁃CTTCTCGGCCAAACAAGAAA⁃3'、ATM⁃49R:5'⁃CGAAAAGAACCCAAAAGACC⁃3'、ATM⁃57R:5'⁃TTTTCACTCACACACTTTCATTCT⁃3'、ATM⁃62R:5'⁃CAGTGCCTTCTTCCACTCC⁃3'、ATM⁃63R:5'⁃CTGGGATTACAGGCGTGAG⁃3'.PCR 反应体系25 μl,依次加入dNTPs 2.50 mmol、2XGC 缓冲液Ⅰ12.50 μl、各引物序列 5 pmol、模板 DNA 100 ng、r⁃Taq 1U,再加水补充至25 μl;反应条件为95 ℃预变性5 min,95℃ 90 s、62 ℃ 1 min、72℃ 1 min,共循环35次,72℃延伸10 min.然后将Sanger测序结果与人类基因组ATM基因序列(GenBank序列号:NM_000051)进行比对,采用DNAStar软件包中SeqMan软件(美国DNAStar公司)进行基因突变分析.针对未报道的基因突变,对200例具有相同遗传背景的正常对照者进行相应基因检测,并采用Mutation Taster软件[5]预测其致病性.一、临床特征例1 女性,25岁,主因行走不稳25年、扭转性痉挛反复发作11年,于2014年9月6日至我院神经科门诊就诊.患者刚会行走(1岁)时即出现行走不稳,呈醉酒步态;16个月时出现球结膜充血;4～5岁时可见眼睛有明显血丝;5岁时出现扭转性痉挛,表现为头向两侧扭转痉挛,发作频率逐渐增加,逐渐出现四肢痉挛,头部MRI未见明显异常;6岁时头部抖动更加明显,经肌肉注射A型肉毒毒素后症状缓解;8岁时再行MRI 检查显示小脑萎缩;9岁时不能独立行走,需搀扶,进行性加重;24岁时完全不能站立,困于轮椅中,同时伴言语障碍、吞咽困难和饮水呛咳,其中言语障碍自学习说话时即有体现,表现为言语含糊不清,目前言语难以理解.患者足月剖宫产,出生时3.60 kg,无产伤和窒息史,2个月会俯卧抬头,3个月会翻身,5个月可独坐片刻,7个月会爬行,14个月可独立行走但常跌倒,此后逐渐不能生活自理,需喂养,17个月时会说话;8岁时有反复低热史(37.5～38.0℃),原因不明,自行痊愈;上小学后学习成绩中等,小学六年级(11岁)后辍学,反应较同龄正常儿童稍慢;14岁时曾出现一次阴道流血,后未再出现,第二性征已发育;咀嚼稍慢,饮水呛咳.父母身体健康,无相似症状,否认近亲婚配;其弟表现出相似临床症状.门诊神经系统检查:神志清楚,言语欠清晰;双眼球结膜毛细血管扩张,双眼水平眼震,眼球各向活动可,双侧瞳孔等大、等圆,直径约3 mm,余脑神经检查未见明显异常;发作性头部向后仰,四肢不自主抖动与肌阵挛,双足内翻,尤以右侧显著;四肢肌力检查不配合,肌张力增高;不能独自站立,双侧快复轮替动作、指鼻试验差,跟⁃膝⁃胫试验和Romberg征不配合;四肢腱反射对称,病理反射未引出.实验室检查血清甲胎蛋白318.61 μg/L(<7 μg/L).头部 MRI显示小脑萎缩.例2 例1之弟,男性,15岁,因进行性行走不稳伴言语不清13年,于2014年9月6日至我院神经科门诊就诊.患儿临床症状与其姊(例1)相似,包括进行性共济失调、构音障碍和球结膜毛细血管扩张,不同之处为持续性流涎和左眼向外斜视.患儿足月剖宫产,出生时3.20 kg,无产伤和窒息史;16个月时会独立行走,但行走不稳,易跌倒,出现球结膜充血;18个月时会说话,言语含糊不清;3.50岁时仍有流涎;10岁时无法独自站立,搀扶可行走;尚可生活自理,智力发育与同龄正常儿童无差异.门诊神经系统检查:神志清楚,言语欠清晰;双眼球结膜毛细血管扩张,双眼水平眼震,左眼向外斜视,双眼各向活动充分,双侧瞳孔等大、等圆,直径约3 mm,余脑神经检查未见异常;无法独自站立,困于轮椅中,无高弓足;四肢肌力5级,肌张力正常;双侧快复轮替动作、指鼻试验、跟⁃膝⁃胫试验差;腱反射减弱,病理反射未引出.实验室检查血清甲胎蛋白水平为426.33 μg/L.头部MRI显示小脑萎缩.例3 男性,14岁,主因进行性行走不稳伴言语欠流利12年,于2014年6月3日至我院神经科门诊就诊.患儿生长发育里程碑正常,12个月会说话,言语欠流利;18个月可独立行走,呈阔基步态,易跌倒,可见足内翻畸形;行走不稳和言语障碍进行性加重;9岁时出现平衡障碍,伴四肢和躯干不自主抖动;11岁时需助行器辅助行走;目前只能依靠轮椅,言语难以理解;幼儿期反复呼吸道感染史.父母身体健康,无相似症状,否认近亲婚配.门诊神经系统检查:神志清楚,言语含糊不清;双眼球结膜明显毛细血管扩张,双眼水平眼震,眼球各向活动充分,双侧瞳孔等大、等圆,直径约3.50 mm,余脑神经检查未见异常;四肢意向性震颤,紧张时加重;四肢肌力和肌张力均正常,双侧快复轮替动作和指鼻试验差,跟⁃膝⁃胫试验和Romberg征不配合,深浅感觉和腱反射正常,病理征阴性.实验室检查血清甲胎蛋白511 μg/L.头部MRI显示小脑萎缩.例4 男性,10岁,主因进行性行走不稳9年,于2015年7月7日至我院神经科门诊就诊.患儿15个月时可独立行走,易跌倒;5岁时出现四肢不自主抖动,明显行走不稳,进行性加重;目前上小学3年级,学习成绩中等偏下;病程中可见肢体抽搐.患儿足月剖宫产,出生时3.60 kg,无产伤和窒息史;12个月时会说话.父母身体健康,无相似症状,否认近亲婚配.门诊神经系统检查:神志清楚,言语尚清晰;双眼球结膜明显毛细血管扩张,无明显眼震,眼球各向活动尚可,双侧瞳孔等大、等圆,直径约3 mm,余脑神经检查未见异常;可见共济失调步态,一字步不能;四肢肌力5级,肌张力正常;双侧快复轮替动作、指鼻试验和跟⁃膝⁃胫试验差,Romberg征阳性;双上肢腱反射减弱、双下肢正常,病理反射未引出.头部MRI显示小脑萎缩.二、基因检测对4例患者及其父母进行ATM基因检测,共发现5种突变:例1和例2(图1)为ATM基因复合杂合突变c.8287C>T(p.Arg2763X)和c.9139C>T(p.Arg3047X),均为无义突变,其中,c.8287C>T(p.Arg2763X)突变源自其父(图2a),c.9139C>T(p.Arg3047X)突变源自其母(图2b);例3(图3)亦为ATM基因复合杂合突变,包括无义突变c.8911C>T(p.Gln2971X)和缺失突变c.7141_7151delAATGGAAAAAT(p.Asn2381GlufsX18),其中,c.8911C>T(p.Gln2971X)突变源自其父(图4a),c.7141_7151delAATGGAAAAAT (p.Asn2381GlufsX18)突变源自其母(图4b),此2种突变均未见诸报道,经Mutation Taster软件[5]预测其致病率均为1,且未在200例正常对照者中检出该突变;例4(图5)为ATM基因纯合突变c.1402_1403delAA(p.Lys468GlufsX18,图6a),其父母均为该突变携带者(图6b). ATM基因定位于11q22～q23,覆盖长度160 kb的基因组DNA,包含66个外显子,该基因编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(包含3056个氨基酸,相对分子质量为315X103),属磷酸肌醇3⁃激酶相关蛋白激酶(PIKK)家族成员,参与DNA损伤应答、细胞周期调控等信号转导通路,在儿童和成人各组织器官中均有表达[6].ATM基因突变具有极高的异质性,突变形式和种类具有多样性.突变形式包括错义突变、无义突变、剪切位点突变、插入或缺失突变等,其中70%为无义突变[7].突变位点遍布ATM基因全长,无明显热点突变[8].共济失调毛细血管扩张症系ATM基因纯合突变或复合杂合突变所致,其中85%系错义突变或剪切位点突变导致蛋白截短或蛋白功能缺失[8⁃9].本研究例1、例2和例3均存在ATM基因无义突变,导致编码蛋白提前终止;例4存在ATM基因纯合移码突变,改变氨基酸序列,既往文献报道该突变具有致病性[10].本研究4例患者均以步态性共济失调(2岁前)为首发症状,伴进行性加重的小脑共济失调、构音障碍,至儿童晚期(约12岁)需轮椅辅助行走,符合典型共济失调毛细血管扩张症表现[11].Moin等[12]对104例共济失调毛细血管扩张症患者进行研究,发现所有患者均伴小脑共济失调,87例(83.65%)可见球结膜毛细血管扩张、73例(70.19%)可见皮肤毛细血管扩张,78例(75.00%)伴感染,尤以肺炎、中耳炎和鼻窦炎常见.共济失调毛细血管扩张症临床表现具有异质性,部分患者神经系统症状进展缓慢或仅轻度受累,统称为变异型共济失调毛细血管扩张症,此类患者神经系统症状较轻,头部MRI通常正常,神经系统以外受累少见,无毛细血管扩张,内分泌功能和呼吸功能正常,免疫球蛋白水平正常,生存期较长,肿瘤发生较晚[13].临床表型与ATM蛋白活性相关,ATM蛋白活性越高、临床症状越轻[13].变异型共济失调毛细血管扩张症多系ATM基因错义突变所致,与残留部分功能性ATM蛋白有关[1,13].随着ATM基因的克隆,诸多研究显示,并非所有患者均伴小脑共济失调、球结膜和皮肤毛细血管扩张,部分患者甚至无神经系统受累表现[14⁃15].一项对成年共济失调毛细血管扩张症患者运动障碍的研究共纳入14例患者,结果显示,10/14例存在小脑共济失调,2/14例存在构音障碍和肌张力障碍,所有患者均存在运动障碍.运动障碍以肌张力障碍和皮质下肌阵挛最为常见(86%),其次为震颤(6/14)[14].Teive等[11]总结50例变异型共济失调毛细血管扩张症患者的临床表现,结果显示,86%(43/50)患者存在运动障碍,78%(39/50)存在小脑共济失调,仅16%(8/50)存在球结膜和皮肤毛细血管扩张.Verhagen等[1]总结13例变异型共济失调毛细血管扩张症患者的临床表现,发现常见神经系统症状包括小脑共济失调(12例)、肌张力障碍(10例)、舞蹈手足徐动症(9例)、静止性震颤(9例)和脊髓前角细胞性周围神经病(3例).变异型共济失调毛细血管扩张症通常于儿童期发病,毛细血管扩张可能并非其主要临床症状,共济失调进展缓慢,至成年期仅表现为轻中度共济失调,运动障碍更为常见,主要表现为肌张力障碍、肌阵挛、舞蹈样动作,帕金森样症状和震颤等. 共济失调毛细血管扩张症的早期诊断对遗传咨询具有重要意义,但以共济失调发病的患者早期诊断有一定难度,应注意与其他疾病引起的共济失调相鉴别.共济失调毛细血管扩张症是5岁前发病的最常见的常染色体隐性遗传性共济失调,Friedreich 共济失调(FRDA)通常于儿童晚期发病,且伴深反射消失,Romberg征阳性和病理征阳性,可资鉴别.小脑萎缩通常在婴幼儿期不明显,至儿童晚期(约10岁)可见明显小脑萎缩.实验室检查具有一定的鉴别诊断价值,约95%共济失调毛细血管扩张症患者血清甲胎蛋白水平升高[7],核型分析可见第7号染色体与第14号染色体易位,T淋巴细胞数目减少、B淋巴细胞数目正常或仅轻度增加,IgE(80%)、IgG2(80%)和IgA(60%)明显缺陷且随疾病进展相对稳定,而IgM在病程中波动较大[7].在临床诊断基础上,结合ATM基因检测发现复合杂合突变或纯合突变有助于明确诊断.在本研究中,例1和例2存在2种已报道的复合杂合突变,其中,c.8287C>T为无义突变,位于第57外显子,由Cavalieri等[16]于2008年率先报道,该突变可以导致1个未成熟的截短蛋白(p.Arg2763X);c.9139C>T亦为无义突变,导致蛋白羧基末端(C末端)10 个氨基酸缺失(p.Arg3047X)[17⁃18],上述2种突变位于磷酸肌醇3⁃激酶相关蛋白激酶结构域内或附近,影响磷脂酰肌醇3⁃激酶(PI3K)活性.尽管例1和例2存在相同致病性突变,但二者临床表型不尽一致,如足内翻、斜视、扭转性痉挛、肌阵挛、原发性闭经和口角流涎等,表现出疾病的遗传异质性.例3存在2种未报道的突变,包括无义突变c.8911C>T和缺失突变c.7141_7151delAATGGAAAAAT,均导致截短蛋白(p.Gln2971X,p.Asn2381GlufsX18),但这2种突变在200例正常对照者中未检出,且突变氨基酸在不同物种间高度保守,经Mutation Taster软件预测其严重影响蛋白功能,提示这2种突变均为例3的致病性突变,明确诊断尚待进一步分子功能学检测.研究显示,共济失调毛细血管扩张症患者父母均为突变基因携带者,虽无共济失调毛细血管扩张症症状与体征,但与正常对照者相比,其肿瘤易感性(乳腺癌、白血病)明显增加[19⁃20].本研究4例共济失调毛细血管扩张症患者父母目前均无肿瘤表现,尚待进一步随访研究.本研究经基因检测明确诊断4例共济失调毛细血管扩张症患者,均为儿童期发病的进行性进展的小脑共济失调、球结膜和皮肤毛细血管扩张、免疫缺陷导致反复感染;血清甲胎蛋白水平升高;头部MRI显示小脑萎缩;同时报道2种ATM基因新突变和3种已知致病性突变,扩大ATM基因突变谱,为进一步研究奠定基础.【相关文献】[1]VerhagenMM,AbdoWF,WillemsenMA,HogervorstFB,Smeets DF,Hiel JA,Brunt ER,van Rijn MA,Majoor Krakauer D,Oldenburg RA,Broeks A,Last JI,van't Veer LJ,Tijssen MA,Dubois AM,Kremer HP,Weemaes CM,Taylor AM,van Deuren M.Clinicalspectrumofataxia⁃telangiectasia in adulthood.Neurology,2009,73:430⁃437.[2]Gatti RA,Berkel I,Boder E,Braedt G,Charmley P,Concannon P,Ersoy F,Foroud T,Jaspers NG,Lange K,Lathrop GM,Leppert M,Nakamura Y,O'Connell P,Paterson M,Salser W,Sanal O,Silver J,Sparkes RS,Susi E,Weeks DE,Wei S,White R,Yoder F.Localization of anataxia⁃telangiectasia gene to chromosome 11q22-23.Nature,1988,336:577⁃580.[3]Becker⁃Catania SG,Chen G,Hwang MJ,Wang Z,Sun X,SanalO,Bernatowska⁃Matuszkiewicz E,Chessa L,Lee EY,GattiRA.Ataxia⁃telangiectasia:phenotype/genotype studies ofATM proteinexpression,mutations,and radiosensitivity.Mol Genet Metab,2000,70:122⁃133.[4]Harding AE.The hereditary ataxiasand related disorders.Edinburgh:Churchill Livingstone,1984:325⁃326.[5]Schwarz JM, Cooper DN, Schuelke M, Seelow D.MutationTaster2:mutation prediction for the deep⁃sequencing age.Nat Methods,2014,11:361⁃362.[6]Chaudhary MW,Al⁃Baradie RS.Ataxia⁃telangiectasia:future prospects.Appl Clin Genet,2014,7:159⁃167.[7]Perlman S,Becker⁃Catania S,Gatti RA.Ataxia⁃telangiectasia:diagnosis and treatment.Semin Pediatr Neurol,2003,10:173⁃182.[8]Chun HH,GattiRA.Ataxia⁃telangiectasia,an evolving phenotype.DNARepair,2004,3:1187⁃1196.[9]Taylor AM, Byrd PJ. Molecular pathology of ataxia telangiectasia.J ClinPathol,2005,58:1009⁃1015.[10]Broeks A,de Klein A,Floore AN,Muijtjens M,Kleijer WJ,Jaspers NG,van'tVeerLJ.ATM germline mutationsin classical ataxia⁃telangiectasia patients in the Dutch population.Hum Mutat,1998,12:330⁃337.[11]Teive HA,Moro A,Moscovich M,Arruda WO,Munhoz RP,Raskin S,AshizawaT.Ataxia⁃telangiectasia⁃A historical review and a proposal for a new designation:ATM syndrome.J Neurol Sci,2015,355:3⁃6.[12]Moin M,Aghamohammadi A,Kouhi A,Tavassoli S,Rezaei N,Ghaffari SR,Gharagozlou M,Movahedi M,Purpak Z,Mirsaeid Ghazi B,Mahmoudi M,Farhoudi A.Ataxia⁃telangiectasia in Iran:clinical and laboratory features of 104 patients.Pediatr Neurol,2007,37:21⁃28. [13]Verhagen MM,Last JI,Hogervorst FB,Smeets DF,Roeleveld N,VerheijenF,Catsman⁃Berrevoets CE,Wulffraat NM,Cobben JM,Hiel J,Brunt ER,Peeters EA,Gómez Garcia EB,van der Knaap MS,Lincke CR,Laan LA,Tijssen MA,van Rijn MA,Majoor⁃Krakauer D,Visser M,van't Veer LJ,Kleijer WJ,van de Warrenburg BP,Warris A,de Groot IJ,de Groot R,Broeks A,Preijers F,Kremer BH,Weemaes CM,Taylor MA,vanDeurenM,WillemsenMA.PresenceofATM proteinand residual kinase activity correlates with the phenotype in ataxia⁃telangiectasia:a genotype⁃phenotype study.HumMutat,2012,33:561⁃571.[14]Méneret A,Ahmar⁃Beaugendre Y,Rieunier G,Mahlaoui N,Gaymard B,ApartisE,Tranchant C,Rivaud⁃Péchoux S,Degos B,Benyahia B,Suarez F,Maisonobe T,Koenig M,Durr A,Stern MH,Dubois d'Enghien C,Fischer A,Vidailhet M,Stoppa⁃Lyonnet D,Grabli D,Anheim M.The pleiotropic movement disorders phenotype of adultataxia⁃telangiectasia.Neurology,2014,83:1087⁃1095.[15]Trimis GG,Athanassaki CK,Kanariou MM,Giannoulia⁃Karantana AA.Unusual absence of neurologic symptoms in a six⁃year old girl with ataxia⁃telangiectasia.J PostgradMed,2004,50:270⁃271.[16]Cavalieri S,Funaro A,Pappi P,Migone N,Gatti RA,Brusco rge genomic mutations within the ATM gene detected by MLPA,including a duplication of 41 kb from exon 4 to 20.Ann Hum Genet,2008,72:10⁃18.[17]Toyoshima M,Hara T,Zhang H,Yamamoto T,Akaboshi S,Nanba E,Ohno K,Hori N,Sato K,Takeshita K.Ataxia⁃telangiectasia without immunodeficiency:novel point mutations within and adjacent to the phosphatidylinositol 3⁃kinase⁃like domain.Am J Med Genet,1998,75:141⁃144.[18]McConville CM,Stankovic T,Byrd PJ,McGuire GM,Yao QY,LennoxGG,TaylorMR.Mutationsassociated with variant phenotypes in ataxia⁃telangiectasia.Am J Hum Genet,1996,59:320⁃330.[19]GattiRA,Tward A,Concannon P.Cancerrisk in ATM heterozygotes: a model of phenotypic and mechanistic differences between missense and truncating mutations.Mol Genet Metab,1999,68:419⁃423.[20]Ahmed M,Rahman N.ATM and breast cancersusceptibility.Oncogene,2006,25:5906⁃5911.。
毛细血管扩张综合征是怎么回事？*导读：本文向您详细介绍毛细血管扩张综合征的病理病因，毛细血管扩张综合征主要是由什么原因引起的。
*一、毛细血管扩张综合征病因*一、病因：由多方面原因造成，但主要为染色体方面的遗传原因所造成。
*二、病理机制：病变(ataxiatelangiectasiamutated，ATM)基因定位于染色体11q22～23包含了66个外显子，从氨基到碳基依次可分为ATM、开放阅读框架(ORF)和磷脂醯肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinases，PI3-激酶)3个区。
ATM基因的未翻译区(untranslatedregions，UTRs)存在广泛健康搜索的突变位点累及ATM、ORF和PI-3激酶3个区域。
70%导致ATM蛋白失活的ATM基因突变为大片段缺失，其他突变形式有阻断拼接引起的插入、框架内缺失和无义突变。
发病机制： ATM蛋白作为PI3-激酶相关家族，参与细胞周期调控、细胞内蛋白转运和DNA损伤的反应。
当细胞受到放射线照射时，ATM蛋白鶒的主要功能鶒是使细胞周期处于静止期，使受损的DNA有机会得以修复。
ATM通过磷酸化途径保持p53的稳定性和与蛋白酪氨酸激酶c-Abl结合为复合物以便调控细胞周期。
ATM基因突变使受损细胞持续处于分裂期，受损的DNA在细胞不断分裂过程中其DNA不但得不到修复，更容易发生进一步断裂。
细胞端粒有缩短的现象，导致细胞凋亡此可解释共济失调毛细血管扩张综合征患者对放射性高度敏感性及小脑Purkinje细胞死亡诱发的进行性小脑共济失调。
根据无效等位基因优势原理，突变形式不同可导致临床表型的极大差异，从典型ATS临床表型到无任何临床症状。
*温馨提示：以上就是对于毛细血管扩张综合征病因，毛细血管扩张综合征是由什么原因引起的相关内容叙述，更多有关毛细血管扩张综合征方面的知识，请继续关注疾病库，或者在站内搜索“毛细血管扩张综合征”找到更多扩展内容，希望以上内容可以帮助到您！。
Bloom综合征和共济失调性毛细血管扩张症
Llerna JJ;Murer-Orlando M;韩泽广
【期刊名称】《国外医学：输血及血液学分册》
【年(卷),期】1992(15)1
【摘要】Bloom 综合征(BS)和共济失调性毛细血管扩张症(AT)属染色体不稳定性病。
BS 细胞有自发染色体断裂倾向,主要表现为姐妹染色单体互换(SCE)增多,提示疾病与DNA 连接酶活性缺陷有关。
AT 细胞遗传学特征为累及7号、14号染色体畸变和自发或射线诱发的染色体断裂,提示发病与免疫球蛋白、T 细胞受体基因定位及DNA 修饰机制缺陷有关。
绒膜的绒毛标本染色体检查是产前诊断BS、AT 新方法,并初步显示此法可靠。
【总页数】2页(P33-34)
【作者】Llerna JJ;Murer-Orlando M;韩泽广
【作者单位】
【正文语种】中文
【中图分类】R714.55
【相关文献】
1.共济失调毛细血管扩张症2家系ATM基因分析 [J], 王浩;罗强;张继要;董伟;史丹丹;和宁辛;赵亚梅
2.1例共济失调毛细血管扩张症临床特征及基因突变分析 [J], 陈晓轶; 朱永杰; 索军芳; 王莉; 陈国洪
3.儿童共济失调毛细血管扩张症4例病例报告 [J], 杨家鑫;蒋莉
4.共济失调毛细血管扩张症1例报告并文献复习 [J], 王丽;田刚
5.伴糖尿病的遗传综合征(续)骨髓小脑共济失调综合征(Friedreich共济失调综合征) [J], 王秋月
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•病案报告•不典型共济失调毛细血管扩张症一例冯晋楠'张波2王又平I谭香玉'武辉I'吉林大学第一医院新生儿科，长春130000/吉林大学第一医院小儿神经内科，长春130000；'吉林大学第一医院神经内科，长春130000通信作者：武辉,Email：wuhui97@DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2021.03.019共济失调毛细血管扩张症(ataxia telangiectasia,AT),又称为Louis-Bar综合征，是一种罕见的常染色体显性遗传病，与基因突变有关，本病临床表现各异，主要表现为小脑共济失调、免疫缺陷、生长发育迟缓、对电离辐射极度敏感及肿瘤易感等，其中以小脑共济失调为主要临床表现多数患者因此就诊。
该病致病基因为AT突变基因(ataxia telangiectasia mutated gene,ATM)，定位于染色体llq22.3,目前国际报道的ATM约有984种(http：//),突变类型中绝大多数为复合性杂合突变，突变形式有错义突变、无义突变、剪切位点突变、小片段插入突变、小片段缺失突变、大片段缺失和同义突变等，突变位点遍布基因全长,无突变热点⑷，突变类型以无义突变和移码突变为主[5'6]0本文报道的患儿存在2种高度致病性ATM,其中存在新发基因突变位点。
1病例资料患儿女,7岁，因“走路不稳、姿势异常6年,加重1周”入院。
患儿生后14个月会走，但走路不稳，步态略蹒跚，偶有跌倒，随生长发育该症状未进行性加重，但肢体姿势常异常，肘部常呈过伸、旋外姿势，情绪激动及感染时步态及姿势异常加重,睡眠时可缓解，无抽搐发作，无眼颤，无不自主运动，全身未见扩张毛细血管，语言学习及发音正常。
间断口服营养神经药物及康复训练，走路步态及肢体姿势趋于正常。
患儿智力正常，可正常学习唱歌跳舞。
入院前1个月患儿感冒后,再次出现走路不稳，逐渐加重，入院时不能自主行走，上肢不自主运动增加，难以完成指定动作，伴有间断性头后仰，此次发病期间，患儿无发热及抽搐。
毛细血管扩张性共济失调综合征的检查项目有哪些？检查项目：肌电图、CT检查、血清免疫球蛋白E（IgE）、血清免疫球蛋白A（IgA）、毛细血管抵抗力试验心理学实验检查是诊断有无痴呆及痴呆严重程度的重要方法。
近年来我国引进和修订了许多国际通用的简捷快速的筛查工具，诊断效度、敏感性和特异性均较高，简要概述如下：1.简易智力状况检查(MMSE)由Folstein于1975年编制，评定计分标准，如回答或操作正确记“1”，错误记“5”，拒绝回答或说不会记“9”或“7”。
主要统计“1”的项目总和(MMSE总分)，范围为0～300国际标准24分为分界值，18～24为轻度痴呆，16～17为中度痴呆，≤15分为重度痴呆。
我国发现因教育程度不同临界值也不同;文盲为17分，小学(教育年限≤6年)为20分，中学及以上为24分。
2.长谷川痴呆量表(HDS)由长谷川和夫1974年制订。
共11个项目，包括定向力(2项)、记忆力(4项)、常识(2项)、计算(1项)、铭记命名回忆(2项)。
该量表采用正向记分法，满分为32.5分。
原作者的临界值定为：痴呆≤10.5分，可疑痴呆10.5～21.5分、边缘状态22.0～30.5分、正常≥31.0分，亦可按教育程度划分正常值：文盲≤16分、小学<20分、中学以上<24分。
3.日常生活能力量表(ADL)1969年Lawton和Brody制订，主要用于评定受试者日常生活能力。
ADL共分14项，评分为4级：①自己完全可以做;②有些困难;③需要帮助;④根本不能做。
64分为满分，总分≤16分完全正常，>16分有不同程度功能下降。
单项分1分为正常，2～4分功能减退，有2项或2项以上≥3或总分≥22为临界值，提示功能有明显减退。
我国常规总分18.5±5.5。
4.其他辅助检查头颅CT和MRI可显示尾核萎缩。
正电子发射断层扫描(PET)显示尾核代谢明显低下。
