中医经皮给药与中药透皮吸收研究进展

中药成分促透皮吸收研究近况刘爱玲刘邦国（135医院胶州266300）透皮给药系统(Transdermal Therapeutic System,TTS)是指在经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。

TTS系统具有超越一般给药方法的独特优点，可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，提供可预定的和较长的作用时间，维持稳定、持久的血药浓度，减少给药次数，给药方便等。

但药物透皮吸收率低是这种给药方法的主要缺点，从而限制了其广泛的应用。

因此研究经皮给药制剂时首先必须解决药物对皮肤的穿透性和透皮速率。

渗透促进剂(Penetration enhancer)是指能够增加药物透皮吸收速度或药物透皮量的物质。

其研究始于1970年，Zellerbach 和Miburn采用二甲亚砜和二甲基乙酰胺促进甾体药物的局部给药获得专利。

目前的技术多用添加月桂氮卓酮(Azone)、丙二醇(PG)等渗透剂来增加药物的穿透性和提高药物的透皮速率［1］。

有人也发现中药也具有和Azone相似的促进作用，从中药宝库中寻找渗透促进剂正日益引起人们的重视，中药成分透皮吸收促进剂具有起效快、效果好、副作用小等优点，对此类促进剂的开发应用和作用机理的研究也相应增多，为此对近几年的研究进况做一总结。

1中药单体成分促进剂的研究1.1薄荷脑、薄荷醇(menthol)薄荷醇在我国有广泛的资源，对其促渗作用研究较多。

殷力新等［2］总结了薄荷醇的促透皮吸收作用，涉及氯霉素、四环素、达克罗宁、利福平、扑热息痛、甲硝唑、曲安缩松、双氯非那胺、水扬酸、林可霉素、氟尿嘧淀、灰黄霉素、普萘洛尔、利巴韦林、双氯芬酸等15种药物。

最近，朱建平、杨燕等［3］采用简单小室装置，多波长面积分紫外分光光度法研究了薄荷醇对酮康唑的促渗透作用，结果表明，薄荷醇可显著提高酮康唑的促皮吸收(Ｐ<0.01)。

Godwin、Michniak等也认为薄荷脑对双氯芬酸钠、酮洛芬、氟尿嘧啶也有透皮促渗作用。

透皮吸收促渗剂的研究现状及金黄膏透皮机制的研究进展白振丽,陈宝元,王红,常文萍,关靖(天津中医药大学,天津300193)[关键词]经皮给药系统;透皮吸收促渗剂;金黄膏[中图分类号]R969.2[文献标识码]A[文章编号]1008-8849(2006)20-2877-03自1997年东莨菪碱贴片问世以来,透皮给药表现出极大的潜力,并引起越来越多的关注。

经皮给药系统(transdermal delivery system,T DS)是药物经皮肤吸收到达体内起局部或全身治疗作用的一种制剂,是无创伤性给药的新途径。

它具有以下特点:可以避免影响药物胃肠吸收的各种因素,如pH 值、酶、药物和食物的结合;避免首过效应;具有缓释作用;保持血药水平稳定在治疗有效浓度范围内;可以采用治疗指数较低的药物;提高患者的依从性;随时终止给药。

因此,它越来越引起药学工作者的关注,对它的研究也取得了很大的成就。

近年来临床研究发现金黄膏皮肤给药除了局部作用显著外,还可以治疗较深部的感染性疾患。

外用中药可以透过皮肤进入身体内部来控制深部感染,其机制可能是通过影响体液免疫、细胞免疫等的作用来实现的。

因此,中药外用药的透皮作用以其独特的优势已成为国内外研究的热点。

笔者就近年国内外透皮吸收促渗剂(Penetration enhancers,P E)研究进展及金黄膏本身组方的透皮机制作一简要综述。

1透皮吸收促渗剂111中药P E11111薄荷脑、薄荷醇、薄荷油薄荷醇是目前研究较多的一类中药PE。

薄荷醇为中药薄荷蒸馏提取的单萜类物质,可对水杨酸、抗生素、5-氟尿嘧啶、曲安缩松、双氯灭痛等10多种药物有良好的促渗作用。

王晖等[1]以双氯芬酸钠和吲哚美辛为模型药物,发现薄荷醇对亲水性和亲脂性化合物的透皮吸收均有显著促进作用,对后者的作用更强;对两者均可使贮库效应的时滞明显延长。

许卫铭等[2]通过薄荷醇和氮酮对甲硝唑进行透皮作用比较,发现含2%薄荷醇和2%氮酮均能促进甲硝唑透过皮肤(P<0.01),两者的透过率无显著差异(P> 0105),但薄荷醇价格比氮酮低廉,且薄荷醇为纯中药提取物,安全性大,外用时还有凉快感,因此用它作为外用制剂的助渗剂是很有价值的。

经皮给药制剂的研究进展综述经皮给药制剂的研究进展摘要所谓经皮给药制剂，是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速度（或接近恒定速度）通过皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。

本文阐明了典型中西药经皮给药制剂的给药机理和特点,对国内外有关中西药经皮给药制剂及其各组件的研究现状和发展趋势进行了探讨。

在人类与疾病作斗争的过程中，已形成了诸多药物剂型，其中以口服与注射剂最为常用。

传统给药方法普遍存在血药浓度波动，以及通过消化道吸收时易受消化液、食物等因素干扰等缺点，又有部分被肝脏破坏（首过效应），以致疗效降低，需频繁用药，剂量较大。

加之有些药物对胃肠粘膜有刺激性，会产生一系列不良反应。

注射用药需要一定技术与设备，很不方便，且注射引起疼痛，依从性差，经皮给药制剂便应运而生了。

一、西药经皮制剂目前西药经皮制剂已有十多个品种上市,其中最具代表性的经皮制剂包括使人戒烟的烟碱贴片、止痛药(如芬太尼) 贴片、镇定药可乐定、治疗运动病的东莨菪碱贴片、治疗心血管病的药物(硝酸甘油) 贴片、妇女停经后使用的雌二醇贴片以及治疗男性疾病用的睾酮贴片等。

近年来,随着生物工程技术的发展,人们除了大量研究这些小分子激素和镇痛类药物经皮制剂外,还对一些生物大分子多肽或蛋白质类药物进行了研究,试图将其制成安全方便的经皮给药贴片,以解决这些生物大分子药物本身所存在的临床应用缺陷。

二、中药经皮制剂中药外治历史悠久,疗效显著,因此,中药经皮制剂的开发受到国内外的关注。

但由于中药多为复方药,药味较多,成分复杂,选择性及专一性较差,给中药经皮制剂的研究及应用带来困难。

国内有关中药经皮制剂的研究始于20 世纪90 年代初期。

但迄今中药经皮制剂仅限于局部应用,其中疗效确切的很少。

通过分析中药外用膏药剂的有效成分建立有效成分数据库,以便对有效单体的经皮吸收性进行研究、开发有效的经皮促进剂和促进方法;同时,将中医的综合诊治理论同经络学、脏象学等传统的中医理论相结合,可能是开发中药经皮制剂的有效途径。

促进透皮吸收的中药-------------------------------------------------------------------------------- 潘青叶张仲源现在世界上透皮药物的销售额正以每年15%的速度增长。

一些非透皮药物，如肝素、胰岛素、肽类、蛋白质等大分子化合物等，在促透技术的协助下，也大大提高了渗透质量。

透皮制剂中的促渗辅料，有时比药物成分更重要。

为此，搜索、研究新的促透剂已在药学界成为热点，国外不少药物研究机构，受中药促透药物大多是含挥发油、芳香成分的启发，欲从含这类成分的植物中制取促透剂，这确实比从亿万万个化学合成式中逐个筛选实验，浓缩了空间，且直接收益。

而且中药促透剂还有促透、治疗、芳香、防腐等多重作用的特点。

如薄荷类有清凉、止痛、防腐的作用；肉桂有温中散寒、止痛作用；川芎扩张血管；醋能与中药中的生物碱转变成盐类，更易水溶渗透。

现就已开发、应用中的中药促渗剂，做以下综述：乙醇在我国汉字中医字的一半是酒字的一半，古时治病离不开酒。

酒精为极性溶剂，实验已证实，乙醇能提高一些药物经皮渗透率。

主要是膨胀和软化角质层，可使汗腺、毛囊的开口变大从而有利于药物离子通过皮肤附属器的转运。

乙醇又可与其它促渗剂相伍配成复合促渗剂。

另外我国生产的白酒、米酒、黄酒中除乙醇外，尚含一些氨基酸、糖化物等，对皮肤起软化、柔和的作用，也协助渗透。

醋现代科学研究证实醋中的醋酸、乳酸、氨基酸、甘油和醛等化合物，对皮肤有柔和的刺激作用，使小血管扩张，增加皮肤的血液循环。

酸性环境有助于药物穿透皮肤可能与人体皮肤的生理特性有关，有实验结果显示，酸性条件有助于大黄中有效成分(有机酸及其苷)的透皮吸收。

醋对主药成分还起化学修饰作用，能改变药物理化性质，与植物中的生物碱类形成盐类，水溶性增大，从而改变药物分子的皮肤分配行为。

如有实验报道酸性条件下有利于川乌中有效成分生物碱透皮吸收就是如此。

薄荷类薄荷类包括薄荷脑、薄荷醇、薄荷油等，是从中药薄荷植物中提取、精制而成的芳香物。

透皮给药系统(TDS)又称透皮治疗贮库制剂，是经皮肤给药发挥全身治疗作用的一类控释制剂[1]，通过扩散而发挥作用[2]。

促进药物透皮吸收技术分类现阶段促进药物透皮吸收的研究方向主要分为化学方法和物理方法。

一种与角质层脂质作用，如氮酮类、表面活性剂类；一种与角质层脂质或蛋白结合，如脂肪酸类、亚砜及其类似物等。

促进药物透皮吸收的化学方法：化学方法分为化学合成和天然类促渗剂两大类。

①化学合成类：化学合成类促渗剂有亚砜类、月桂氮酮类、醇类、萜(烯)类、脂肪酸及其酯等种类[3]。

刘金来等[4]在综合分析醇质类特性、渗透率和渗透量等方面研究中，展望了醇质体在透皮给药系统占据的优势。

②天然类：天然类以辛温解表类中药及含挥发性成分药物研究居多，如薄荷醇、薄荷脑、当归挥发油等。

白一岑等[5]采用蒸馏法提取分离得到石菖蒲油、肉豆蔻油和橘皮油，结果显示均有促进渗透作用。

促进药物透皮吸收的物理方法：物理促渗方法包括离子导入技术、超声促渗技术、电穿孔技术和微针技术。

①离子导入技术：在皮肤上采用适当的低压直流电增加药物分子透过皮肤进入机体[6]。

胡玉峰[7]采用西医治疗结合自拟中药离子导入治疗盆腔炎性疾病，随访18个月，观察组有效率高于对照组。

②超声促渗技术：运用超声波使药物透过完整的皮肤。

李立安等[8]制备盐酸青藤碱凝胶，采用改良Franz 扩散池，分别进行被动扩散和超声波导入，实验表明超声波导入具有协同促渗作用。

③电穿孔技术：采用瞬时高脉冲电压作用在脂质双分子层增加细胞及组织膜的渗透性[9]。

目前大量的电穿孔技术成熟地应用于癌症消融方面的治疗[10-12]。

经皮给药领域仍需要积极探索开发。

④微针技术：微米尺寸的针能够刺入角质层但不穿透真皮层，实现无痛给药，使生物大分子药物或亲水性强的药物容易透过皮肤扩散[13-15]。

陈磊等[16]制备出了青藤碱聚合物微针，实验采用大鼠的离体皮肤，结果盐酸青藤碱微乳凝胶和凝胶经微针处理后，渗透率得到了很大程度提升。

112第15卷 第5期 2013 年 5 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 15 No. 5 May，2013节、机体生理功能和抗感染等方面发挥重要作用，另一方面若持续释放或产生过多则产生剧烈的免疫反应，呈现其毒性作用。

同时，TNF-α是对其他炎性细胞因子具有强大的诱导分泌能力，如：IL-1、IL-6、IL-8以及粒细胞-单核细胞集落刺激因子。

在炎症过程中，TNF-α其分泌峰值早于IFN-γ，TNF-α通过刺激成纤维细胞分泌细胞间黏附分子如ICAM 等来促进炎症。

在中国人群中，TNF-α细胞因子基因型是以低分泌型占优势，其低分泌基因型的分布频率分别为90.1%[2]。

庞学丰等[3]在“中药对类风湿关节炎肿瘤细胞坏死因子TNF-α的影响”一文中，引用了数十位中医研究者的研究表明中药免疫调节在组织学上减轻慢性炎症，血清检测明显降低TNF-α水平。

因此降低TNF-α在血清中的表达，可以抑制炎症反应，这对于慢性盆腔炎的治疗是至关重要的机制之一已经成为一种共识。

TNF-α在慢性炎症的患者中会有所表达，它的阳性表达与疾病的发生、发展以及病情的严重程度成正比[4]。

妇炎宁汤在对TNF-α的阳性表达方面可以起到明显的降低作用，尤其是在阳虚型盆腔炎中、高剂量组，其治疗效果与模型组比有明显差别，可是在妇炎宁汤高中低剂量组分别与单纯盆腔炎模型组相比没有体现出差异，这是一个值得探讨的问题。

实际上妇炎宁汤是在清热利湿、活血化瘀药物的基础上加上黄芪、白术、巴戟天等补益阳气的药物，在治疗慢性盆腔炎的过程中即使只有其他药物的疗效，理论上讲也不应该出现没有疗效的情况。

但是由于阳虚型慢性盆腔炎这个病证结合模型报道不多，因此没有过早下结论，需日后重复实验已确定是否有实验误差的可能。

综上所述，由于慢性盆腔炎病程长，病情反复发作，易损伤患者脾肾阳气，而既往的治则多侧重于清热利湿。

面超微结构改变的研究中，发现部分表皮出现小裂隙，有的孔穴长达2～4um。

2.1.6 芳香性药物的促进作用。

现代离体皮肤试验表明：芳香性药物敷于局部，可使皮质类固醇透皮能力提高8～10倍，因此外治方药中，冰片、麝香、沉香、檀香、菖蒲、川椒、白芥子、姜、肉桂之类芳香药物，几乎每方必用。

2.2 影响皮肤吸收作用的因素2.2.1 机体因素：主要有：(1)年龄、性别，一般婴儿、老年人的皮肤吸收率较成年人高，女性吸收率较男性高；(2)部位，体表的不同部位角质层厚薄不一，其吸收药物的程度不同，据Chien报道，人体体表吸收率由大到小依次为：耳后、阴囊、腹股沟、额、腋下、头皮、背、手掌、前臂；(3)皮肤含水量，皮肤角质层经水合作用后细胞的通透性增加；(4)皮肤损坏、破溃会破坏皮肤角质层的屏障作用，增强皮肤吸收能力。

2.2.2 制剂因素：分子量小、熔点低、油/水分配系数接近1、分子型外用药物易于透过皮肤。

具体为：(1)皮肤对水制剂仅微量吸收；(2)对脂溶性物质，如VitA、VitD、VitK等可大量吸收；(3)激素亦迅速吸收；(4)重金属及盐类，如铅、锡、汞、砷等皮肤易吸收；(5)外用药剂型态对吸收亦有影响，如软硬膏易吸收，霜剂次之，粉水剂难于吸收；(6)其他如药物的热力学特性、电离状态、赋形剂、透皮吸收促进剂、药物施用面积、接触时间、施用频率等均对皮肤的吸收率产生影响。

2.3 加强药物透皮吸收的一些方法2.3.1 加入高效渗透促进剂：这是一些能加速药物通过皮肤屏障进入血液循环的化学物质。

主要包括：(1)有机溶剂：如甲醇、乙醇、尿素、水杨酸等；(2)有机酸、酯、酰胺类：如硬脂酸、油酸、N—环庚基—N癸基乙酰胺等。

药物在硬脂酸、硬脂酸胆盐共存下，透皮效率增加，制成油型软膏可产生全身透皮作用；(3)亚砜类：如二甲基亚砜及其衍生物。

它是应用最早的促透剂之一，穿透作用强，速度快，适用范围广，有助于多种药物透皮。

缺点是有强烈臭味，皮肤刺激大，大面积使用可产生全身副作用，如溶血、视神经毒性等；(4)氮酮类：如月桂氮卓酮、N—十二烷—2—吡咯啉酮等。

中药外用透皮吸收研究进展中日友好医院中医肿瘤科(100029)李园李佩文中药外用是根据中医基础理论，将各种中草药制成各类不同的剂型，如丸、散、丹、膏、栓、酊、酒剂等，贴敷于体表一定部位或穴位，经体表(皮肤)或五官九窍(眼、耳、口、鼻、前后二阴)等作用于人体，以取得局部和全身效应的一种治疗方法。

它是中医疗法重要的一个组成部分，在古代主要应用于治疗外科病、急病、局部疾病，随时间的发展，新技术与理论的不断完善，中药外治的适用范围不断扩大，在疾病的治疗中发挥着越来越重要的作用。

本文就外治法的起源、作用机理、促透剂、透皮吸收实验等方面的研究进展做一综述。

1 中药外治法的渊源中药外治法历史悠久。

原始社会就有用树叶、草茎涂伤口，偶然治愈疾患并发现了药物的作用。

《殷墟卜辞》中有22种疾病使用了外治法；《周礼•天宫》记载了以外敷药物治疗疮疡；帛书《五十二病方》记载了“利赤蝎，以血涂之”，还最早记载了酒剂外用；《内经》多个篇章有关于外治的论述，如：《灵枢•刺节真邪》：“桂心渍酒，以熨寒痹”。

晋•葛洪《肘后备急方》对黑膏药制法、条件、用具均有详细记载；宋代《刘涓子鬼遗方》载有多种薄贴之法；《本草纲目》述及外贴膏药治疗痈疽、风湿之症。

《集救广生集》与《理论骈文》是我国历史上论述外治法的两部专著，尤其是吴尚先所著《理论骈文》总结了我国清末以前千余年的外治方法，提出了贴、涂、熨、洗、点等百余种外治法，方剂达1500余首。

为后世树立了楷模，在这部专著中他提出了“外治之理，即内治之理”，从而奠定了外治法的理论基础。

2 中药外治法透皮吸收、作用机理中医学认为：外用药物切近皮肤，通彻于肌肉纹理之中，将药物的气味透达过皮肤以至肌肉纹理而直达经络，传入脏腑，以调节脏腑气血阴阳，扶正祛邪，从而治愈疾病。

吴尚先在《理论骈文》中指出：“外治之理即内治之理，外治之药亦即内治之药，所以异者源耳，医理药性无二，而法则神奇变幻”，“外治必如内治者，先求其本，本者何?明阴阳，识脏腑也……，虽治在外，无殊治在内也。

中药经皮给药及透皮吸收研究进展刘斌;王红;韩俊泉;曲鹏飞;郭林;王天麟【摘要】中药透皮给药对很多疾病的治疗显示出很好的疗效。

这些研究成果对中药透皮吸收制剂的开发和研制，有重要参考价值，本文是通过对中药经皮给药途径、机制及常用促透方法，为中药透皮吸收制剂的进一步开发应用提供了思路和方法。

【期刊名称】《中国中西医结合外科杂志》【年(卷),期】2012(000)006【总页数】3页(P641-643)【关键词】中药;经皮给药系统;透皮吸收【作者】刘斌;王红;韩俊泉;曲鹏飞;郭林;王天麟【作者单位】天津中医药大学第二附属医院外1科天津 300150;天津中医药大学第二附属医院外1科天津 300150;天津中医药大学第二附属医院外1科天津300150;天津中医药大学第二附属医院外1科天津 300150;天津中医药大学;天津中医药大学【正文语种】中文【中图分类】R285.6经皮给药系统（transderm delivery system，TDS）系指皮肤贴敷方式用药，药物以一定的速率通过皮肤，经毛细血管吸收进入体循环产生药效[1]，亦称透皮给药方法。

近年来，中草药因资源丰富，毒副作用小等优点，成为TDS研究的一个重要领域，现通过对近年来的相关研究进行分析,将中药经皮给药的研究综述如下。

1.1 物理方法促进中药透皮吸收的物理方法有：1.1.1 离子导入法通过改变皮肤的分子排列，使皮肤的渗透性发生变化，皮肤角质层随之形成孔道，由此增加肽类和蛋白质分子的透皮量。

主要通过电斥、电渗作用和电流诱导，引起角质层结构紊乱等，使皮肤通透性增加。

王双侠等[1]利用水平双室扩散池的方法，考察了离子导入法，证明离子导入法有明显的透皮作用。

1.1.2 超声法利用压电晶体接交流电发生振动，促进药位的透皮吸收。

该法最大特点，是在短时间内即可增加药物的透皮吸收。

超声法对水溶性药物，尤其对蛋白质、肽类药物的促透效果特别明显。

李小晶等[2]的结论是，治疗的超声波能促进大分子物质透过生物膜，而透过量的多少与超声的功力成正比。