新型强效免疫抑制剂雷帕霉素的生物合成_刘晓娜
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雷帕霉素及其衍生物开发现状、作用机制及生物合成研究进展
性 及 其 他 药 理 活 性 上 均 强 于 雷 帕 霉 素 （ 图 １。 雷 见 ）
Ｃ Ｈ
肾移植 的免疫抑制药物投放市场 ，临床活性 比环孢
￣ ｊＯ Ｈ ｏ．
Ｔ ｉｓｒ ｌ ｓ ｅｎ ｉｏｉ ｍｕ
Ｅｖ ｍ ｌ ｅ ￣ ｎｍ
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Ｒ￣ ｎ ｃｎ ｐｍ ｙ ｉ
Ｈ３ Ｃ
Ｈ３
图１ 雷帕霉素及其同系物结构
Ｆ ｇ １ Ｔｈ ｔｕ ｔ ｒ ｓｏ ｐ ｍｙ ｉ ｎ ｓ ｎ ｌ ｇ ｉ ． ｅ ｓ Ｃ ｕ ｅ ｆ ａ ａ ｃｎ ａ ｄ ｉ ａｏ ｓ ｒ ｒ ｔａ
帕霉素衍生物替西罗莫司（ ｍｓ ｏｉ ｓ、依维莫司 ｔ ｉｌ ） ｅ ｒ ｍｕ
（ｖ ｒｌ ｓ、Ｄｅｏｏｉ ｓ ２ ３ ｅ ｅｏｉ ） ｍｕ ｆｒ ｌ ｍｕ （ ３ ７ ，ＭＫ－６ ９ 由于 ＡＰ ５ ８ ６）
式 ，批准用于治疗软组织与骨 肉瘤 ，现 已完成 治疗 血液癌（ 白血病和淋 巴瘤） 的二期临床，对子宫内膜癌
上游 的调节 因子 如：胰 岛素样生长 因子 （ Ｆ １和 Ｉ ．） Ｇ
Ｄ ．等，级联磷酸化激活蛋白激酶ＢＡ ｔ ｋ 一 （ ｋ ，Ａ ｔ ） 的治疗也进入 了二期临床【 ｏａ ｌ ｓ 】 ｔ ｏｉ 是雷帕霉素 Ｐ Ｋ １ 。Ｚ ｒ ｍｕ ｋ受体（Ｒ Ｓ ０，促 Ｐ Ａ ４） Ｃ ０ 四唑 取代 物 ，相 比雷 帕霉 素 具有 体 内半 衰期 短 方面磷酸化抑制富含脯氨酸的Ａ ｔ ４位
颖 的衍 生 物 ，并 发现 雷 帕 霉 素 衍 生物 还 具 有 免 疫抑 制 、抗 癌 、抗 帕 金森 氏症 与 艾 滋 病等 方 面 具 有 新 的 治疗 作用 ， 以及 用 于血 管 涂 层 支 架 功 能等 。最 近 ，
Ｃ Ｈ
肾移植 的免疫抑制药物投放市场 ，临床活性 比环孢
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Ｅｖ ｍ ｌ ｅ ￣ ｎｍ
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图１ 雷帕霉素及其同系物结构
Ｆ ｇ １ Ｔｈ ｔｕ ｔ ｒ ｓｏ ｐ ｍｙ ｉ ｎ ｓ ｎ ｌ ｇ ｉ ． ｅ ｓ Ｃ ｕ ｅ ｆ ａ ａ ｃｎ ａ ｄ ｉ ａｏ ｓ ｒ ｒ ｔａ
帕霉素衍生物替西罗莫司（ ｍｓ ｏｉ ｓ、依维莫司 ｔ ｉｌ ） ｅ ｒ ｍｕ
（ｖ ｒｌ ｓ、Ｄｅｏｏｉ ｓ ２ ３ ｅ ｅｏｉ ） ｍｕ ｆｒ ｌ ｍｕ （ ３ ７ ，ＭＫ－６ ９ 由于 ＡＰ ５ ８ ６）
式 ，批准用于治疗软组织与骨 肉瘤 ，现 已完成 治疗 血液癌（ 白血病和淋 巴瘤） 的二期临床，对子宫内膜癌
上游 的调节 因子 如：胰 岛素样生长 因子 （ Ｆ １和 Ｉ ．） Ｇ
Ｄ ．等，级联磷酸化激活蛋白激酶ＢＡ ｔ ｋ 一 （ ｋ ，Ａ ｔ ） 的治疗也进入 了二期临床【 ｏａ ｌ ｓ 】 ｔ ｏｉ 是雷帕霉素 Ｐ Ｋ １ 。Ｚ ｒ ｍｕ ｋ受体（Ｒ Ｓ ０，促 Ｐ Ａ ４） Ｃ ０ 四唑 取代 物 ，相 比雷 帕霉 素 具有 体 内半 衰期 短 方面磷酸化抑制富含脯氨酸的Ａ ｔ ４位
颖 的衍 生 物 ，并 发现 雷 帕 霉 素 衍 生物 还 具 有 免 疫抑 制 、抗 癌 、抗 帕 金森 氏症 与 艾 滋 病等 方 面 具 有 新 的 治疗 作用 ， 以及 用 于血 管 涂 层 支 架 功 能等 。最 近 ，
CN201310573497-一种高产雷帕霉素...-申请公开
一种高产雷帕霉素发酵工艺申请号：201310573497.1申请日：2013-11-18申请(专利权)人黑龙江威凯洱生物技术有限公司地址150000 黑龙江省哈尔滨市道里区建国北四道街117号300、400室发明(设计)人姜浩魏玮刘云娜李岩姜巍主分类号C12P17/18(2006.01)I分类号C12P17/18(2006.01)I C12R1/55(2006.01)N公开(公告)号103555785A公开(公告)日2014-02-05专利代理机构大庆禹奥专利事务所 23208代理人朱士文杨晓梅(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.02.05C N 103555785A (21)申请号 201310573497.1(22)申请日 2013.11.18C12P 17/18(2006.01)C12R 1/55(2006.01)(71)申请人黑龙江威凯洱生物技术有限公司地址150000 黑龙江省哈尔滨市道里区建国北四道街117号300、400室(72)发明人姜浩 魏玮 刘云娜 李岩 姜巍(74)专利代理机构大庆禹奥专利事务所 23208代理人朱士文杨晓梅(54)发明名称一种高产雷帕霉素发酵工艺(57)摘要一种高产雷帕霉素发酵工艺属于生物技术领域中利用微生物发酵生产抗生素的方法，并以酶解棉籽粉、糊精、甘油、酵母提取物、L-赖氨酸、KH 2PO 4、K 2HPO 4、（NH 4）2SO 4、微量元素为培养基，其中微量元素中包含Co 2+，在发酵培养过程前期流加甘油和磷酸盐缓冲液，在合成期流加L-哌可酸和莽草酸，本发明达到了在生成期减少去甲基衍生物，增加雷帕霉素含量；减少中间产物，保持雷帕霉素生成关键酶活性；从而达到雷帕霉素高产的有益效果。
(51)Int.Cl.权利要求书2页 说明书6页 附图2页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书6页 附图2页(10)申请公布号CN 103555785 A1.一种高产雷帕霉素发酵工艺，采用吸水链霉菌发酵法制取雷帕霉素，其特征在于：所用方法分为以下几个步骤：①将菌种转接种于斜面培养基上，于28℃的生化培养箱中培养10～15天，待斜面完全被孢子覆盖，孢子颜色由白转浅灰色后，即刻使用或贮存于4℃的环境下；②用接种铲从己培养好的雷帕霉素产生菌斜面上取一环(或按0.5%孢子悬液量)接种至装有30m/250ml 种子培养基的锥形瓶中，摇床转速为200r/m ，温度为30℃，培养52～60h ；③按1%～3%接种量将种子培养液接种至装有200L/400L 种子培养液的一级种子罐中，转速100r/min ，培养48h ，培养温度28～30℃ ，风量2.0～2.2m 3/h ，罐压0.02MPa ；④按2%～10%接种量将种子培养液接种至装有1500L/2200L 种子培养液的二级种子罐中，转速80～100r/m ，培养温度28～30℃，培养48h ，风量2.0～2.2m 3/h 罐压0.02MPa ；⑤将二级种子罐种子罐种子培养液按照5～10%的接种量接入15000L 发酵罐中，发酵罐的容积系数为75%，培养温度25～27℃，维持罐压0.05～0.07MPa ，风量35～46m 3/h ，转速80r/m ～200r/m ，适当调整风量和转数保证溶氧不低于20%，在发酵前期维持pH 值6.0～7.5，在合成期维持pH 值4.5～6.0，培养时间为192～216h 。
雷帕霉素 原理
雷帕霉素原理
雷帕霉素（Rapamycin）是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，其原理可能通过阻断IL-2启动的T细胞增殖而选择性抑制T细胞，用于抗移植排斥反应。
雷帕霉素的合成过程涉及多个步骤。
首先，它由七单位的乙酸盐和七单位的丙酸盐通过聚酮途径合成，所需的O-甲基来自于甲硫氨酸。
在氮源时，莽草酸经过还原后形成衍生物，并在从莽草酸形成环己烷衍生物的过程中保留了环己烷基的完整性。
接着，赖氨酸经过脱氨幻化形成羧酸哌啶，再由羧酸哌啶与聚酮乙酰键和酰胺键连接，形成了雷帕霉素的初始结构。
雷帕霉素是一种白色固体结晶，具有亲脂性，可以溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂，但极微溶于水，几乎不溶于乙醚。
它的熔点为183-185℃。
总的来说，雷帕霉素的免疫抑制效果主要是通过对T细胞增殖的抑制作用实现的，其在抗移植排斥反应中的应用就是基于这一原理。
雷帕霉素栓剂制备及质量评价研究
雷帕霉素栓剂制备及质量评价研究发表时间：2017-10-26T14:06:21.113Z 来源：《医药前沿》2017年10月第28期作者：陈邦辉刘永杰杨朝晖[导读] 雷帕霉素（rapamycin）作为一种新型的大环内脂类免疫抑制剂，当前主要被引用在肾移植的抗排异治疗之中。
（江西九华药业有限公司江西瑞金 342500）【摘要】本文研究目的在于制备一种含有雷帕霉素的聚乙二醇栓剂，以雷帕霉素作为原料，采取热熔法制备工艺，在得到雷帕霉素栓剂后，对其进行质量评价。
通过制备分析后发现，制备栓剂外观为白色半透明状，室温下能够保持较好的硬度。
【关键词】雷帕霉素；栓剂制备；质量评价【中图分类号】R943 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）28-0368-01 前言雷帕霉素（rapamycin）作为一种新型的大环内脂类免疫抑制剂，当前主要被引用在肾移植的抗排异治疗之中。
雷帕霉素目前在在肾移植排异治疗中应用较为广泛，其通过抑制白细胞介素-2并与环孢霉素和他克莫斯进行协调，可以很好地满足医学发展需要。
栓剂是通过直肠给药，药物能够不经过肝脏就直接被吸收进入循环，其吸收效率非常高。
同时，目前应用的雷帕霉素多为片剂、口服液，但是在针对具体病状时，可能存在服药困难问题。
因此，加强雷帕霉素栓剂制备研究，对于发挥雷帕霉素的医学效用来说，具有十分重要的意义。
1.雷帕霉素栓剂制备方法分析1.1 试剂选择进行雷帕霉素栓剂制备过程中，选择雷帕霉素为原料药，其纯度为98%；其他辅料为聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、甘油。
1.2 仪器选择子弹型栓剂模型；WZ-50CZ融变时限仪；Agilent液相色谱仪；D-800LS智能药物溶出仪。
1.3 制备方法分析1.3.1结合雷帕霉素栓剂制作原有经验，栓剂配方内容如下：聚乙二醇2000为0.9g；聚乙二醇4000为19.1g；甘油选择3g；配帕霉素原料药为71.9mg。
1.3.2雷帕霉素栓剂制备过程中，主要以热熔法制备工艺为主，这一方法符合试验需求，并且在制备效率和质量方面，均有一定的优势。
雷帕霉素生物合成及其分子调控的研究进展
关键词：雷帕霉素；生物合成；杂合I型PKS/NPRS；调控机制 中图分类号：0632.4 文献标志码：A
Research progress of rapamycin biosynthesis and its molecular regulation
Tian Jin-zhong12, Jiang Wei-hong1 and Lu Yin-hua3
摘要：雷帕霉素是一种3 1元大环内酯类抗生素，由雷帕链霉菌(Streptomyces rapamycinicus)、游动放线菌N902-109 (Actinoplanes sp. N902-109)与伊氏链霉菌(Streptomyces iranensis)等放线菌菌株产生，具有广泛的生物活性，包括抗真菌、免疫抑 制、抗肿瘤、神经保护和抗衰老等，市场应用前景非常广阔。目前，其生物合成途径己被清楚解析，研究证实它由一种杂合I型 聚酮合酶(PKS, polyketide synthase)/非核糖体肽合成酶(NRPS, nonribosomal peptide synthetase)负责合成。基因簇全长约 107.3kb> 共含有26个基因，其中5个编码调控蛋白，参与调控雷帕霉素的生物合成。鉴于雷帕霉素及其衍生物在临床上的重要用途，其 生物合成及其分子调控一直是大家的关注点，并取得了长足的进展，为雷帕霉素高产菌株的分子育种及新活性衍生物的挖掘奠 定了良好的基础。本文将主要总结雷帕霉素生物合成基因簇、生物合成途径及其分子调控机制方面的研究进展，并将就该重要 抗生素的发现及其衍生物的功能、高产菌株育种等方面的研究进行简单回顾。
Key words Rapamycin, biosynthesis; NRPS/PKS; Regulation; Strain improvement
Research progress of rapamycin biosynthesis and its molecular regulation
Tian Jin-zhong12, Jiang Wei-hong1 and Lu Yin-hua3
摘要：雷帕霉素是一种3 1元大环内酯类抗生素，由雷帕链霉菌(Streptomyces rapamycinicus)、游动放线菌N902-109 (Actinoplanes sp. N902-109)与伊氏链霉菌(Streptomyces iranensis)等放线菌菌株产生，具有广泛的生物活性，包括抗真菌、免疫抑 制、抗肿瘤、神经保护和抗衰老等，市场应用前景非常广阔。目前，其生物合成途径己被清楚解析，研究证实它由一种杂合I型 聚酮合酶(PKS, polyketide synthase)/非核糖体肽合成酶(NRPS, nonribosomal peptide synthetase)负责合成。基因簇全长约 107.3kb> 共含有26个基因，其中5个编码调控蛋白，参与调控雷帕霉素的生物合成。鉴于雷帕霉素及其衍生物在临床上的重要用途，其 生物合成及其分子调控一直是大家的关注点，并取得了长足的进展，为雷帕霉素高产菌株的分子育种及新活性衍生物的挖掘奠 定了良好的基础。本文将主要总结雷帕霉素生物合成基因簇、生物合成途径及其分子调控机制方面的研究进展，并将就该重要 抗生素的发现及其衍生物的功能、高产菌株育种等方面的研究进行简单回顾。
Key words Rapamycin, biosynthesis; NRPS/PKS; Regulation; Strain improvement
新型强效免疫抑制剂雷帕霉素的生物合成_刘晓娜
环合成 所需的 酶: 丙 二酰转 移酶, 将乙酰 和丙二 酰 CoA 转移 到聚酮肽 合成酶 合适的 硫醇位 置; B-酮酰基合 成酶和 酰基携 带蛋白, 负责酯链延长; B-酮还原酶、脱水酶和 enoy l 还原酶参 与 B-酮基的修饰过程; 硫酯酶催化内酯环从 P KS 的释放〔7〕。 3 雷帕霉素基本构成单元
gr ow t h of human l ymphoid Leuk emia C ell s 〔J 〕. FoodSci, T echnol . In t. T okyo, 1998, 4( 4) : 282～284. 〔25 〕G . A . El-Hoss ar y, M . M . Fat hy, H. A . K as sem , et al. Cyt ot oxic t rit erpen es f rom t he l eaves of Eriobot rya jap on ica L. grow ing in E gypt and th e ef f ect of t he l eaves on renal failur e〔J 〕. Bu ll. Fac. Ph arm . ( C airo U niv) , 2000, 38( 1) : 87～97.
1955 年 M cCar thy〔10〕等人发 现把 油加入 培养 基中, 能 显 著提高多烯大环内酯类抗生素的产量。在葡萄糖-蛋白胨培养 基中添加豆油, 能使fungichr om in 的产量增加10 倍, 其他动植 物油如 棉籽油、玉 米油、牛油也 同样有效〔11〕。卞晨 光、宫蘅 在 此基础 上向红霉 素链霉菌的 培养基中加 入豆油, 发现豆油 能 极大地促进红霉素的合成。在红霉素链霉菌H18 中, 加油后红 霉素的效价提高了 71. 86% , 说明加油是 提高红霉素合成的一 个重要手段〔12〕。金志华在螺旋霉素高产 菌种选育的过程中发 现, 豆油分解能产生乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸, 为螺 旋霉 素 内 酯 环 合 成 提 供 前 体, 因 此 豆 油 能 提 高 螺 旋 霉 素 的 产
gr ow t h of human l ymphoid Leuk emia C ell s 〔J 〕. FoodSci, T echnol . In t. T okyo, 1998, 4( 4) : 282～284. 〔25 〕G . A . El-Hoss ar y, M . M . Fat hy, H. A . K as sem , et al. Cyt ot oxic t rit erpen es f rom t he l eaves of Eriobot rya jap on ica L. grow ing in E gypt and th e ef f ect of t he l eaves on renal failur e〔J 〕. Bu ll. Fac. Ph arm . ( C airo U niv) , 2000, 38( 1) : 87～97.
1955 年 M cCar thy〔10〕等人发 现把 油加入 培养 基中, 能 显 著提高多烯大环内酯类抗生素的产量。在葡萄糖-蛋白胨培养 基中添加豆油, 能使fungichr om in 的产量增加10 倍, 其他动植 物油如 棉籽油、玉 米油、牛油也 同样有效〔11〕。卞晨 光、宫蘅 在 此基础 上向红霉 素链霉菌的 培养基中加 入豆油, 发现豆油 能 极大地促进红霉素的合成。在红霉素链霉菌H18 中, 加油后红 霉素的效价提高了 71. 86% , 说明加油是 提高红霉素合成的一 个重要手段〔12〕。金志华在螺旋霉素高产 菌种选育的过程中发 现, 豆油分解能产生乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸, 为螺 旋霉 素 内 酯 环 合 成 提 供 前 体, 因 此 豆 油 能 提 高 螺 旋 霉 素 的 产
雷帕霉素高产菌种和生产工艺技术
雷帕霉素高产菌种和生产工艺技术雷帕霉素（西罗莫司、Sirolimus、Rapamycin）雷帕霉素是新型大环内酯的抗排斥药物，是目前世界上最新的强效免疫抑制剂，临床上用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。
它的免疫抑制活性比现行临床广泛使用的环孢素强数十倍，毒性低，用量小，且与环孢素有协同免疫抑制作用，临床上与环孢素联合使用。
与环孢素和FK506（他克莫司）相比，西罗莫司是肾毒性最低的免疫抑制剂，且无神经毒性。
美国已在全球80个中心进行1295例肾移植试验，效果显著，副作用极小。
抑制原理：可能通过阻断IL-2启动的T细胞增殖而选择性抑制T细胞，用于抗移植排斥反应。
由于美国生产的雷帕霉素在我国未能获得行政保护，故国内企业可以生产雷帕霉素。
据了解，自2001年至今，SFDA已先后批准了7家企业生产雷帕霉素，其中浙江新昌制药厂、福建科瑞药业、杭州中美华东制药、华北制药科研开发公司4家为雷帕霉素原料药厂。
获批准的雷帕霉素统一命名为“西罗莫司”。
市场情况:近年来，国产雷帕霉素口服制剂类抗排异药的销量迅速上升。
有消息称，目前我国生产的环孢素A年产量已达2吨左右，而雷帕霉素产量则已超过环孢素。
这是因为国内企业经过工艺革新，突破了生产雷帕霉素的技术壁垒。
目前，四川宜宾韦希药业公司的雷帕霉素年产能力已达1吨。
此外，天津新美科技公司也有一定的雷帕霉素原料药生产能力，产品不仅供应国内市场，还有少量出口至海外市场。
估计国内雷帕霉素的总产能已达5吨(但实际产量可能没有那么多，因为药厂必须根据订单来制定产量)，这已大大超过国内开发上市较早的环孢素A的年产量。
目前生产工艺介绍:菌种来源:美国工艺水平:生产上发酵单位1000-1200mg/L发酵周期为192-204小时。
提取收率：45%产品纯度：97-98%生产规模：5吨罐生产成本:约10000元/公斤产品国内售价:约700000元/公斤提供的服务：菌种；种子、发酵配方工艺，提炼工艺。
一种雷帕霉素脂质体纳米粒及其制备方法[发明专利]
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810792191.8(22)申请日 2018.07.18(71)申请人 严鹏科地址 510000 广东省广州市荔湾区多宝路63号(72)发明人 严鹏科 (74)专利代理机构 广州容大专利代理事务所(普通合伙) 44326代理人 刘新年 黄开艳(51)Int.Cl.A61K 31/436(2006.01)A61K 9/127(2006.01)A61K 47/24(2006.01)A61K 47/28(2006.01)A61K 9/51(2006.01)A61P 9/10(2006.01)(54)发明名称一种雷帕霉素脂质体纳米粒及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种雷帕霉素脂质体纳米粒及其制备方法。
所述纳米粒按质量份数计由以下原料制成：雷帕霉素1份，磷脂1-20份。
所述纳米粒还可以包括胆固醇等稳定剂，与雷帕霉素的配比按为：1:0.1-0.8。
其制备方法为：将原料雷帕霉素、磷脂或稳定剂按配比溶于有机溶剂中，得油相溶液；将油相溶液加入水相溶液中，室温搅拌，超声破碎，40℃旋转蒸发，即得所述纳米粒。
本发明大幅度地提高了雷帕霉素在体内的生物利用度，具有缓释作用和靶向作用，减少毒副作用；可通过注射给药，使雷帕霉素给药方式不再受支架的限制，从而可根据病情的不同时限，调整给药剂量，具有重大的意义。
权利要求书1页 说明书10页 附图2页CN 108815160 A 2018.11.16C N 108815160A1.一种雷帕霉素脂质体纳米粒，其特征在于，所述纳米粒按质量份数计由以下原料制成：雷帕霉素1份，磷脂1-20份。
2.如权利要求1所述的纳米粒，其特征在于，所述原料配比为：雷帕霉素1份，磷脂5-8份。
3.如权利要求1所述的纳米粒，其特征在于，所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、二磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、氢化卵磷脂、二油酰磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺中的一种或几种。
新型强效免疫抑制剂雷帕霉素的生物合成
新型强效免疫抑制剂雷帕霉素的生物合成
刘晓娜;黄捷
【期刊名称】《海峡药学》
【年(卷),期】2006(18)1
【摘要】雷帕霉素是吸水链霉菌产生的新型强效免疫抑制剂,本文综述了雷帕霉素的生物合成,探讨了雷帕霉素构成单元、相关酶及雷帕霉素效价三者之间的关系,指出以雷帕霉素生物合成相关酶或前体含量为指标可能是筛选雷帕霉素高产突变株的又一途径.
【总页数】4页(P11-14)
【作者】刘晓娜;黄捷
【作者单位】福建医科大学药学院,福州,350004;福建省微生物研究所,福
州,350007
【正文语种】中文
【中图分类】R979.5
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1.新型免疫抑制剂雷帕霉素在眼科的应用 [J], 高华;史伟云;谢立信
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雷帕霉素免疫抑制和抗肿瘤双重效应的研究进展傅云峰;刘竞【期刊名称】《中国医药科学》【年(卷),期】2013(3)20【摘要】Rapamycin (RAPA) is a kind of macrolide antibiotics. Initially it is widely used in clinical as a potent immunosuppressant, which not only has a significant curative effect on a variety of autoimmune diseases, but also shows a good anti-rejectin in organ transplantation and less side effects .In recent years, it's found RAPA has anti-tumor effect, which is a sort of drugs that owning the dual role of immunosuppressive and antitumor. In this paper, the progress of RAPA in the treatment of common diseases for the dual pharmacological effects is reviewed.%雷帕霉素（RAPA）是一种大环内酯类抗生素，最初RAPA在临床上主要作为一种强力的免疫抑制剂而广泛使用，其对多种自身免疫性疾病有显著疗效，而且在器官移植术后显示出良好的抗排斥反应活性，副作用较小，近年来又发现其具有抗肿瘤作用，是一种具有免疫抑制和抗肿瘤双重作用的药物。
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雷帕霉素是一个 36 元环含氮 三烯大环内酯类抗 生素( 见 图 1) , 美国麻省理工学 院工业微生物发 酵实验室 通过化学限 定培养基 和同位素标 记的生物 合成研究表 明, 雷 帕霉素的生 物合成 与设 想的大 环内 酯化合 物聚 酮肽的 合成 途径 是一致 的, 它的内酯环是 由6 个乙酸和 7 个丙酸单位所组成。合成的
St rait Pharmaceut ical Jour nal Vol 18 No. 1 2006
Journal of A gricu lt ural and Food C hem ist ry, 2003, 50( 8) : 2400～ 2403. 〔23〕Bont e Frederic, D umas M arc, Pet it V eroniqu e, et al . St im ulation of Fibroblast s glycos am inoglycan s ynt hesis by Eriobot rya japoni ca ext act 〔J〕. Revist a Bolivian a de Q uimica, 2001, 18( 1) : 73～75. 〔24〕Takashi Kom iya, Y um iko A ch iwa, Hir ot aka K at su zak i, et al. Ef fect of Ol eanolic and U rsolic acids is olated from loquat on t he
雷帕 霉素是 Wy eth-A yer st 研究实 验室在 七十年 代中 期 从太平洋Ester 岛( R apa N ui) 的土壤样品中分离的链霉菌A Y B-944 所产 生的代 谢产物。产 生菌 菌丝单 轴分 枝, 孢 子丝 螺 旋, 孢子堆灰转灰褐。气生菌丝 吸水, 孢子聚集成堆, 产生黑色 斑点。基内菌丝浅黄褐, 产生可溶性色素。分类鉴定为吸水链 霉菌, 并分别 贮存于美国 农业部菌 种保存中心 和美国典型 菌 种保 藏中心, 定 名为 Str eptomy ces hyg ro sco pics N RRL 5491 ( 或 AT CC 29253) 〔3〕。
福 建省微 生物 研究所 程元 荣等〔4〕2002 年 报道了 雷帕 霉 素 产 生 菌 吸 水 链 霉 菌 FC904 ( Str ep tomy ces hy gr oscop ics FC904) 。该菌株气丝生长贫乏-中等, 白-中 灰( Ⅸ44’) , 培养 2 ～3 周后有黑色吸水斑出现。基丝发育良好, 在无机培养基上 为无色-浅驼色( Ic34’) , 在有机培 养基上为浅芒果黄-浅龟背
2 大环内酯类抗生素的生 物合成 大环内酯类抗生素生物合成的主要步骤是遵循着聚酮肽
合成途径。从生物合成的角度由低级脂肪酸聚合而成的具有
长碳链结构的化合物称为聚酮类化合物。聚酮肽合成的模式: 合成起 始单元的 选择、碳 链的延伸( 即乙酸、丙酸 等短链脂肪 酸的缩合) 、酮基的还原、芳香化以及 环化等, 这些反应是通过 聚酮肽合成 酶系( P KS) 来完成 的。P K S 的分 子量约为 100～ 10000kDa, 至今的研究认为至少有两种类型, P KS Ⅰ型和P KS Ⅱ型〔6〕。P KS 受PK S 基因的调控。P KS 基因以模块构成, 每个 模块催化一个单一的缩合或还原循环。这些模块包括了内酯
环合成 所需的 酶: 丙 二酰转 移酶, 将乙酰 和丙二 酰 CoA 转移 到聚酮肽 合成酶 合适的 硫醇位 置; B-酮酰基合 成酶和 酰基携 带蛋白, 负责酯链延长; B-酮还原酶、脱水酶和 enoy l 还原酶参 与 B-酮基的修饰过程; 硫酯酶催化内酯环从 P KS 的释放〔7〕。 3 雷帕霉素基本构成单元
一些需 氧细菌、放线菌能 通过 B-氧化途 径利用 脂肪酸 作 为 能源和前体。经 特殊的载体 吸收后, 长链脂肪 酸先被乙 酰 CoA 硫酯活化, 然后进入循环B-氧化途径。该途径每循环一次 脂肪酸链掉下两个碳 碎片为乙酰 Co A , 剩余的 脂酰 CoA 化合 物重新进入降 解循环; 乙酰 CoA 单位 直接进入三羧酸循 环或 代谢生成乙酸、丙酮酸〔9〕。甘油也可转化为 丙酮酸, 进而 生成 乙酸、丙酸等为生物合成提供前体分子。
雷帕霉素 ( Rapamy cin; 现名 西罗莫司 Sir olimus) 是 36 元 环含氮 三烯大环 内酯类抗生 素, 是 最有前途的 新型强效免 疫 抑制剂, 活性比临床上 使用的第三代免 疫抑制剂 环孢素强 10 ～100 倍, 毒副作用比 F K 506 小, 与环孢素有协同免疫抑 制作 用, 联合使用不仅能扩大两种药物的治疗指数, 而 且能减少环 孢素的用量, 减轻环孢素肾毒 性的发生。1975 年 V zina 等〔1〕 报道从吸水链霉菌发酵液中获得了低毒 性抗真菌抗生素雷帕 霉素, 1978 年发现雷帕 霉素对自身免疫性 疾病有免疫抑制 作 用, 1989 年开始把雷帕 霉素作为器官移植 后抗排斥反应的 新 药进行试用, 1999 年 9 月美国 FDA 正式 批准雷帕霉素作为肾 移植的抗排斥药物投放市场〔2〕。雷帕霉素还可以治疗自 身免 疫性疾病如类风湿性关节炎、红斑狼疮、自身免疫 性溶血性贫 血、膜性肾小 球肾炎、牛皮癣等, 目前 发展为用作 防治冠状 动 脉再狭窄的涂层支架, 具有广阔的应用前景。 1 雷帕霉素产生菌
1993 年 K o jima 等〔5〕报 道 游 动 放 线 N 902-109 [ A ctinop lane32) ] 也 能合 成 雷 帕霉 素, 且其合成能力比吸水链 霉菌 A T CC 29253 强 10 倍 以上, 但尚 未见该菌株用于生产的报道。
1955 年 M cCar thy〔10〕等人发 现把 油加入 培养 基中, 能 显 著提高多烯大环内酯类抗生素的产量。在葡萄糖-蛋白胨培养 基中添加豆油, 能使fungichr om in 的产量增加10 倍, 其他动植 物油如 棉籽油、玉 米油、牛油也 同样有效〔11〕。卞晨 光、宫蘅 在 此基础 上向红霉 素链霉菌的 培养基中加 入豆油, 发现豆油 能 极大地促进红霉素的合成。在红霉素链霉菌H18 中, 加油后红 霉素的效价提高了 71. 86% , 说明加油是 提高红霉素合成的一 个重要手段〔12〕。金志华在螺旋霉素高产 菌种选育的过程中发 现, 豆油分解能产生乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸, 为螺 旋霉 素 内 酯 环 合 成 提 供 前 体, 因 此 豆 油 能 提 高 螺 旋 霉 素 的 产
支链脂肪酸缬氨酸和亮氨酸的分解代谢能够提供内酯环
生物合成的短链脂肪酸前体( 乙酰Co A 、丙酰CoA 及甲基丙二 酰 CoA ) 〔16〕。缬氨酸分解代谢 的关键酶—— 缬氨 酸脱氢酶基 因的失活( 在缬氨酸 脱氢酶 基因中 插入水霉 素抗性 基因) , 使 螺旋霉素和泰乐星的产量分别比野生菌株低 6 倍和 4 倍〔17〕。 3. 2 环 己 烷 雷 帕 霉 素 分 子 中 的 环 己 烷 结 构 来 自 莽 草 酸〔18〕。莽草酸是芳香 族氨基酸生物合成途 径( 又 称莽草酸途 径) 的中间代谢产物, 其生物合成与磷酸戊糖途径生成的四碳 糖有关。磷酸戊糖途径的中间产物赤藓糖-4 -磷酸和糖酵解过 程的中间 产物磷酸烯 醇式丙酮 酸, 在醛 缩酶的作 用下缩合形 成 3-脱氧-A-阿拉伯庚酮糖酸-7-磷酸, 经过脱氢奎尼酸合酶脱 磷 酸环化形成 5-脱氢奎尼酸, 在 5-脱氢奎尼 酸脱水酶的作用 下脱水生成 5-脱氢莽草酸, 最后加氢后形 成莽草酸〔16〕。莽草 酸经脱 水、加氢、电子 重排 等反应 生成 3, 4-二 羟基 环己 烷羧 酸, 后者是雷帕霉素生物合 成的起始单位〔6〕。
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海峡药学 2006 年 第 18 卷 第 1 期
起始单位为环外的环己烷, 来自莽草酸; 哌可酸来 自赖氨酸; 3 个甲氧基来自甲硫氨酸〔2〕。
图 1 雷帕霉素的合成途径 3. 1 内酯环 内酯环的 合成是大 环内酯类抗 生素生物合 成 的关键步骤。内酯环是由一些短链脂肪酸( 如乙酸、丙酸、丁酸 等) 为前体单 位构成的, 如前所 述, 雷 帕霉素 的内酯 环由 6 个 乙酸和 7 个丙酸单位组成。这些小分 子前体来源于初级 代谢 过程¹ 碳的代谢、º 脂肪的代谢、» 氨基酸的代谢 。 3. 1. 1 碳的代谢 : 碳的代谢主要包括淀粉及糖的代谢。淀粉 在淀 粉酶 的作 用下 水解 其 A-1, 4-糖苷 键生 成葡 萄糖 而被 利 用。葡萄糖容易被许多微生物消化, 是微生物主要的碳源。葡 萄糖被 降解成丙 酮酸的过程 称为糖酵解 , 其中 最主要的降 解 途 径是己糖 双磷酸降解 ( EM P ) 途径和磷酸 戊糖循 环( HM P ) 途径。葡萄糖经糖酵解作用形成6 -磷酸果糖、磷酸烯醇式丙酮 酸、丙酮酸、草酰乙 酸等重要的 中间代谢 产物, 这 些中间代 谢 产物继续氧化生成的 乙酰 CoA 、丙酰 Co A 可能为雷帕霉 素内 酯环合成提供乙酸、丙酸等小分子前体。 3. 1. 2 脂肪的代 谢: 有 研究表明, 大环内 酯类抗生 素内酯 环 合成中 的短链脂 肪酸除来源 于碳源的代 谢外, 还可来源于 脂 肪的代谢。脂肪和脂肪酸可以作为许多微生物的碳源和氮源, 但一般利用速度缓慢。脂肪是甘油和高级脂肪酸 所组成的甘 油三酯。它在脂肪酶的作用下水解成甘油和脂肪酸。微生物脂 肪酶 EC( 3. 1. 1. 3) , 又称三酰基甘油酰基水 解酶, 能分解 或合 成高级脂肪酸和甘油形成的甘油三 酸酯酯键〔8〕。在脂肪 的分 解代谢过程中, 脂肪酶作为限速酶, 直接调控着代 谢的进程。
gr ow t h of human l ymphoid Leuk emia C ell s 〔J 〕. FoodSci, T echnol . In t. T okyo, 1998, 4( 4) : 282～284. 〔25 〕G . A . El-Hoss ar y, M . M . Fat hy, H. A . K as sem , et al. Cyt ot oxic t rit erpen es f rom t he l eaves of Eriobot rya jap on ica L. grow ing in E gypt and th e ef f ect of t he l eaves on renal failur e〔J 〕. Bu ll. Fac. Ph arm . ( C airo U niv) , 2000, 38( 1) : 87～97.
St rait Pharmaceut ical Jour nal Vol 18 No. 1 2006
Journal of A gricu lt ural and Food C hem ist ry, 2003, 50( 8) : 2400～ 2403. 〔23〕Bont e Frederic, D umas M arc, Pet it V eroniqu e, et al . St im ulation of Fibroblast s glycos am inoglycan s ynt hesis by Eriobot rya japoni ca ext act 〔J〕. Revist a Bolivian a de Q uimica, 2001, 18( 1) : 73～75. 〔24〕Takashi Kom iya, Y um iko A ch iwa, Hir ot aka K at su zak i, et al. Ef fect of Ol eanolic and U rsolic acids is olated from loquat on t he
雷帕 霉素是 Wy eth-A yer st 研究实 验室在 七十年 代中 期 从太平洋Ester 岛( R apa N ui) 的土壤样品中分离的链霉菌A Y B-944 所产 生的代 谢产物。产 生菌 菌丝单 轴分 枝, 孢 子丝 螺 旋, 孢子堆灰转灰褐。气生菌丝 吸水, 孢子聚集成堆, 产生黑色 斑点。基内菌丝浅黄褐, 产生可溶性色素。分类鉴定为吸水链 霉菌, 并分别 贮存于美国 农业部菌 种保存中心 和美国典型 菌 种保 藏中心, 定 名为 Str eptomy ces hyg ro sco pics N RRL 5491 ( 或 AT CC 29253) 〔3〕。
福 建省微 生物 研究所 程元 荣等〔4〕2002 年 报道了 雷帕 霉 素 产 生 菌 吸 水 链 霉 菌 FC904 ( Str ep tomy ces hy gr oscop ics FC904) 。该菌株气丝生长贫乏-中等, 白-中 灰( Ⅸ44’) , 培养 2 ～3 周后有黑色吸水斑出现。基丝发育良好, 在无机培养基上 为无色-浅驼色( Ic34’) , 在有机培 养基上为浅芒果黄-浅龟背
2 大环内酯类抗生素的生 物合成 大环内酯类抗生素生物合成的主要步骤是遵循着聚酮肽
合成途径。从生物合成的角度由低级脂肪酸聚合而成的具有
长碳链结构的化合物称为聚酮类化合物。聚酮肽合成的模式: 合成起 始单元的 选择、碳 链的延伸( 即乙酸、丙酸 等短链脂肪 酸的缩合) 、酮基的还原、芳香化以及 环化等, 这些反应是通过 聚酮肽合成 酶系( P KS) 来完成 的。P K S 的分 子量约为 100～ 10000kDa, 至今的研究认为至少有两种类型, P KS Ⅰ型和P KS Ⅱ型〔6〕。P KS 受PK S 基因的调控。P KS 基因以模块构成, 每个 模块催化一个单一的缩合或还原循环。这些模块包括了内酯
环合成 所需的 酶: 丙 二酰转 移酶, 将乙酰 和丙二 酰 CoA 转移 到聚酮肽 合成酶 合适的 硫醇位 置; B-酮酰基合 成酶和 酰基携 带蛋白, 负责酯链延长; B-酮还原酶、脱水酶和 enoy l 还原酶参 与 B-酮基的修饰过程; 硫酯酶催化内酯环从 P KS 的释放〔7〕。 3 雷帕霉素基本构成单元
一些需 氧细菌、放线菌能 通过 B-氧化途 径利用 脂肪酸 作 为 能源和前体。经 特殊的载体 吸收后, 长链脂肪 酸先被乙 酰 CoA 硫酯活化, 然后进入循环B-氧化途径。该途径每循环一次 脂肪酸链掉下两个碳 碎片为乙酰 Co A , 剩余的 脂酰 CoA 化合 物重新进入降 解循环; 乙酰 CoA 单位 直接进入三羧酸循 环或 代谢生成乙酸、丙酮酸〔9〕。甘油也可转化为 丙酮酸, 进而 生成 乙酸、丙酸等为生物合成提供前体分子。
雷帕霉素 ( Rapamy cin; 现名 西罗莫司 Sir olimus) 是 36 元 环含氮 三烯大环 内酯类抗生 素, 是 最有前途的 新型强效免 疫 抑制剂, 活性比临床上 使用的第三代免 疫抑制剂 环孢素强 10 ～100 倍, 毒副作用比 F K 506 小, 与环孢素有协同免疫抑 制作 用, 联合使用不仅能扩大两种药物的治疗指数, 而 且能减少环 孢素的用量, 减轻环孢素肾毒 性的发生。1975 年 V zina 等〔1〕 报道从吸水链霉菌发酵液中获得了低毒 性抗真菌抗生素雷帕 霉素, 1978 年发现雷帕 霉素对自身免疫性 疾病有免疫抑制 作 用, 1989 年开始把雷帕 霉素作为器官移植 后抗排斥反应的 新 药进行试用, 1999 年 9 月美国 FDA 正式 批准雷帕霉素作为肾 移植的抗排斥药物投放市场〔2〕。雷帕霉素还可以治疗自 身免 疫性疾病如类风湿性关节炎、红斑狼疮、自身免疫 性溶血性贫 血、膜性肾小 球肾炎、牛皮癣等, 目前 发展为用作 防治冠状 动 脉再狭窄的涂层支架, 具有广阔的应用前景。 1 雷帕霉素产生菌
1993 年 K o jima 等〔5〕报 道 游 动 放 线 N 902-109 [ A ctinop lane32) ] 也 能合 成 雷 帕霉 素, 且其合成能力比吸水链 霉菌 A T CC 29253 强 10 倍 以上, 但尚 未见该菌株用于生产的报道。
1955 年 M cCar thy〔10〕等人发 现把 油加入 培养 基中, 能 显 著提高多烯大环内酯类抗生素的产量。在葡萄糖-蛋白胨培养 基中添加豆油, 能使fungichr om in 的产量增加10 倍, 其他动植 物油如 棉籽油、玉 米油、牛油也 同样有效〔11〕。卞晨 光、宫蘅 在 此基础 上向红霉 素链霉菌的 培养基中加 入豆油, 发现豆油 能 极大地促进红霉素的合成。在红霉素链霉菌H18 中, 加油后红 霉素的效价提高了 71. 86% , 说明加油是 提高红霉素合成的一 个重要手段〔12〕。金志华在螺旋霉素高产 菌种选育的过程中发 现, 豆油分解能产生乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸, 为螺 旋霉 素 内 酯 环 合 成 提 供 前 体, 因 此 豆 油 能 提 高 螺 旋 霉 素 的 产
支链脂肪酸缬氨酸和亮氨酸的分解代谢能够提供内酯环
生物合成的短链脂肪酸前体( 乙酰Co A 、丙酰CoA 及甲基丙二 酰 CoA ) 〔16〕。缬氨酸分解代谢 的关键酶—— 缬氨 酸脱氢酶基 因的失活( 在缬氨酸 脱氢酶 基因中 插入水霉 素抗性 基因) , 使 螺旋霉素和泰乐星的产量分别比野生菌株低 6 倍和 4 倍〔17〕。 3. 2 环 己 烷 雷 帕 霉 素 分 子 中 的 环 己 烷 结 构 来 自 莽 草 酸〔18〕。莽草酸是芳香 族氨基酸生物合成途 径( 又 称莽草酸途 径) 的中间代谢产物, 其生物合成与磷酸戊糖途径生成的四碳 糖有关。磷酸戊糖途径的中间产物赤藓糖-4 -磷酸和糖酵解过 程的中间 产物磷酸烯 醇式丙酮 酸, 在醛 缩酶的作 用下缩合形 成 3-脱氧-A-阿拉伯庚酮糖酸-7-磷酸, 经过脱氢奎尼酸合酶脱 磷 酸环化形成 5-脱氢奎尼酸, 在 5-脱氢奎尼 酸脱水酶的作用 下脱水生成 5-脱氢莽草酸, 最后加氢后形 成莽草酸〔16〕。莽草 酸经脱 水、加氢、电子 重排 等反应 生成 3, 4-二 羟基 环己 烷羧 酸, 后者是雷帕霉素生物合 成的起始单位〔6〕。
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海峡药学 2006 年 第 18 卷 第 1 期
起始单位为环外的环己烷, 来自莽草酸; 哌可酸来 自赖氨酸; 3 个甲氧基来自甲硫氨酸〔2〕。
图 1 雷帕霉素的合成途径 3. 1 内酯环 内酯环的 合成是大 环内酯类抗 生素生物合 成 的关键步骤。内酯环是由一些短链脂肪酸( 如乙酸、丙酸、丁酸 等) 为前体单 位构成的, 如前所 述, 雷 帕霉素 的内酯 环由 6 个 乙酸和 7 个丙酸单位组成。这些小分 子前体来源于初级 代谢 过程¹ 碳的代谢、º 脂肪的代谢、» 氨基酸的代谢 。 3. 1. 1 碳的代谢 : 碳的代谢主要包括淀粉及糖的代谢。淀粉 在淀 粉酶 的作 用下 水解 其 A-1, 4-糖苷 键生 成葡 萄糖 而被 利 用。葡萄糖容易被许多微生物消化, 是微生物主要的碳源。葡 萄糖被 降解成丙 酮酸的过程 称为糖酵解 , 其中 最主要的降 解 途 径是己糖 双磷酸降解 ( EM P ) 途径和磷酸 戊糖循 环( HM P ) 途径。葡萄糖经糖酵解作用形成6 -磷酸果糖、磷酸烯醇式丙酮 酸、丙酮酸、草酰乙 酸等重要的 中间代谢 产物, 这 些中间代 谢 产物继续氧化生成的 乙酰 CoA 、丙酰 Co A 可能为雷帕霉 素内 酯环合成提供乙酸、丙酸等小分子前体。 3. 1. 2 脂肪的代 谢: 有 研究表明, 大环内 酯类抗生 素内酯 环 合成中 的短链脂 肪酸除来源 于碳源的代 谢外, 还可来源于 脂 肪的代谢。脂肪和脂肪酸可以作为许多微生物的碳源和氮源, 但一般利用速度缓慢。脂肪是甘油和高级脂肪酸 所组成的甘 油三酯。它在脂肪酶的作用下水解成甘油和脂肪酸。微生物脂 肪酶 EC( 3. 1. 1. 3) , 又称三酰基甘油酰基水 解酶, 能分解 或合 成高级脂肪酸和甘油形成的甘油三 酸酯酯键〔8〕。在脂肪 的分 解代谢过程中, 脂肪酶作为限速酶, 直接调控着代 谢的进程。
gr ow t h of human l ymphoid Leuk emia C ell s 〔J 〕. FoodSci, T echnol . In t. T okyo, 1998, 4( 4) : 282～284. 〔25 〕G . A . El-Hoss ar y, M . M . Fat hy, H. A . K as sem , et al. Cyt ot oxic t rit erpen es f rom t he l eaves of Eriobot rya jap on ica L. grow ing in E gypt and th e ef f ect of t he l eaves on renal failur e〔J 〕. Bu ll. Fac. Ph arm . ( C airo U niv) , 2000, 38( 1) : 87～97.