肾素(原)受体在大鼠肾小球系膜细胞和大鼠肾脏中的表达

脏病 理损 伤 中起 重 要 作 用 。Ｐ Ｒ Ｒ 可 以通 过 促 使 Ａ ｎ ｇ
Ⅱ生成 、 激活 ＭＡ Ｐ Ｋ途 径 ， 并 上调 促 纤 维 化 因子 的 表 达， 加重 肾脏 纤维 化 ， 最终导 致 肾脏 的损 害 。 到 目前 为 止 ， Ｐ Ｒ Ｒ 基 因敲 除 小 鼠模 型 尚 未 成 功
跨膜蛋白， 完整的 Ｐ Ｒ Ｒ 由 ４个 部分组 成 ， 包 括一 个 氨 基信 号末 端 、 一 个 与 肾素 （ 原） 相 结 合 有 关 的 细 胞 外 部分 、 一 个 跨 膜 信 号 区和 一 个 短 的 胞 质 部 分 。 目 前研 究认 为 其有 ３种不 同的分子 形式 ： ① 完整形 式 的 跨 膜蛋 白 ； ② 只 由跨 膜 段 和 胞 内段 组 成 的蛋 白 ； ③ 溶 解形 式 的 Ｐ Ｒ Ｒ（ ｓ Ｐ Ｒ Ｒ） ， 存在 于血浆及尿 液 中 ’ 。 有研究表明， 人体中的 Ｐ Ｒ Ｒ在 心脏 、 大脑 、 胎 盘 中均 有 较 高 表达 ， 肝脏 、 胰腺 、 肾脏 中表达 较 少 ， 肺 部 和 骨 骼 肌 中表 达 最 少 … 。而 在 大 鼠肾 脏 中 ， 肾 小 球 的 系 膜细 胞 、 足细 胞、 近 端小 管、 远 端 小 管 等 均 发 现 有 ｅ ｄ Ｒ ｅ ｓ ． Ｊ ｕ ｌ ２ ０ １ ３ ． Ｖ ｏ １ ． ４ ２ Ｎ ｏ ． ７
肾素 （ 原） 受体及 其与肾脏疾病相关 的研究进展
杜 然 丁 国华
肾 素 一血 管 紧 张 素 系 统 （ ｒ ｅ ｎ ｉ ｎ—ａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｔ ｅ ｎ ｓ ｉ ｎ
、
肾素 （ 原） 受体
Ｐ Ｒ Ｒ 是 由 Ａ Ｔ Ｐ ６ Ａ Ｐ ２ （Ａ Ｔ Ｐ ａ ｓ ｅ ６ ａ ｃ ｃ ｅ ｓ ｓ ｏ ｒ ｙ

Ｍ ｅ ｈ ｄ Ｔｗｅｖ ｌ Ｗ ｉｔ ｒｒ ｔ ｒ ａ ｄ ｍｌ ｓ ｉ ｎ ｄ ｔ ｏ ｍａ ｏ ｔｏ ｒ ｕ （ ＝ ６ ｇ ｏ ｐ Ｎ） ｎ ｉ ｂ ｔｃｇ ｏ ｐ ｎ ６， ｒ ｕ ｔｏ ｓ ｌ ｅ ｍａｅ ｓ ａ ａ ｓｗｅ ｅ ｒ ｎ ｏ ｙａ ｓｇ ｅ ｏ ｎ ｒ ｌ ｎ ｒ ｌ ｏ ｐ ｎ ｃ ｇ ， ｒ ｕ ａ ｄ ｄ ａ ｅ ｉ ｒ ｕ （ ＝ ｇｏ ｐ
Ｔｈ ｒｔｉｕ ｉ ｎ ｌｍｅ ｕａ ］ｒ ｎ ｅ ｎｄａ ｅｉ ｒｔ ｒ ｉｎｆ ａ ｔ ｎ ｒａ ｅ ｅ ｏ ａ ｅ ｏｔ ｏ ｅ ｉ ｏ ｍａ ａ ｓａ ｅｐ ｏｅｎ ｒａａ ｄ ｇｏ ｒ ｌｒｉ ｕ ｙｉｄ ｘｉ ｉｂ ｔ ａ ｓｗｅｅｓｇ ｉｃ ｎ ｌ ｉｃｅ ｓ ｄ ｗｈ ｎ ｃ ｍｐ ｒ ｄ ｔ ｈ ｓ ｎ ｎ ｒ ｌｒｔ ｔ ｎ ｃ ｉ ｙ
心脏 取 血 检 测 血 糖 、 血肌 酐 、 钠 、 血 血钾 ； 肾脏 行 Ｐ 取 ＡＳ染 色观 察 病 理 改 变 ； 疫 组化 检 测 肾脏 肾素 和 肾素 受 体表 达 水 平 ； Ｔ Ｐ Ｒ 免 Ｒ —Ｃ
检 测 肾脏 肾素 和 肾素 受体 ｍＲＮ 表 达 水平 。结 果 ＤＭ 组 ４周 始 相 同 时 间段 尿 蛋 白较 Ｎ 组 升 高 （ Ａ Ｐ＜ ０ ０ ）８周 时 Ｄ 组 ２ ．１ ， Ｍ ４ｈ
ＤＭ） Ｓ ｒ ｐｏ ｏ ｏ ｉ（ ０ｍｇ ｋ ） ｓａ ｍｉｉｔａｅ ｎ ｒ ｐ ｒｔｎ ａｌ ｏ ｉｄ ｃ ｉｂ ｔｓ Ｕｒｎ ｒａ ｉｉｅａ ｄ ｐｏ ｅｎ ｒａｗｅｅｍｅｓ ． ｔｅ ｔｚ ｔｃｎ ６ ／ ｇ ｗａ ｄ ｎｓｒｔｄ ｉｔａ ｅ ｉ ｅ ｌ ｔ ｎ ｕ ｅｄａ ｅｅ ． ｉｅｃ ｅｔｎｎ ｎ ｒ ｔｉｕ ｉ ｒ ａ — ｏ ｙ
ＧＡ ０ Ｚｈａ Ｒ ＥＮ ｏ， Ｚｈｉｌ ｎｇ ， Ｉ Ｇ —ｏ Ｄ Ｎ Ｇｕｏ ｈ ， ｔａ１ — ｕａ ｅ ．

大黄酸对糖尿病大鼠肾脏还原型辅酶Ⅱ基因表达的影响黄娟;陈文莉;黄云芳;牛力【摘要】Objective To observe the effect of Rhein on oxidative stress of kidney in diabetic rats. Methods Streptozotocin ( STZ) -induced diabetic nephropathy rats were randomly divided into model group and treatment group. Malondialdehyde (MDA) content and superoxide dismutase (SOD) activity in the rat renal tissues of the two groups were compared six weeks after the treatment. At the same time, blood glucose, serum creatinine, blood urea nitrogen, and 24 h urine protein quantitation were detected. Expression of p22phox and p47phox was determined by RT-PCR. Results Urinary albumin, urea nitrogen level and kidney hypertrophy index were significantly improved in the treatment group, as compared with the model group. Kidney MDA content was decreased significantly ( P<0. 05 ) , and the activity of SOD increased significantly (P<0. 05). As compared with the control group, mRNA expression levels of p47phox and p22phox in the model group were increased significantly, and the expression levels were significantly reduced after Rhein intervention. Conclusion Rhein plays a protective role in type 2 diabetic nephropathy probably through inhibition of oxidative stress in the diabetic rats. Down-regulating p22phox andp47phox expression in type 2 diabetic model rat kidney can protect rat kidney.%目的观察大黄酸对糖尿病大鼠肾脏氧化应激的影响.方法链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病肾病大鼠模型随机分为模型组与治疗组,治疗6周后,比较各组大鼠肾组织中丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性,同时检测各组大鼠血糖、血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量等.采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测p22 phox及p47phox的表达.结果治疗组较模型组明显改善尿清蛋白、尿素氮水平和肾脏肥大指数.肾脏MDA含量明显下降(P＜0.05),SOD活性显著上升(P＜0.05).与对照组比较,模型组p47phox和p22phox mRNA表达明显增多,大黄酸干预使其表达明显降低.结论大黄酸对2型糖尿病肾脏病变有一定的保护作用,其机制可能是通过抑制氧化应激反应,下调糖尿病大鼠p22phox及p47 phox的表达对2型糖尿病模型大鼠肾脏产生保护作用.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2012(031)010【总页数】4页(P1285-1288)【关键词】大黄酸;还原型辅酶Ⅱ氧化酶;糖尿病肾病;氧化应激【作者】黄娟;陈文莉;黄云芳;牛力【作者单位】武汉市中心医院肾内科,430014;武汉市中心医院肾内科,430014;武汉市中心医院肾内科,430014;武汉市中心医院肾内科,430014【正文语种】中文【中图分类】R965糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)是2型糖尿病(diabetes mellitus，DM)最常见和最严重的并发症之一，为糖尿病患者病死的主要原因，也是终末期肾衰竭的主要原因。

肾素血管紧张素系统新成员功能与疾病的研究进展王俊峰;景兴慧;方晓晓(综述);高原(审校)【摘要】肾素血管紧张素系统（RAS）在机体可以产生一系列的级联效应，共同调控着血压和体液平衡。

其主要成员血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可在不同的组织中发挥作用，但在肾脏的功能是最主要的，新成员AngⅡ衍生肽在某些酶的催化下不仅与AT1、AT2受体结合，也能与新的受体如MAS和AT4等结合，使经典RAS的走向发生改变。

对于RAS的老成员如肾素、肾素原、血管紧张素转换酶(ACE)等，以前认为它们只具有酶的活性，其实它还能作为由外而内的信号传导分子激活细胞内信号通路。

而且，RAS在不同的组织中不仅具有内分泌功能，它还进行自分泌、旁分泌和细胞内分泌并调控局部AngⅡ的合成，在肾内主要以这些方式调节血压和肾脏的功能。

近年发现，ACE2/Ang-(1-7)/Mas轴等有很多的保护效应，这将为相关疾病的治疗和新药的开发提供新的前景。

%The renin-angiotensin system (RAS) can produce a series of cascade effects in the body thatregu-lates blood pressure and fluid balance. It's main member angiotensinⅡ(AngⅡ) can play a role in different tissues, but the functionin the kidney is the most important. AngⅡ-derived peptides, a new member of RAS, can bind not only AT1, AT2 receptor, but also the new receptors such as MAS and AT4 under the catalysis of some enzymes, thus changing the routes of RAS. The older members of RAS such as renin, prorenin, angiotensin converting enzyme (ACE), previously considered only having enzyme activity, are able to activate intracellular signaling pathways, acting as an outside-in sig-nal transduction molecule. Moreover, the RAS not only possesses an endocrine function, but also has the ability of auto-crine, paracrine and intracrine in different organizations. Mainly in these ways, it regulate local AngⅡsynthesis in t he kidneys and further regulate blood pressure and renal function. Recently study suggests thatACE2/Ang-(1-7)/Mas axis has a lot of protective effects, which will provide a new prospect for the treatment of related diseases and the develop-ment of new drugs.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2017(028)002【总页数】4页(P263-266)【关键词】肾素血管紧张素系统;AngⅡ衍生肽;受体;信号通路;治疗【作者】王俊峰;景兴慧;方晓晓(综述);高原(审校)【作者单位】遵义医学院珠海校区生理教研室，广东珠海 519041;遵义医学院珠海校区生理教研室，广东珠海 519041;遵义医学院珠海校区生理教研室，广东珠海 519041;遵义医学院珠海校区生理教研室，广东珠海 519041【正文语种】中文【中图分类】R33肾素血管紧张素系统（RAS）曾经被认为是一个简单的系统，随着经典的生理学、药理学方法与现代基因学、组织化学方法的联合应用，人们对RAS的认识也不断深入，发现它是一个复杂的庞大家族，具有广泛的生物学功能。

中药活性成分调控mTOR信号通路干预糖尿病肾病的研究进展Δ贾慧雨1＊，冯志海2 #（1.河南中医药大学第一临床医学院，郑州　450046；2.河南中医药大学第一附属医院内分泌科，郑州　450003）中图分类号 R285文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）13-1656-05DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.13.22摘要糖尿病肾病（DN）是引起终末期肾病的主要病因之一，发病机制尚不完全清楚，目前认为与高糖条件下自噬紊乱、氧化应激、炎症反应等多种因素介导的肾脏损伤关系密切。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路是参与蛋白质合成及调节自噬过程的核心通路，在DN的发生发展中起着重要作用。

近年来，中医药防治DN的研究取得了关键性进展。

大量证据表明，中药活性成分可通过调节mTOR信号通路提高自噬水平，改善氧化应激和炎症反应，抑制细胞的凋亡及异常增殖，从而缓解足细胞损伤、肾小球基底膜增厚、系膜组织异常及肾小管功能障碍等肾脏病理改变，减少蛋白尿并改善肾功能，对延缓DN进展具有重要意义。

本文系统总结了中药皂苷类、黄酮类、多酚类、生物碱类、萜类等活性成分通过mTOR信号通路干预DN的研究进展，可为进一步的基础研究和临床新药开发提供一定参考。

关键词糖尿病肾病；中药活性成分；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；信号通路Research progress of active ingredients of traditional Chinese medicine in the intervention of diabetic nephropathy by regulating mTOR signaling pathwayJIA　Huiyu1，FENG　Zhihai2（1. First College of Clinical Medicine，Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，China；2. Dept. of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450003，China）ABSTRACT Diabetic nephropathy （DN）has become one of the main causes of end-stage renal disease，and its pathogenesis is still unclear. Currently，it is believed to be closely related to kidney injury mediated by various factors such as autophagy disorder under the condition of high glucose，oxidative stress and inflammation. Mammalian target of rapamycin （mTOR）signaling pathway is crucial for protein synthesis and autophagy regulation，which plays an important role in the occurrence and development of DN. In recent years，the research on the prevention and treatment of DN with traditional Chinese medicine （TCM）has made important progress. Plenty of evidence has shown that the active ingredients of TCM can enhance autophagy，improve oxidative stress and inflammation，inhibit cell apoptosis and abnormal proliferation by regulating mTOR signaling pathway，so as to relieve pathological changes in the kidney such as podocyte injury，glomerular basement membrane thickening，mesangial tissue abnormalities and renal tubule dysfunction，thereby reducing proteinuria and improving renal function. All of the above are of great significance for delaying the progression of DN. This article systematically summarizes the research progress of saponins，flavonoids，polyphenols，alkaloids，terpenoids and other active ingredients of TCM intervening in DN through mTOR signaling pathway，in order to provide some reference for further basic research and the development of new drugs.KEYWORDS diabetic nephropathy；active ingredients of traditional Chinese medicine；mammalian target of rapamycin；signaling pathway糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见和最严重的微血管并发症之一，以持续性的蛋白尿排泄增加，伴或不伴有肾小球滤过率下降为主要临床特征。

Ｂ ｙ ｕ ｓ ｎｇ ｉ ｈｅ ｔ ｐ ｒ ｏ ｅｎ ｒ ｉ ｎ ｈ ａ ｎ ｄ ｌ ｅ ｅｇ ｒ ｉ ｏ ｎ ｐ ｅ ｐ ｔ ｉ ｄ ｅ （ Ｉ － Ｉ Ｒ Ｐ ） ｓ ａ ａ ｄ ｃｏ ｅ ｙｐ ｃ ｐ ｔ ｉ ｄ ｅ ｏ ｆ ｈｅ ｔ Ｒ ｎ Ｒ， ｗ ｅ ｏ ｂ ｓ ｅ ｒ ｖ ｄｔ ｅ ｈｅ ｉｓ ｄ ｔ ｒ ｉ ｂ ｕ ｉ ｔ ｏ ｎ ｏ ｆ ｈｅ ｔ ＨＲ Ｐ － Ｒ ｎ Ｒｃ ｏ ｍ ｐ ｌ ｅ ｘ
ＨＥ Ｍｉ ｎ ｇ ， ＨＵＡＮＧ Ｙａ － Ｌ ｉ ｎ ２ ， Ｚ ＨＡＮＧ Ｌｉ ｎ ３ ， ＹＡＯ Ｔａ ｉ ， Ｌ Ｕ Ｌ ｉ － Ｍｉ ｎ ’
Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｐ ｈ ｙ ｓ ｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ａ ｎ ｄＰ ａ ｔ ｈ ｏ ｐ ｈ ｙ ｓ ｉ ｏ ｌ ｏ ｙ； ｇ Ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｋ ｅ ｙ Ｌ ａ ｂ ｏ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｙｏ ｆ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｂ ｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， Ｓ ｈ ａ ｎ ｇ ｈ ａ ｉ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ， Ｆ ｕ ｄ ａ ｎ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｓ ａｎ ｈ ｇ ａｉ ｈ ２ ０ ０ ０ ３ ２ ， Ｃ ｈ ｉ ａ； ｎ ’ Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｆＰ ｏ ｈ ｙ ｓ ｉ ｏ ｌ ｏ ｙ， ｇ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ｆＳ ｏ ａｎ ｈ ｇ ａｉ ｈ Ｊ ｉ ａ ｏ ｔ ｏ ｎ ｇ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｙ ｔ ， Ｓ ｈ ａ ｎ ｇ －
ｍｅ ｈｏ ｔ ｄ ｔ ｏ ｉ ｄ ｅ ｎ ｉ ｔ ｆ ｙｗ ｈ ｅ ｈｅ ｔ ｒ ｎｄ ａ ｗｈ ｅ ｅｔ ｒ ｈｅ Ｒ ｎ Ｒｅ ｘ ｐ ｅｓ ｒ ｓ ｅ ｄ ｉ ｎ ｃ ｕ ｌ ｔ ｕ ｒ ｅ ｄ ｒ ａ ｔ ｒ ｅ ｎ ａ ｌ ｍｅ ｓ ａ ｎ ｇ ｉ ａ ｌ ｃ ｅ Ｈ ｓ （ ＭＣ ｓ ） ｎ ｄｒ ａ ａ ｔ ｋ ｉ ｄ ｎ ｅ ｙ

环氧合酶的研究进展*朱辉1,2杨增明1(1东北农业大学生命科学学院,哈尔滨150030;2哈尔滨医科大学生理学教研室,哈尔滨150086)摘要环氧合酶(C OX)是由花生四烯酸合成前列腺素的关键酶。

COX-1和COX-2结构相似,但在反应底物、抑制剂,以及细胞内定位都有明显不同。

C OX-1和COX-2催化产生的各种前列腺素可调节机体的生理和病理活动。

本文主要就C OX-1和C OX-2两种同工酶在生化结构、基因表达的调节,以及生理和病理功能等方面的进展作一简要介绍。

关键词环氧合酶;前列腺素;环氧合酶抑制剂中图分类号Q492环氧合酶(cyclooxygenase,COX)是合成各种前列腺素(prostaglandins,PGs)的关键酶。

细胞膜中的磷脂在磷脂酶A2催化下释放出花生四烯酸,后者在COX催化下形成PGH2。

PGH2又分别在相应PG异构酶作用下合成PGE、PGF、PGD、PGI等。

COX有两种同工酶,即组成型酶C OX-1和诱导型酶C OX-2。

一、C OX-1和COX-2的生化特性(一)基因结构C OX-1和C OX-2分别由位于不同染色体上的独立基因编码。

人类COX-1基因位于9号染色体q32-q33.3,长22kb,由11个外显子和10个内含子构成,mRNA长2.8kb(Inoue等.1995)。

COX-1基因启动子第-111/-105和-610/-604两个位点存在Sp1顺式调节元件,无论哪个位点缺失都会导致转录减少50%,而两个都缺失则减少大约75%。

人类C OX-2基因位于1号染色体q25.2~ q25.3,长8.3kb,含有10个外显子和9个内含子, mRNA长4.0kb(Masferrer等.1994)。

C OX-2在其翻译起始位点上游5.侧翼区有一个30bp保守的TATA盒,而C OX-1在同一区域无此结构。

COX-2基因包含许多调节位点,如c AMP反应元件、IL-6反应元件、CC AAT/EBP、AP-2、NF-J B、Sp-1、GATA-1和糖皮质激素反应元件(Wu等.1995)。

大鼠肾衰实验报告
《大鼠肾衰实验报告》
在本次实验中，我们使用大鼠作为实验对象，研究了肾衰的发展过程以及可能的治疗方法。

肾衰是一种严重的疾病，如果不及时治疗，可能导致患者死亡。

因此，对于肾衰的研究具有重要的临床意义。

首先，我们在实验大鼠身上诱导了肾衰的模型，通过给予大鼠高蛋白饮食以及利尿剂，模拟了肾衰的发生过程。

随着实验的进行，我们观察到大鼠出现了尿量减少、血尿素氮升高、肾小球滤过率下降等肾功能损伤的表现，证实了我们成功建立了肾衰模型。

接下来，我们对肾衰大鼠进行了不同治疗方法的实验。

我们分别给予大鼠肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂以及肾上腺皮质激素等药物，观察它们对肾功能的影响。

结果显示，这些药物可以减轻肾衰大鼠的尿量减少、血尿素氮升高等症状，证实了它们在治疗肾衰方面的潜力。

通过本次实验，我们不仅成功建立了肾衰大鼠模型，还发现了一些潜在的治疗方法，为肾衰的临床治疗提供了新的思路。

希望我们的研究能够为肾衰患者带来希望，为医学研究领域做出贡献。

￡ ｌ
中存在 的瘦素受体结合 而发挥作用 。肾脏存在大量瘦素 短 型受体 （ｂＲ ） ｏ＿ ａ 和少 量瘦 素长 型受体 （ｂＲ ） 并且 是少 数 ｏ—ｂ ，
表达 ｏ－ 的外周 组织之一… 但其 功能不详 。 ｂＲｂ １， 肾小管 问质纤维化是 肾脏疾病进展至终末期 肾功能衰 竭 的共 同病理表现 。近 来研究认 为 ， 小管问 质纤维化 较 肾
２ ２ 免疫组 织化学 结果 ： 素受体 在 肾脏 的表 达见 表 １ ． 瘦 。 瘦素受体主要在肾小 管上皮 细胞表现 为 阳性 染色 ， 肾小球 及血管系统未观察 到阳性染 色。 阳性 细胞呈棕 黄色 ， 在胞
质 有 着 色 。Ｕ ＵＯ大 鼠 患 肾 阳性 细 胞 明显 增 加 ， 且 随 纤 维 并 化程度的增强表达进 行性增 加。Ｕ ＵＯ 各 组 之 间 差 异 均 有
２ 结 果
．
瘦素是肥胖基 因的产物 ， 主要 由脂肪细胞分泌 ， 是关 系
到营养吸收和能量代谢 的重要激 素。瘦 素与肾脏疾病 的关
系， 既往 的研究集 中在 瘦素与 肾脏疾病 患者 的营养上 。而 近来 的研 究提 示 ， 高瘦素血症 （ 肥胖 、 ２型糖尿病 ） 肾小 球 是 硬化 和小管 问质纤维 化的独立危 险因素。瘦素通过与组织
小 球 硬 化 与 肾小 球 滤 过 率 更 具 相 关 性 Ｊ 。本 研 究 中 ， 们 我
２ １ 病 理结果 ： ． 假手术组 各 时间点 肾脏病 理未 兜 明显 变
化。ＵＵＯ组 术后 ３ｄ可见 肾间质 水肿 ， 远端 小管 扩张 ， 而 近端小管扩张不明显 ， 远端小 管上皮 细胞扁 平 、 间质增 宽 ， 失 去“ 背靠背 ” 特征 ， 小管问质 内有散在炎细胞浸润 ， 但小球

非奈利酮治疗慢性肾脏疾病作用机制研究进展廖文建1，罗雍航1，陈秋宇1，钟莉萍1，苏勇21 广东医科大学第一临床医学院，广东湛江524023；2 广东医科大学附属阳江医院肾内科摘要：慢性肾脏病（CKD）是一种持续进展性疾病，以肾功能进行性下降和细胞外基质过多蓄积为特征，引起肾小球硬化和肾小管间质纤维化。

研究显示，盐皮质激素受体过度活化导致炎症和纤维化是CKD进展的关键驱动因素。

另外，内皮功能障碍、氧化应激、血压控制不佳、肥胖也是影响CKD预后的重要因素。

非奈利酮是一种高选择性非甾体盐皮质激素受体拮抗剂。

多项研究表明，非奈利酮能通过抗炎和抗纤维化、减轻蛋白尿、逆转内皮功能障碍、调控血压及改善代谢参数等多重机制来延缓肾脏疾病的进展并减少心血管事件的发生率，并且对血钾影响小，无性激素相关不良反应，有望成为延缓肾脏疾病进展的新手段。

关键词：非奈利酮；非甾体盐皮质激素受体拮抗剂；慢性肾脏病doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.32.025中图分类号：R692 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）32-0105-04糖尿病是全球慢性肾脏病（CKD）的主要病因。

目前，约36%的糖尿病患者存在不同程度的白蛋白尿和肾小球滤过率降低，而白蛋白尿和肾小球滤过率降低与心血管病死率、心力衰竭发生风险独立相关［1］。

钠—葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和肾素—血管紧张素—醛固酮系统阻滞剂作为治疗2型糖尿病肾病的主力药物，虽然能够减少尿蛋白并延缓肾脏疾病进展，但肾衰竭及心血管疾病死亡的风险仍持续存在［2］。

盐皮质激素受体（MR）属于类固醇激素受体，是激活细胞内受体和核转录因子的核受体亚家族。

肾脏MR过度激活通过介导促炎因子及促纤维化因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和转化生长因子β1的产生和蛋白激酶1、转录因子核因子κB、激活蛋白1等信号蛋白的表达增加，促进组织炎症和纤维化［3。

Klotho 蛋白对RAAS 系统影响的机制研究进展刘清妍，孙丽娟，王令令，解佳惠滨州市人民医院全科医学科，山东滨州256600【摘要】肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是调节血压、体液平衡和电解质平衡的重要生理机制。

Klotho 蛋白最初在小鼠的肾脏中被发现，随后发现在人类内分泌器官、神经系统、肌肉组织等多个组织中都有表达。

Klotho 缺失和RAAS 激活是不同原因导致的内皮损伤及组织纤维化过程常见病理表现。

近年来的研究表明，Klotho 蛋白与RAAS 系统密切相关，但是RAAS 与Klotho 蛋白相互作用的机制尚未完全了解。

本文主要对Klotho 蛋白影响RAAS 系统潜在通路进行综述，以期为未来的疾病研究及防治提供指导。

【关键词】Kltoho 蛋白；肾素-血管紧张素-醛固酮系统；通路；机制【中图分类号】R33【文献标识码】A【文章编号】1003—6350（2024）08—1209—04Research progress on the mechanism of Klotho protein's impact on the renin-angiotensin-aldosterone system.LIU Qing-yan,SUN Li-juan,WANG Ling-ling,XIE Jia-hui.Department of General Practice,Binzhou People's Hospital,Binzhou 256600,Shandong,CHINA【Abstract 】The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS)is an important physiological mechanism to regu-late blood pressure,fluid balance,and electrolyte balance.Klotho protein was first discovered in the kidneys of mice,and subsequently found to be expressed in a variety of human tissues,including endocrine organs,nervous system,and muscle tissue.Klotho deficiency and RAAS activation are common pathological manifestations of endothelial injury and tissue fibrosis caused by different causes.Recent studies have shown that Klotho protein is closely related to the RAAS system,but the mechanism of interaction between RAAS and Klotho protein is not fully understood.This paper mainly reviews the potential pathway of Klotho protein's influence on the RAAS system,in order to provide guidance for dis-ease research and prevention in the future.【Key words 】Kltoho;Renin-angiotensin-aldosterone system;Pathway;Mechanism·综述·doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2024.08.032第一作者：刘清妍(1990—)，女，主治医师，主要研究方向：慢性肾脏病。

心脏局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统的研究进展（全文）肾素－血管紧张素（angiotensin，Ang）－醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）是一个酶促级联系统。

肾素由肾小球旁细胞分泌，作用于肝脏合成的底物血管紧张素原，形成十肽的AngⅠ。

AngⅠ主要在肺循环中由血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）裂解形成具有收缩血管和促进醛固酮分泌功能的AngⅡ。

参与RAAS代谢的主要脏器包括肾脏、肝脏以及肺脏，但有证据表明其他组织也可能完成RAAS代谢过程中的某些环节，调节全身RAAS水平并发挥生理功能。

目前有充足证据表明，RAAS成分在心血管组织中表达并发挥作用[1,2,3,4]。

但是，心脏不同部位的内分泌功能是否存在差异，目前仍需进一步研究。

心房在内分泌功能方面具有生理学基础，心房组织很有可能在心脏局部RAAS的调节中起重要作用。

1．脏器/组织局部RAAS的发现：RAAS的最终活性产物AngⅡ具有升高血压，抑制球旁细胞活性以及拮抗醛固酮的水钠潴留作用。

这些作用又能够反馈性抑制球旁细胞分泌肾素，从而使AngⅡ合成减少，引起血压和血容量下降。

早期研究显示，大多数AngⅡ的生成发生在大动脉，由血清中RAAS成分合成[1]。

在后续的观察中发现，RAAS成分除了在大动脉，还能够被多种组织利用和合成[2,3,4]，这些发现使学者开始关注组织内局部RAAS。

在RAAS的经典途径中，肾素由肾脏合成释放，血管紧张素原在肝脏内合成，醛固酮则由肾上腺合成分泌。

在正常生理条件下，肾脏以外的组织往往缺少肾素的合成，而肾素原（肾素的无活性前体物质）则在人体中大量表达。

因此，曾有学者认为肾素原可通过肾素原受体转化为肾素，这一途径也是局部RAAS调控中的一环[5]。

然而，研究显示不论是肾素原还是肾素原受体在转基因大鼠中过量表达，均不能引起AngⅡ水平发生改变[6]；并且与肾素基因敲除不同，肾素原受体基因敲除是致死性的[7]，这可能是由于肾素原受体与液泡表面H+－ATP酶有关。

肾脏组织病理主要的染色方式：HE染色显示各种细胞核呈蓝色，细胞质呈红色，主要用于观察细胞的种类和数量、坏死及管型成分。

观察的病变包括：肾小球的增生、坏死及渗出性病变，肾小管上皮细胞损伤，间质水肿、间质出血、炎细胞浸润、血管炎症等。

PAS染色显示基底膜、系膜基质、糖原及糖蛋白呈紫红色，细胞核呈蓝色，能很好的显示肾小球和肾小管的基底膜，主要用于观察肾组织的基本结构，进而发现病变，判断病变性质、累及部位和轻重程度，同时根据基底膜轮廓还能判断固有细胞种类。

观察的病变包括：肾小球基底膜增厚，毛细血管袢塌陷，包曼囊壁病变，透明滴，硬化，系膜细胞和基质增多，系膜溶解，毛细血管袢内/外增殖；肾小管上皮细胞内蛋白吸收滴，肾小管基底膜增厚，肾小管炎；血管透明变性，动脉内弹力层分层等。

Masson-Trichrome三色染色显示基底膜、系膜基质和型胶原呈绿色（或蓝色，取决于使用亮绿或甲苯胺蓝），免疫复合物、纤维素样坏死、血栓均呈红色，细胞核呈蓝黑色，主要用于观察坏死性病变、免疫复合物沉积。

观察的病变包括：肾小球免疫复合物沉积，血栓，纤维蛋白，血小板；肾小管萎缩，间质纤维化；血管血栓等。

PASM-Masson染色显示基底膜和系膜基质呈棕黑色，细胞质及免疫复合物呈红色，胶原呈绿色/或蓝色（取决于套染中使用亮绿或甲苯胺蓝），该染色对肾小球结构的显示较PAS染色更为精细，主要用于观察基底膜，免疫复合物及特殊沉积物。

观察的病变包括：肾小球基底膜“钉突”和空泡，基底膜双轨，基底膜和包曼囊壁断裂，间质纤维化和动脉内弹力层分层等。

免疫荧光、免疫组化冰冻切片较好，足细胞标志物如（nephrin WT-1, podocin 等，查看足细胞病变、肾小球硬化病理观察（电镜）肾小球：1.肾小球总数、球性、节段硬化的肾小球、缺血性肾小球2.病变分布：局灶或弥漫，节段或球性3.增生：系膜增生、毛细血管内增生或渗出性，浸润细胞类型或数量4.K-W结节5.毛细血管袢基底膜断裂、增厚、病变（钉突、空泡）肾小管间质1.肾小管急性损伤2.肾小管上皮细胞凝固性坏死3.肾小管基底膜异常4.肾小管炎5.间质炎细胞浸润6.间质出血水肿7.间质纤维化、肾小管萎缩血管动脉炎、动脉内皮细胞病变、动脉栓塞、管周毛细血管炎细胞浸润；动脉TMA病变、动脉硬化和小动脉硬化（透明变性和内膜增厚）HE 染色图解对于肾脏的观察要看肾小球、肾小管、肾间质及肾小动脉的病变，肾小球的病变又要观察肾小囊、系膜细胞及基质、毛细血管基底膜、足细胞等等等等，而且糖尿病不等于糖尿病肾病，如果是糖尿病肾病最典型的标志性病变是系膜基质无细胞性增生，形成K-W结节片子质量没有问题。

（ ０ ０ Ｍ Ｂ 配 制 ， １ 羊 血 清 ， ＮＯＳ、 ＮＯＳ 以 ．１ Ｐ Ｓ 含 ｂ ｅ
小球 和 出入球 动 脉 中。本 实验 的 结果 表 明 ， 近端 肾 在 小管、 升支 粗 段 和皮 质 中、 收集 管 偶有 表 达 。 髓 本 研 究 应 用 ＮＯＳ 、 ＮＯＳ 和 ＮＯＳ 三 种 特 异 性 ｓ 抗 体研 究 了 ＮＯＳ各 亚 型 （ ＮＯＳ ｅ ｂ 、ＮＯＳ ｉ 、ＮＯＳ 在 肾 ）
布作 一 研 究 ， 探 讨 其 参 与 肾 血 管 张 力及 血 压 调 节 并 的机制 。
１ ．资 料与 方 法
致 肾血 管 收 缩 ， 减低 ＧＦ 在 分 离 的人 球 小动 脉 上 的 Ｒ。 研 究 表 明 Ｌ— ＮＭＡ 能 降 低 动 脉 直 径 ， 强 血 管 紧 张 增
素 Ⅱ的 收 缩 作 用 。还 有 报 道 认 为 ＮＯ 能 抑制 肾 素 释 放 。应 用 免 疫 组织 化 学方 法 研究 发 现 ，ＮＯＳ存 在 于 ｂ 球 旁 斑 中 ，然 而 应 用 ＲＴ— Ｃ 方 法 表 明 ＰＲ ｂ ＮＯＳ ｍＲＮＡ 亦 存 在 于大 鼠肾脏 微 管部 分 ， 内髓 收 在
４ ０ Ｆ ＡＳ， 速取 出 肾脏 置 Ｆ ＡＳ中 固定 ４ Ｐ Ｓ ０ ｍｌ Ｐ 快 Ｐ ｈ； Ｂ
集 管有 高 水 平 ｂ ＮＯＳｍＲ ＮＡ 表 达 。其 余在 内髓 收集
管、 内髓 粗 上 升 支 、 肾小 球 和 血 管 均 有 表 达 。但 在 近
肾 小球 旁 细 胞 未发 现 ｂ ＮＯＳｍＲＮＡ。 与之 相 反 ， 位 原 杂交研 究发 现 ｂ ＮＯＳ ｍＲＮＡ 仅 存 在 于 球 旁 斑 细 胞
１ １ 实 验 动 物 雌 性 Ｓ 大 鼠 ７只 ， 洁 级 ， 重 ． Ｄ 清 体 ２ ０ ３ ０ 。购 自中国 医学科 学 院 动物 繁 殖 中 心 。 ２￣ ０ｇ １２ 实验方法 ． 在戊 巴 比 妥 钠 （ ０ ５ ｍｇ・ ｇ 麻 醉 下 ｋ） 开胸 ， 经左 心室插管 至升主动脉 ， 开右 心室 ， 后 剪 快 速 灌 流 １ ０ Ｐ Ｓ（ ． Ｍ ， Ｈ７ ４ ５ ｍｌ Ｂ ０ １ ｐ ． ）后 ， 慢 灌 流 缓

万方数据　万方数据后者的内化、降解。

除此之外，肾素／前肾素还有其功能受体，这一受体分子量为４５ｋＤ（Ｓｅａｌｅｙ等．１９９６）。

它与前肾素结合后，可促使其发生构象改变，暴露ＡＧＴ结合位点，从而具有催化ＡＧＴ的活性（Ｓｕｚｕｋｉ等．２００３，Ｄａｎｉｅｌ等．２００５）。

更为重要的是，它与前肾素结合并内化后，不但能刺激细胞内ＡｎｇＩＩ的大量合成（Ｐｅｔｅｒｓ等．２００２），而且可以不依赖于ＡｎｇＩＩ而直接激活细胞内ＭＡＰＫ４２／４４和ＥＲＫ信号转导途径（Ｎｇｕｙｅｎ等．２００４，２００６），见图１。

图１肾脏局部ＲＡＳ组成及部分生理功能示意图（方框中为肾脏经典ＲＡ￥成分）ＡＧＴ：血管紧张素原；ＡＣＥ：血管紧张素转化酶；ＡＣＥＩ：ＡＣＥ抑制剂；ＡＣＥ２．：血管紧张素转化酶２；ＥＲＫ：细胞外信号调节激酶；ＪＮＫ：ｅ－Ｊｕｎ氨基末端激酶；ＥＧＦ：表皮生长因子研究发现，在正常小鼠，前肾素水平约为血浆肾素／前肾素总量的７０％～９０％。

但在糖尿病等状态下，前肾素所占比例明显增高，可达总量的９５％以上（Ｐｒｉｃｅ等．１９９９）。

肾素／前肾素受体的发现，为糖尿病者肾脏ＡｎｇｌＩ异常增加提供了合理解释Ｈ】。

早期临床研究发现，血浆前肾素水平增高是糖尿病微血管并发症（包括糖尿病肾病）的重要危险因素（Ｌｕｅｔｓｃｈｅｒ等．１９８５）。

肾素／前肾素受体旁路途径的发现为这一现象提供了合理的解释。

在肾脏，肾素／前肾素受体主要分布于肾小球系膜细胞及血管平滑肌细胞（Ｎｇｕｙｅｎ等．２００２）。

在高表达该受体的转基因小鼠中发现，。

肾脏系膜细胞ＴＧＦ一１３１、ＰＡｌ—ｌ及基质蛋白表达量明显增加，并出现严重的肾小球硬化（Ｈｕａｎｇ等．２００６）。

（三）ＡｎｄＩ受体ＡＴｌ和ＡＴ２ＡＴｌ受体在肾脏表达广泛，ＡｎｇＩＩ在肾脏功能调节中的多数作用均由其介导。

ＡＴｌ受体属７次跨膜受体，与Ｇ。

／Ｇ１１蛋白偶联，可激活多条下游信号通路（Ｂｅｒｒｙ等．２００１）。

肾素的名词解释肾素，又称肾激素清蛋白酶，是一种由肾脏分泌的酶类物质。

肾素起源于肾小球的肾素细胞中，它在调节血压和体液平衡方面发挥着重要作用。

肾素通过一系列的生物化学反应最终影响到血管收缩素的生成，从而调节血液中的盐和水的平衡，进而稳定血压。

肾素的产生与释放受到多种因素的调控，其中最重要的因素之一是血压的调节。

当血压降低时，肾脏通过机制调节，释放出更多的肾素，进而达到提高血压的效果。

血压通过肾素-血管收缩素-醛固酮系统得到调控，这一系统通过负反馈的机制，使得血液中的钠离子和血容量维持在相对恒定的水平上。

肾素通过与血浆中的一种蛋白酶酪氨酸蛋白酶结合，生成肾素酶，也叫血管收缩素转换酶，血管收缩素是一种强效的血管收缩剂，可以收缩血管，增加外周血管阻力，使得血压上升。

血管收缩素还可以促进醛固酮的合成和分泌，进一步提高血压。

肾素的活性受到多种调节因素的影响，例如肾素释放的主要调节因素是交感神经系统的兴奋和肾小球压力，而抑制肾素释放的主要是远端肾小管Macula densa细胞和肾小管间质细胞传来的信号。

肾素的异常产生和释放与一些疾病密切相关。

例如，肾素生成过剩或释放过多会导致高血压，而肾素生成不足则会导致低血压。

另外，在肾脏疾病中，肾素的生成和释放也会受到影响，从而进一步损害肾脏的功能。

除了在调节血压和体液平衡方面的作用外，最近的研究发现，肾素还可能参与其他生理过程。

例如，一些研究发现，肾素可能在胰岛素分泌、脂肪代谢和肾小管上皮细胞的增殖等过程中发挥着重要作用。

然而，这些新发现还需要进一步的研究来验证和解释。

总结起来，肾素是一种由肾脏产生的酶类物质，通过调节血压和体液平衡发挥着关键作用。

肾素的生成和释放受到多种因素的影响，异常的肾素生成和释放与疾病相关。

最近的研究还揭示了肾素在其他生理过程中的潜在作用。

对肾素的深入研究有助于我们更好地理解其在生理和病理过程中的作用，为疾病的预防和治疗提供新的思路和策略。

实用 医学杂 志 ２ ０ １ ３ 年第 述 ・
肾素 原受 体 在 肾脏 疾 病 中的研究 进 展
曾 又佳 综 述 李 顺 民 审校
肾素 （ ｒ ｅ ｎ ｉ ｎ ） 是一 种 天冬 氨酸蛋 白 活 化 蛋 白 （ ｍｉ ｔ ｏ ｇ ｅ ｎ ． ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｅ ｄ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ．
素 原受 体 （ ｐ ｒ ｏ ｒ ｅ ｎ ｉ ｎ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ， Ｐ Ｒ Ｒ） 。 肾 白 ２ ７系统 和 Ｐ Ｉ ３ Ｋ ． ｐ ８ ５通路 ］ 。后 者 分 泌 氢 离 子 到 尿 液 中 ． 以促 进 肾 小 素 原受 体 能 够 通 过 与 肾素／ 肾素 原 相 导致 了早 幼粒 细胞 锌指 转 录 因子 的核 管 泌 酸 ［ １ ８ ］ 。Ｖ． Ａ Ｔ Ｐ酶 还 可 通 过 酸 化 结合 引起 肾素 原构 象变 化 ．激 活细 胞 转位 。 从 而下调表达 肾素原受 体。该过 细 胞 内 的 囊 泡 ， 实 现 胞 内 自噬泡 的 内信号通 路 。与 。 肾素原一 血 管紧张素 系 程 实 现 了 肾 素 原 受 体 的 自体 反 馈 调 溶 酶体 降 解 。完 成 胞 内 物 质 的 自我 统（ Ｒ Ａ Ｓ ） 其他 反应元件 不 同的是 ， 。 肾素 控 。但 是一些体 外研究也 证实 。 部分病 更 新 ［ １ ９ １ 。
原受体 表达并 非完全 与 Ｒ Ａ Ｓ系统血 流 理状 态下 ，如 严重 的 肾缺血 可能 导致 动力学功 能相关 。 １ 肾素原 受体 概述 肾素原受 体显著增 多＿ ｌ １ Ｉ １ ］ 。 此外 ， Ｐ Ｒ Ｒ还通 过 Ｖ ． Ａ Ｔ Ｐ酶 途 径
调控 Ｆ ｒ ｉ ｚ ｚ ｌ ｅ ｄ ／ Ｌ Ｄ Ｌ受 体 蛋 白复 合 物 而