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·102· Chinese Journal of Information on TCM Jul.2005 Vol.12 No.7中医药防治酒精性肝病研究进展崔剑巍,胡义扬(上海中医药大学附属曙光医院,上海中医药大学肝病研究所,上海 201203)关键词：酒精性肝病；中医药疗法；综述中图分类号：R575 文献标识码：D 文章编号：1005-5304(2005)07-0102-03 古代医家对饮酒引起的机体损害有较为明确而深入的认识,并将其归纳在“伤酒”、“酒病”、“饮酒中毒”、“胁痛”、“酒癖”、“酒疸”、“酒臌”等论述中。
现代研究证实,酒精在人体内主要由肝脏代谢,其造成的损害也以肝脏损害为多,故将其统称为酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD),包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化和轻症酒精性肝病[1],其过程呈进行性发展。
由于酒精性肝病近年来发病率呈上升趋势及其后期肝硬化的难治性,对人类健康的危害较大,也是研究的热点。
1 病因病机中医理论认为,酒为大热有毒之品,过饮之必伤及脾胃肝胆而引发疾病。
《本草纲目》曰：“少饮则和气血,……多饮则杀人顷刻。
”《诸病源候论》认为：“酒性有毒,而复大热,饮之过多,故毒热气渗溢经络,浸溢腑脏,而生诸病也。
”《景岳全书》曰：“少年饮酒无节,多成水臌。
盖酒为水谷之液,酒入中焦,必求同类,故直走血分。
”《症因脉治》有“酒胆之因,其 人以酒为事,或饮时浩饮,大醉当风入水,兼以膏粱积热,互相蒸酿,则酒胆之症成矣”；《张氏医通》曰：“嗜酒之人,病腹胀如斗,此得之湿热伤脾。
胃虽受谷,脾不运输,故成痞胀。
” 综合历代文献及现代研究进展,酒精性肝病的病因可概括为：过量饮酒之后,湿热毒邪蕴结体内,损伤肝脾,致肝之疏泄与脾之运化功能失职,肝郁脾虚,气血不和,痰浊内生,气血痰湿相互搏结,停于胁下,形成积块(酒癖)。
肝脏疾病研究的现状和未来发展方向肝脏是人体的重要器官之一，其承担着许多重要的生理功能，如合成荷尔蒙、代谢药物、蛋白质、糖类和脂类等。
而肝脏疾病则是指由各种原因引起的肝脏损伤和病理性变，严重威胁人类健康。
据统计，全球有亿万人口患有肝病，其中60%的死因是由肝癌、肝硬化等疾病所致。
肝脏疾病不仅影响着人们的生命安全，还导致了巨大的社会经济负担和疾病治疗上的挑战。
为此，我们需要了解肝脏疾病研究的现状和未来发展方向，以最大程度地减少疾病的危害，并提高治疗效果。
一、肝脏疾病研究的现状1. 基础研究肝脏疾病的发生机制非常复杂，如何防止或治疗仍然是一个关注的问题。
目前，基础研究对于肝疾病的认识已经取得了很大的进展。
人们已经发现许多与肝脏疾病有关的基因、蛋白质和代谢产物，并探索了许多肝癌、肝硬化等疾病的病理学和免疫学机制，这些研究结果表明，肝脏疾病既有遗传因素也有环境因素，并且在病理变化的过程中，肝脏细胞的死亡和再生是一个至关重要的过程。
2. 临床研究随着分子生物学、生物化学和细胞生物学等技术的飞速发展，医学领域的肝脏疾病研究也在蓬勃发展。
临床研究主要涉及诊断、治疗、预防和控制等方面。
随着体外诊断技术的不断改进，医生们可以更准确地诊断疾病，更好地制定治疗方案。
在治疗上，人们发展了各种治疗方法，如手术切除、药物治疗、免疫治疗、介入治疗等，有效地控制了肝脏疾病的进展。
二、肝脏疾病研究的未来方向1. 个性化医学个性化医学是指根据个体的基因、病理学、生理学等特点，制定针对每个患者的最佳治疗方案。
在肝脏疾病的治疗方面，个性化医学已经成为未来的发展方向，可以帮助更多的患者获得适当的治疗。
与传统治疗方法相比，个性化治疗不仅可以提高治疗效果，还可以减少药物的副作用。
2. 精准医学精准医学是根据患者的基因特征制定最佳治疗方案的方法。
其中，基因测序是精准医学中的重点，帮助医生了解患者的基因组信息，进而制定相应的治疗方案。
在肝脏疾病方面，精准医学可以更准确地诊断肝脏疾病，制定治疗方法，预测疾病进展。
６９０堂丛壁望坚型』坐堂蔓！！塑塑！！！型：！！：竺竺！婴：！！！！！：型Ｊ酒精性肝病的发病机制厉有名【关■调】肝疾病，酒精性。
发病机制一Ｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｏｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｌｓｅａｓｔｓ．ＬＩＹｏｕ—ｒｕｉｎｇ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ｜Ａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｆｉｒｓｔａｕｔｈｏｒ“ａｄｄｒｅｓｓ］ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．ＦｉＢｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ。
ＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ．ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１０００６．Ｃｈｉｎａ１．肝脏酒精代谢产物损伤：（１）乙醛的化学性损害：机体摄人的酒精９０％咀上在肝脏代谢，经过乙醇脱氢酶，肝微粒体乙醇氧化酶系统和过氧化氢酶氧化成乙醛，乙醛可损害各种细胞器和酶的结构功能；又能刺激免疫系统，诱发免疫反应性肝损害ｔ损害线粒体脂肪酸的日氧化，引起脂质过氧化反应，抑制谷胱甘肽（ＧＳＨ）的生物台成，减弱超过氧化物酶等抗氧化功能。
（２）氧化还原反应的改变：酒精氧化引起氧化型的辅酶Ｉ（ＮＡＤ’）向还原型辅酶Ｉ（ＮＡＤＨ）转变，导致ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋比例增加，进而影响了ＮＡＤ＋依赖的过程如脂质和糖的代谢。
过多的还原型等价物通过促进脂肪酸合成并抑制其氧化，引起甘油三酯在肝细胞内沉积。
ＮＡＤＨ也抑镧了草酰乙酸、丙酮酸、磷酸二羟丙酮和糖原合成酶的活性，进而干扰了糖原异生过程，导致患者低血糖症。
氧化还原状态的改变和代谢紊乱是酒精代谢过程中的的急性改变，戒酒后可以逆转。
而慢性嘈酒者因肝细胞的损害和阻止ＮＡＤＨ向ＮＡＤ＋的再氧化而延缓其逆转过程。
（３）氧应激与脂质过氧化：酒精在肝细胞内通过细胞色素Ｐ４５０ｌＩＥ１（ＣＹＰ２ＥＩ）和酒精脱氢酶介导氧化形成很多自由基，包括羟乙基、超氧阴离子（Ｏ：）和羟基（ＯＨ），它们对细胞内物质产生氧化损伤。
中医治疗酒精性肝病研究进展摘要：酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，严重者可进展为肝衰竭。
随着近年来我国居民生活水平的提高，酒精消费逐年增加，国内ALD患者也呈逐年提高的趋势，是病毒性肝炎之外最多的肝病发病原因之一。
在中医病证中，可归属于“酒疸”、“酒癖”、“酒臌”、“伤酒”、“积聚”、“胁痛”、“黄疸”和“黑疸”等范畴。
笔者通过对中医治疗酒精性肝病相关文献的检索，从病因病机研究、肝病机制研究、动物模型实验研究、临床研究这几方面进行综述，中医药治疗对于延缓酒精性肝病的进展，改善肝组织的病理改变有重要作用，更高质量的临床及实验研究对于临床上中医药治疗酒精性肝病有重要意义。
关键词：酒精性肝病；中医药；治疗酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤[1]。
包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，严重者可进展为肝衰竭。
随着近年来我国居民生活水平的提高，酒精消费逐年增加，国内ALD患者也呈逐年提高的趋势，是病毒性肝炎之外最多的肝病发病原因之一。
在中医病证中，可归属于“酒疸”、“酒癖”、“酒臌”、“伤酒”、“积聚”、“胁痛”、“黄疸”和“黑疸”等范畴。
笔者对近几年来酒精性肝病中医临床治疗研究的文献进行分析，现综述如下。
1.病因病机研究尽管临床指南对酒精性肝病的诊断提供了依据，但酒精性肝病的疾病严重程度却经常与饮酒量不成正相关。
为了更有效地预防酒精性肝病的发生，并且提供更加有效的治疗方法，明确其病因病机显得十分必要[2]。
《黄帝内经》记载“酒性苦热”，《素问·上古天真论》提出“以酒为浆，半百而衰”，《新修本草》指出“酒，味苦，大热有毒”，《诸病源候论》认为“酒性有毒，而复大热，饮之过多，故毒热气渗溢经络，浸溢腑脏，而生诸病也”，《症因脉治·内伤黄疸》有：“酒疸之因，其人以酒为事，或饮时浩饮，大醉当风入水，兼以膏粱积热，互相蒸酿，则酒疸之证成矣”，指出了酒疸的成因及病理。
酒精性肝病的发病机制酒精性肝病(ＡＬＤ)是因长期、大量饮用各种含乙醇的饮料所致肝脏损害性病变。
在组织病理学上主要表现为三种形式:酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化,这三种形式可单独或混和存在。
酒精性肝病的发病机制相当复杂,涉及到酒精及其代谢产物对肝脏的直接和间接损伤,同时酒精性肝病的发生和进展还与营养状态及遗传易感性密切相关。
酒精及其代谢产物对肝脏的损伤摄入的酒精主要在十二指肠和上段回肠通过单纯扩散吸收,胃也能缓慢吸收少量的酒精。
进入血循环中的酒精随着血流分布迅速扩散,在肝、肺及脑部等血管分布较多的器官很快达到平衡。
酒精不能储存,必须被代谢,肝脏是体内酒精代谢的最主要器官,其中90%～95%酒精在肝脏通过乙醇脱氢酶(ＡＤＨ)和微粒体乙醇氧化酶系统(ＭＥＯＳ)进行氧化代谢。
人类ＡＤＨ基因位于4号染色体,为含锌的金属酶, 具有4个同工酶,其中ＡＤＨ2与酒精代谢有重要关系。
当血循环中乙醇含量较低时,主要由ＡＤＨ参加酒精代谢。
ＭＥＯＳ与ＡＤＨ有着明显不同的特点,其功能依赖于细胞色素Ｐ450。
当乙醇水平很高时或长期饮酒者,则主要由ＭＥＯＳ起作用,乙醇诱导的细胞色素Ｐ450称为Ｐ450ＩＩＥ1或ＣＹＰ2Ｅ1。
乙醇如何诱导ＣＹＰ2Ｅ1的表达相当复杂,涉及到转录、转录后和翻译后的调节。
大部分学者认为在低浓度乙醇诱导ＣＹＰ2Ｅ1增加并不是通过转录增强,而是在翻译后水平减少ＣＹＰ2Ｅ1 的降解实现的。
但当酒精的浓度高于3ｇ/Ｌ时,ＣＹＰ2Ｅ1ｍＲＮＡ则明显增加。
酒精经上述酶解途径代谢后的主要代谢物是乙醛,同时还产生氧应激产物(详见后) 。
乙醛随后又被乙醛脱氢酶(ＡＬＤＨ)氧化代谢乙酸,最终的产物是二氧化碳和水。
哺乳动物有几种ＡＬＤＨ,ＡＬＤＨ存在于各种细胞,但在肝细胞中活性最高。
根据其催化活性、结构特点和亚细胞分布,ＡＬＤＨ可分成三类,目前认为只有Ⅰ和Ⅱ类与相应基因位点的ＡＬＤＨ1和ＡＬＤＨ2具有乙醛氧化作用。
酒精性肝病发病机制的研究现状
【摘要】目的酒精性肝病(alcoholic liver disease)是因长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤,主要表现为三种形式:酒精性脂肪肝﹑酒精性肝炎和酒精性肝硬化,这3种形式可单独或混合存在。
酒精性肝病的发病机制相当复杂,已成为最近几年研究的热点,本文综述了近年来有关酒精性肝病发病机制的研究进展。
【关键词】酒精性肝病tnf-a nf-kb营养因素遗传
【中图分类号】r575.5【文献标识码】 b 【文章编号】
1005-0515(2010)005-039-02
酒精性肝病(ald)是因长期过量饮酒导致的中毒性肝损伤,根据中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组提出的酒精性肝病病理学诊断标准,可分为轻型酒精性肝病,酒精性脂肪肝,酒精性肝炎,酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化5种类型,ald是西方国家导致肝硬化最主要的原因,也是常见十大死因之一。
随着我国经济的发展和人民生活习惯的改变,ald的发病率也呈逐年上升的趋势,酒精已成为继病毒性肝炎后导致肝损害的第二大病因[1]。
关于ald 的发病机制,目前尚未完全阐明,主要从一下几个方面诠释如乙醛的毒性作用,内毒素炎症介质和细胞因子的作用,氧化应激与自由基,肝细胞蛋白质的改变及诱导的免疫反应,肝星状细胞活化与肝纤维化进展。
而继发性免疫反应内毒素诱导的炎症反应﹑细胞因子的作用则起关键作用[2]。
因此,对ald发病机制的研究很有必要,对临床诊断ald和指导用药提供依据。
肝脏是体内酒精代谢的最主要器官,其中90%～95%酒精在肝脏通过乙醇脱氢酶(adh)和微粒体乙醇氧化酶系统(meos)进行氧化代谢,当血循环中乙醇含量较低时,主要由adh代谢,而血中乙醇水平很高时或长期饮酒者,则主要由meos起作用,乙醇诱导的细胞色素p450称为p450iie1或cyp2e1[3]。
研究表明,长期大量饮酒可使得肠通透性明显增加,酒精可影响kupffer细胞的吞噬﹑杀菌和生成因子等功能使肝脏对lps的清除减少,血液中的lps增高,引起内毒素血症,lps首先与血浆中的lbp结合,lbp为血清中的一种糖蛋白,对各类细菌的类脂a均具高度聚合力,能与lps形成lps-lbp复合物。
它不仅直接损伤肝细胞,更重要的是使kupffer细胞清道夫受体表达下调,对内毒素清除作用下降,防御能力降低;同时内毒素对kupffer细胞激活作用增强,诱导 nf-kb的活化,进而释放细胞因子和炎症介质如tnf-a﹑il-6﹑il-8等,加重对肝细胞损伤[4-5]。
国内外研究表明,肝脏kupffer细胞和血窦内皮细胞过量分泌的tnf-a和il-6等细胞因子是引起肝细胞严重坏死的重要介质,在酒精性脂肪肝,酒精性肝炎和酒精性肝硬化患者血清tnf-a(elisa检测)活性明显高于正常对照组,说明tnf-a参与了酒精性肝损伤的过程 [6]。
il-6可由单核细胞和巨噬细胞等多种细胞产生,il-6作为肝细胞刺激因子,可直接刺激肝细胞增生分泌胶原;刺激储脂细胞
增生并合成胶原﹑层连蛋白和蛋白多糖;刺激肝细胞﹑储脂细胞及库否细胞分泌多种细胞因子,引起这些细胞因子的致纤维化作用;
也可促进a2-巨球蛋白的表达,抑制胶原酶的活性,减少胶原蛋白降
解使肝脏胶原沉积,促进肝纤维化的形成,加重对肝脏的损害
[7-8]。
近年来,人们对凋亡调控的研究也不断深入,已经认识到凋亡蛋
白酶(caspase)﹑bcl-2蛋白家族﹑死亡受体等均参与细胞凋亡的
调控。
而上述的许多基因均受到nf-kb的调控,因此,nf-kb在细胞凋亡中具有重要的作用,应激及炎性状态下,核转录因子nf-kb激活后调控基因的表达特别是tnf-a,ald患者血清tnf-a主要参与肝细胞的凋亡, tnf-a通过死亡受体途径和线粒体途径参与肝细胞的凋亡,这两个通路是紧密联系在一起的,主要的凋亡效应通过tnf-a与tnfr1结合,所有的凋亡通路显示线粒体起到了中枢性的作用,因此,阻断tnf-a诱导的肝细胞凋亡信号及促凋亡基因caspase-3的表达,可阻止肝细胞凋亡和坏死,为肝细胞异常凋亡的治疗和防治有积极意义。
此外,还有很多因素与ald密切相关,如营养因素﹑免疫机制﹑遗传因素和性别等。
(1)研究表明,长期大量饮酒可引起消化吸收障碍而继发营养不良,而使蛋白质﹑维生素和矿物质缺乏,如缺乏胆碱
或多不饱和卵磷脂可导致肝脂肪变性和肝纤维化[9]。
(2)酒精可促使t细胞功能失常,进而损伤肝细胞;酒精对kupffer细胞的功能有抑制作用,乙醇及其代谢产物乙醛等与蛋白质结合形成加和物,主
要见于肝脏中央静脉的周围,也是肝损害最易发生的部位[10]。
(3)遗传因素被认为与ald的发生密切相关,目前研究的方向主要集中于表达酒精代谢酶系统的基因,如乙醇脱氢酶(adh)﹑乙醛脱氢酶
(aldh)和细胞色素p450同工酶。
总之,对ald发病机制的认识将有助于提高ald的预防和治疗措施,其前景十分乐观。
ald的发病机制相当复杂,应认识到某些细胞因子对肝细胞凋亡﹑坏死﹑肝纤维化和肝硬化具有潜在的影响,有目的的选择治疗措施可减少细胞因子对肝细胞的损害作用。
必须强调的是,防治ald最根本的手段仍是戒酒。
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(责任审校:张倩)。
