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化学药物杂质研究技术指导原则
化学药物是现代医学的重要组成部分，而药物的质量问题则直接关系人类的健康。
其中，杂质是影响药物品质的最主要的因素之一。
为了确保药物品质的稳定性和安全性，科学研究人员需要通过有效的技术手段对药物杂质进行研究。
本文将介绍化学药物杂质研究技术指导原则。
1. 确定研究目标
在进行药物杂质研究之前，首先需要明确研究目标和药物样品的来源和性质。
同时，还需对实验条件进行规范化和标准化，以确保研究成果的准确性和可靠性。
2. 建立有效的研究方法
药物杂质研究需要建立符合实际需要的有效的研究方法，包括化学和物理方法。
在建立研究方法的过程中，应结合药物的结构和性质，综合考虑不同方法的优缺点，选择最适合的研究方法。
3. 进行有效的实验设计
药物杂质研究的实验设计应考虑实验的可重复性和可比性，同时应严
格控制实验条件，以减少误差。
对于药物样品，应对其进行充分的准备工作，确保样品的均匀性和纯度。
4. 制定合理的数据分析方法
药物杂质研究的数据分析方法应具备合理性和严谨性。
在进行数据处理和分析时，应注意排除异常杂质的影响，同时应对分析结果进行合理的解释和说明。
5. 加强仪器设备的维护和管理
药物杂质研究需要使用多种分析仪器和设备，因此需要加强其维护和管理，确保其正常工作。
同时，应制定标准操作规程，并进行有效的仪器周期性校准和维护，以保证实验结果的准确性。
综上所述，药物杂质研究技术的指导原则涉及多个方面，需要科学研究人员进行全面细致的考虑和策划。
只有通过合理、科学、规范的研究方法，才能有效地检测和减少药物杂质，确保药物品质和安全。
亚硝胺杂质指导原则亚硝胺杂质指导原则是指在食品加工过程中，对亚硝胺类化合物的生成和控制，制定一系列的指导原则和措施，以保障食品的安全和质量。
亚硝胺类化合物是一类有害物质，其存在于许多食品中，如熏制肉类、鱼类和奶制品等。
长期摄入亚硝胺类化合物会对人体健康产生不良影响，甚至可能导致癌症等疾病的发生。
1. 建立风险评估体系为了准确评估亚硝胺类化合物对人体健康的风险，应建立风险评估体系，包括对亚硝胺类化合物的毒理学研究、暴露评估和流行病学研究等。
通过这些研究，可以了解亚硝胺类化合物的毒性和暴露水平，为制定控制措施提供科学依据。
2. 严格控制原料质量亚硝胺类化合物的生成与原料的质量有关，因此，在食品生产过程中，应严格控制原料的质量。
对于可能含有亚硝胺类化合物的原料，如肉类、鱼类等，应对其进行严格筛选和检测，确保原料的质量安全。
3. 控制加工条件在食品加工过程中，应控制加工条件，减少亚硝胺类化合物的生成。
例如，在烟熏食品加工过程中，可以降低烟熏温度和时间，减少亚硝胺类化合物的生成。
此外，还可以采用其他加工方法替代传统的烟熏方法，如真空包装、高压处理等，以降低亚硝胺类化合物的生成。
4. 合理使用添加剂在食品加工过程中，应合理使用添加剂，避免添加剂与食品中的亚硝胺前体物质反应生成亚硝胺类化合物。
应选择合适的添加剂，确保其质量安全，同时遵循使用规范，不超过规定的使用量。
5. 加强监测和检测加强对食品中亚硝胺类化合物的监测和检测工作，及时发现问题并采取相应的控制措施。
应建立完善的监测体系，对食品中的亚硝胺类化合物进行定期检测，确保食品的安全和质量。
6. 加强宣传教育加强对亚硝胺类化合物的宣传教育工作，提高公众对亚硝胺类化合物的认识和防范意识。
通过各种途径，如媒体宣传、健康教育等，向公众普及亚硝胺类化合物的危害和防范知识，引导公众正确选择食品，减少亚硝胺类化合物的摄入。
7. 加强法律法规的制定和执行制定相关的法律法规，明确对食品中亚硝胺类化合物的控制要求，并加强对法律法规的执行。
亚硝胺杂质简介亚硝胺杂质是指一类常见的有机化合物，其结构中含有一个或多个亚硝基（-NO）基团。
亚硝胺杂质通常在食品、饮料、药品以及化妆品等产品中存在。
它们是由于食品加工过程中，其中含有的亚硝酸盐与氨基化合物（如氨基酸和蛋白质）反应生成的。
亚硝胺杂质被认为具有潜在的致癌和致突变作用，因此对其进行监测和控制至关重要。
检测方法亚硝胺杂质的检测方法主要包括色谱法和质谱法。
其中，色谱法主要是利用气相色谱（GC）和液相色谱（HPLC）的分离能力，结合荧光检测器或质谱检测器对亚硝胺进行分析；质谱法则是利用质谱仪对亚硝胺进行直接检测。
根据检测的目的和样品的性质，可选择适合的方法进行亚硝胺杂质的检测。
食品中的亚硝胺杂质食品中的亚硝胺杂质主要来自于以下几个方面：1.加工过程中的产生：食品加工过程中，亚硝酸盐与含氨基化合物的食材发生反应，生成亚硝胺杂质。
例如，熏制肉类食品中的亚硝酸盐与肉中的氨基酸反应，形成亚硝胺。
2.饲料中的亚硝酸盐：由于饲料中常含有亚硝酸盐作为防腐剂使用，因此食用动物的肉类食品中可能会存在亚硝胺杂质。
3.环境因素：食品原材料可能受到环境中的污染，如土壤和水源中的亚硝酸盐，因此食品中的亚硝胺杂质也可能来自环境。
亚硝胺杂质的危害亚硝胺杂质被认为具有潜在的致癌和致突变作用。
一些研究表明，高浓度的亚硝胺杂质可导致动物实验中的肝癌、胃癌和泌尿系统肿瘤等。
此外，亚硝胺杂质还可能对人体的生殖系统和胎儿发育产生不良影响。
亚硝胺杂质的控制为了控制食品中的亚硝胺杂质含量，监管机构和食品企业采取了以下措施：1.严格检测和监测：建立亚硝胺杂质的检测标准和方法，加强对食品加工过程中的亚硝胺杂质监测。
2.控制食品加工过程：加强对食品加工过程中亚硝酸盐的使用和氨基化合物的添加量的控制，减少亚硝胺杂质的产生。
3.加强环境监测：加强对食品原材料中亚硝酸盐的监测和控制，以减少环境对食品中亚硝胺杂质的污染。
结论亚硝胺杂质是一类常见的有机化合物，对人体健康具有潜在的危害。
·标准·规范·指南·ＤＯＩ：１０．１３９３５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｓｊｚｘ．２０１２３９作者单位：国家药品监督管理局药品审评中心，北京１０００２２通信作者：马秀瞡，Ｅｍａｉｌ：ｍａｘｊ＠ｃｄｅ．ｏｒｇ．ｃｎ《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》解读顾杰 宋菊 李培 赵巍 刘乐环 马秀瞡【摘要】 为促进中药创新，提高中药研发质量和效率，药品审评中心于２０２０年１１月４日发布《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》。
该指导原则作为总论性文件，是在新药研发的不同阶段对药材、饮片、生产工艺、质量研究及质量标准等研究需要达到的研究目标提出要求。
由于产品的具体情况不同，可不必拘泥于本指导原则的分阶段要求，结合产品特点和实际情况合理安排研究进度和研究内容。
【关键词】 中药新药；各阶段药学研究；指导原则【中图分类号】Ｒ２８５ 【文献标识码】ＡＩｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎｏｆＴｅｃｈｎｉｃａｌＧｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈａｔＶａｒｉｏｕｓＳｔａｇｅｓｏｆＭｏｄｅｒｎＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ（ＴｒｉａｌＶｅｒｓｉｏｎ）ＧＵＪｉｅ，ＳＯＮＧＪｕ，ＬＩＰｅｉ，ＺＨＡＯＷｅｉ，ＬＩＵＬｅ－ｈｕａｎ，ＭＡＸｉｕ－ｊｉｎｇ（ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎ，ＮａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００２２）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 ＩｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅａｓｗｅｌｌａｓｔｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｑｕａｌｉｔｙａｎｄｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎｉｓｓｕｅｄａｄｏｃｕｍｅｎｔｎａｍｅｄ“ＴｅｃｈｎｉｃａｌＧｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈａｔＶａｒｉｏｕｓＳｔａｇｅｓｏｆＮｅｗＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ（Ｔｒｉａｌｖｅｒｓｉｏｎ）”ｏｎＮｏｖｅｍ ｂｅｒ４，２０２０．Ａｓａｇｅｎｅｒａｌｄｏｃｕｍｅｎｔ，ｔｈｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｅｔｆｏｒｔｈｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｇｏａｌｓｉｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｍｅｄｉｃｉｎａｌｈｅｒｂｓ，ｈｅｒｂａｌｐｉｅｃｅｓ，ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｑｕａｌｉｔｙｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｑｕａｌｉｔｙｓｔａｎｄａｒｄｓａｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｔａｇｅｓｏｆｎｅｗｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐ ｍｅｎｔ．Ｂｅｃａｕｓｅｔｈｅｓｐｅｃｉｆｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｓａｒｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔ，ｉｔｉｓｎｏｔｎｅｃｅｓｓａｒｙｔｏｓｔｉｃｋｔｏｔｈｅｐｈａｓｅｄｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｏｆｔｈｉｓｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，ａｎｄｒａｔｉｏｎａｌｌｙａｒｒａｎｇｅｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｃｏｎｔｅｎｔ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 ＮｏｄｅｒｎＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ；ＶａｒｉｏｕｓＳｔａｇｅｓｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ；Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ 中药新药研究是一项涉及药学、药理、毒理、临床、统计等多学科研究的系统工程，具有周期长、投入大、风险高等特点，有其自身研发规律，是不断探索、逐步深入的研究过程。
人用药中亚硝胺杂质标准解释说明1. 引言1.1 概述亚硝胺杂质是一类对人体健康具有潜在危害的化学物质。
这些杂质在许多人用药品中被发现，并且已成为公众关注的焦点。
亚硝胺杂质的存在可能会导致潜在的毒性和致癌风险，因此对其进行监测和控制具有重要意义。
1.2 文章结构本文将以清晰的结构来介绍人用药中亚硝胺杂质标准的解释和说明。
首先将介绍亚硝胺杂质的定义、性质以及形成途径；随后，我们将探讨与亚硝胺相关的危害性和风险评估；接下来，我们将详细介绍国际标准、指南以及国家标准、法规对于人用药中亚硝胺杂质检测与监管所要求的内容；然后，我们将提到各个监管机构和责任部门在这方面扮演的角色；最后，我们将探讨与亚硝胺杂质相关的控制措施和技术手段。
1.3 目的：本文的目的是为读者提供有关人用药中亚硝胺杂质标准的全面解释和说明。
通过深入了解该主题，我们可以认识到亚硝胺对人体健康的潜在危害，并且借此促进制药企业和监管机构采取必要的措施来保障人类用药的安全性和有效性。
同时，本文还旨在展望未来发展方向和挑战，并提出改进建议，以不断提高人用药中亚硝胺杂质标准的科学性和可行性。
2. 亚硝胺杂质2.1 定义和性质亚硝胺杂质是一类含有亚硝基（-NO）的有机化合物，常见于人用药中。
它们是通过药品的制造过程中一系列化学反应形成的副产物。
亚硝胺杂质在化学上属于氮杂环类化合物，具有较强的致癌性和毒性。
2.2 形成途径亚硝胺杂质主要是由药物原料、反应条件和储存条件等多个因素影响下形成的。
其中一个主要的来源是药物原料，包括原料中存在的亚硝酸盐或受到污染的原料。
在制药过程中，如果没有严格控制反应条件（如温度、pH值等），则会产生更多的亚硝胺杂质。
此外，储存期间药品也容易发生分解和转变，从而增加了亚硝胺杂质的生成。
2.3 危害和风险评估亚硝胺杂质对人体健康造成潜在风险，并被确认为致癌物。
长期摄入或接触高浓度的亚硝胺杂质可能引发癌症等严重疾病。
因此，减少亚硝胺杂质的含量以及合理控制其在药品中的水平对于保障人们用药安全至关重要。
化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）一、概述自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。
进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。
亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）(《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》)指南【1】中提及的“关注队列”物质。
根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。
为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。
药品上市许可持有人/药品生产企业应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。
二、亚硝胺类杂质产生的原因根据目前所知，亚硝胺类杂质有多种产生原因【3】，如工艺产生、降解途径和污染引入等。
具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入【4】：（一）由工艺引入亚硝胺类杂质的风险目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。
即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。
在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝化试剂的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝化试剂的物料，也可能会产生亚硝胺类杂质。
药品杂质分析指导原则本原则用于指导药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂的杂质分析，并供药品研究、生产、质量标准起草和修订参考。
任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带人的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。
药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括掺人或污染的外来物质。
药品生产企业变更生产工艺或原辅料，并由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。
药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质。
对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，可采用非法定分析方法予以检测。
1.杂质的分类按杂质化学类别和特性，杂质可分为：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。
按其来源，杂质可分为：一般杂质和特殊杂质。
一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如铁盐、铵盐等。
特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中引人的杂质，多指有关物质。
按其毒性，杂质又可分为：毒性杂质和信号杂质，毒性杂质如重金属、砷盐；信号杂质如气化物、硫酸盐等，一般盐无毒，但其含量的多少可反映药物纯度和生产工艺或生产过程问题。
由于杂质的分类方法甚多，所以，药品质量标准中检査项下杂质的项目名称，应根据国家药典委员会编写的《国家药品标准工作手册》的要求进行规范。
如有机杂质的项目名称可参考下列原则选用。
(1)检查对象明确为某一物质时，就以该杂质的化学名作为项目名称，如磷酸可待因中的“吗啡”，气贝丁酯中的“对气酚”，盐酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，盐酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等。
如果该杂质的化学名太长，又无通用的简称，可参考螺内酯项下的“巯基化合物”、肾上腺素中的“酮体”、盐酸地芬尼多中的“烯化合物”等，选用相宜的项目名称。
EMA亚硝胺杂质在药物制剂中的检测与控制亚硝胺杂质作为一种强致癌物质，存在于许多食品和药物制剂中。
作为药物制剂的监管机构，EMA（欧洲药品管理局）致力于确保市场上的药物制剂符合高质量的标准，其中包括对EMA亚硝胺杂质的检测与控制。
本文将探讨EMA亚硝胺杂质在药物制剂中的检测方法以及控制措施。
一、EMA亚硝胺杂质的检测方法1. 高效液相色谱检测法（HPLC）高效液相色谱检测法是一种常用的亚硝胺杂质检测方法。
该方法可以通过色谱柱将样品中的亚硝胺杂质与其他化合物分离，并利用紫外光谱或荧光检测器进行检测。
HPLC方法具有检测灵敏度高、分析速度快的优点，但也有一定的局限性，如对样品的准备要求较高，需要使用昂贵的仪器设备。
2. 气相色谱质谱联用检测法（GC-MS）气相色谱质谱联用检测法是另一种常用的亚硝胺杂质检测方法。
该方法通过将样品中的亚硝胺杂质蒸发成气体，并利用气相色谱和质谱联用仪器进行分离和定性分析。
GC-MS方法具有高度的灵敏度和选择性，可以准确鉴定亚硝胺杂质的种类和含量。
然而，该方法相对复杂，需要经验丰富的操作人员和昂贵的设备。
二、EMA亚硝胺杂质的控制措施1. 原辅料控制亚硝胺杂质通常来自于药物制剂中的原辅料。
为了控制亚硝胺杂质的含量，EMA对原辅料的来源和生产过程进行了严格要求。
合格的原辅料供应商需要提供完整的质量控制记录，并确保在生产过程中没有发生任何污染事件。
2. 生产工艺控制药物制剂的生产过程中，亚硝胺杂质的形成可能与某些反应条件有关。
EMA要求药品制造商在生产过程中严格控制温度、pH值、溶剂选择以及反应时间等条件。
此外，EMA还规定了针对亚硝胺杂质的特殊处理步骤，例如加入特定的抗氧化剂或选择合适的添加剂以降低亚硝胺杂质的生成。
3. 产品质量控制药物制剂的最终产品必须符合EMA规定的含量限制。
EMA要求药品制造商使用敏感且精准的检测方法来确保产品中亚硝胺杂质水平的达标。
同时，EMA还要求制造商建立完整的质量管理体系，包括质量控制标准、程序和记录，以确保产品质量的持续稳定性。
附件化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）一、概述自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）起，陆续在其它沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺（NDEA）等。
进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。
亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）（《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》）指南【1】中提及的“关注队列”物质；其中根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据CPDB（Carcinogenicity Potency Database）数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。
为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。
申请人应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质控制在安全限度以下。
二、亚硝胺类杂质产生的原因根据目前所知，亚硝胺类杂质有多种产生原因【3】，如工艺产生、降解途径和污染引入等。
具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入【4】：（一）由工艺引入亚硝胺类杂质的风险目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。
即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其它亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。
在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝酸盐类的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝酸盐类的物料，也可能会产生亚硝胺类杂质。
化学药物杂质研究的技术指导原则随着现代医学的不断进步，化学药物已经成为医学领域中不可或缺的一部分。
然而，任何药物的使用都会存在一定的风险，其中最主要的风险就是药物杂质。
药物杂质是指在药物的生产、加工、贮存、运输等过程中，不可避免地产生的与药物本身不同的物质。
这些杂质可能会对人体产生毒性、致癌性或过敏性等不良影响，因此对药物杂质的研究和控制显得尤为重要。
化学药物杂质的研究方法主要包括物质分析、结构鉴定和毒性评价等方面。
在这些方面，有一些技术指导原则需要我们遵循。
首先，物质分析是化学药物杂质研究的基础。
物质分析主要包括质量分析和定量分析两个方面。
质量分析是指对物质的分子量、分子结构、组成成分等进行分析，以确定其化学特性。
定量分析则是指对物质中某种化合物的含量进行测定，以便了解其在药物中的含量和影响。
物质分析需要使用各种分析仪器和设备，如质谱仪、高效液相色谱仪、红外光谱仪等。
其次，结构鉴定是化学药物杂质研究的重要环节。
结构鉴定主要是通过物质分析的结果，确定杂质的分子结构和化学组成。
结构鉴定需要使用多种技术手段，如核磁共振、质谱、红外光谱等。
通过结构鉴定，可以准确了解药物杂质的化学特性，为毒性评价提供基础。
最后，毒性评价是化学药物杂质研究的关键环节。
毒性评价是指通过对药物杂质进行毒性测试，评价其对人体的毒性和安全性。
毒性评价需要进行多种实验，如细胞毒性、动物毒性等。
通过毒性评价，可以了解药物杂质的毒性和安全性，为制定药物质量标准提供依据。
在化学药物杂质研究中，还需要注意以下几个方面：首先，需要对药物杂质进行分类和定性。
药物杂质可以分为有机杂质和无机杂质。
有机杂质主要包括溶剂残留、反应中间体、杂质化合物等。
无机杂质主要包括金属离子、盐类、水等。
对药物杂质进行分类和定性，可以为后续的研究提供基础。
其次，需要对药物杂质的来源进行分析。
药物杂质的来源可能包括原材料、生产过程、贮存条件等方面。
对药物杂质来源的分析，可以为制定控制策略提供依据。
化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）一、概述自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。
进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。
亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）(《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》)指南【1】中提及的“关注队列”物质。
根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】，NDMA和NDEA 均属于2A类致癌物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。
为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。
药品上市许可持有人/药品生产企业应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。
二、亚硝胺类杂质产生的原因根据目前所知，亚硝胺类杂质有多种产生原因【3】，如工艺产生、降解途径和污染引入等。
具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入【4】：（一）由工艺引入亚硝胺类杂质的风险目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。
即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。
在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝化试剂的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝化试剂的物料，也可能会产生亚硝胺类杂质。
除物料本身带有仲胺结构外，仲胺可能的来源有：伯胺、叔胺及季铵可能引入仲胺杂质；酰胺类溶剂（如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等）在适宜的条件下（如：酸性，高温等）可能产生仲胺。
亚硝化试剂可能引入来源有：亚硝酸盐、亚硝酸酯、亚硝酸、由亚硝酸盐制备的物质（如:叠氮化钠等），胺类化合物的氧化等。
（二）由污染引入的风险原料药生产过程中使用了被亚硝胺类杂质污染的物料（起始物料、中间体、溶剂、试剂、催化剂等）可能带来亚硝胺类杂质的风险。
使用回收的物料亦有引入亚硝胺类杂质的风险。
已发现的回收物料被亚硝胺污染的实例包括邻二甲苯、氯化三丁基锡（用作叠氮化三丁基锡的来源）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）。
在同一生产线生产不同的品种，交叉污染也可能成为引入亚硝胺类杂质的潜在原因。
（三）降解产生风险某些药物本身会降解产生亚硝胺类杂质，如雷尼替丁在高温下会产生亚硝胺类杂质。
三、控制策略（一）基本控制理念由于亚硝胺类杂质在人体中可接受限度较小，微量杂质的检测和控制难度大。
因此对于亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主，控制为辅的策略。
避免为主是指在药品的研发阶段应根据亚硝胺类杂质产生的原因从原料药工艺路线的选择、物料的选择与质控、工艺条件的优化等方面尽量避免亚硝胺类杂质的产生，并在生产过程中严格执行各操作规范。
药品上市许可持有人/药品生产企业应与各物料（原料药应包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等，制剂应包括原料药、辅料、包材等等）生产商充分沟通，对物料生产和回收工艺进行系统评估。
风险评估方法可以采用ICH Q9（《质量风险管理》）中所述的FMEA（Failure Mode Effects Analysis）或FMECA（FailureMode, Effects and Criticality Analysis）【5】，或其他科学合理的方法。
若评估发现有生成亚硝胺类杂质的风险，应首先分析亚硝酸盐或者可能形成亚硝胺类杂质的相关试剂和溶剂在工艺中使用的必要性，尽量避免选择可能生成亚硝胺类杂质的生产工艺【6】。
控制为辅的策略是指当评估药品具有亚硝胺类杂质残留风险且相关工艺无法避免时，应尽可能将该步骤调整至工艺的早期，利用后续多步骤的操作降低亚硝胺类杂质残留风险。
同时须根据工艺路线分析可能生成的亚硝胺结构，并优化工艺，制定详细的过程控制策略，保证生产过程中此类杂质的有效去除。
由降解产生亚硝胺类杂质的情况，应分析降解产生的条件，通过优化生产工艺、处方、贮存条件等，降低降解杂质的产生风险。
例如有研究显示【7】：某些雷尼替丁制剂中的NDMA含量在室温下会随着时间的推移而增加，温度升高也会导致NDMA的含量增加。
在此种情况下，应进一步研究并确认NDMA杂质的含量在药品有效期内仍低于安全限度。
对于明确有亚硝胺类杂质残留风险的品种应建立合适的分析方法，确保成品中亚硝胺类杂质低于限度要求。
（二）限度控制药物中亚硝胺类杂质的控制策略建议参考ICH M7（R1）指南的相关规定，应保证最终拟定的控制策略和杂质限度具有充分合理的科学依据。
亚硝胺类杂质的致癌风险较高，不适合按照ICH M7（R1）提出的1.5μg/天的毒理学关注阈值（TTC）控制限度。
药品上市许可持有人/药品生产企业应根据研发品种的物料属性、工艺路线、生产过程、降解情况、分析测试结果、监管机构的要求确定应该控制的亚硝胺类杂质种类。
药物中亚硝胺类杂质的控制应在符合ICH M7（R1）要求基础上制订控制策略，以使该类杂质在原料药和制剂中的水平低于可接受限度。
1.能在权威机构数据库中查找到TD50值（50%肿瘤发生率）的亚硝胺类杂质根据ICH M7（R1），应使用来自最敏感性别和物种的最敏感目标器官的TD50值来计算可接受的摄入量。
亚硝胺类杂质致癌风险高，根据ICH M7（R1），应使用来自研究设计完善的致癌性试验中的最低TD50值，或与人类风险评估最相关的种属、性别和肿瘤发生器官部位的最低TD50值来计算可接受摄入量，设定对应肿瘤发生风险为十万分之一，人体体重统一按50kg计算，则该亚硝胺类杂质的每日可接受摄入量（Acceptable Intake，AI）为：TD50（mg/kg/天）×50kg/50000。
结合各药品法定说明书中规定的每日最大用药量，可计算出该药品中亚硝胺类杂质的控制限度。
计算公式为：限度=AI/每日用药量。
具体可参考本文所附示例1。
2.未在权威机构数据库中查见TD50值的亚硝胺类杂质未能在权威机构数据库中查询到TD50值时，可选用以下几种方法分别获得该亚硝胺类杂质的控制限度，并建议取其中最小值：A.可以参考国际权威机构，如WHO、国际化学品安全性方案（International Programme on Chemical Safety，IPCS）等公布的数据或建立的风险评估方法。
B.与已有TD50值的亚硝胺类杂质结构相似，可以导用其TD50值计算杂质限度。
如示例2。
（三）检测方法的建立药物中亚硝胺类杂质的分析测试方法，可以参考权威机构发布的方法，亦可自行开发方法，均需注意分析方法灵敏度应与所论证的杂质限度相匹配，并采用杂质对照品进行完整的方法学验证，保证亚硝胺类杂质能够准确有效的检出。
若采用自行开发方法，需证明该方法等效于或者更优于同品种官方公布的方法。
（四）全生命周期的风险控制对于申报上市的产品，申请人在研发中，应进行亚硝胺类杂质的风险评估，对明确有亚硝胺类杂质潜在风险的品种应进行充分的研究，在申报资料的相应章节提交亚硝胺类杂质的研究资料及检测结果，同时应注意用于研究的样品的批次、批量必须具有代表性以及科学依据。
对于已上市药品，药品上市许可持有人/药品生产企业也应主动对于亚硝胺类杂质存在的风险进行评估，若存在潜在的亚硝胺类杂质产生风险，可参照本指导原则以及其他相关指导原则的要求进行研究，根据研究结果采取相应的措施，以防止或最小化患者亚硝胺类杂质的暴露。
四、其他NDMA是一种常见亚硝胺类物质，在水中和食物中，包括熏肉和烤肉、奶制品和蔬菜中均有发现，所有人均会暴露于一定水平的NDMA。
目前，NDMA暂时可接受摄入量为96ng/天。
长期暴露于高出可接受水平的致突变性致癌物如NDMA可能会增加患癌风险，但持续70年每天服用含有等于或低于可接受水平NDMA的药品的人并不会增加患癌风险。
【8】目前各国药品监管机构正在对药品中的亚硝胺类杂质积极开展相应的探索研究，本指导原则将基于各方研究结果及风险效益评估原则不断完善。
五、附件示例1：有权威机构推荐的TD50值的亚硝胺类杂质的限度【9】一般来说，对于具有阳性致癌数据的诱变杂质，建议根据国际公认数据库中致癌性物质的TD50值来计算每日可接受的摄入量（AI）。
NDMA在小鼠与大鼠的TD50值分别为0.189mg/kg/天和0.0959mg/kg/天。
按照更为保守的大鼠TD50值0.0959mg/kg/天和人体重50kg来计算人对NDMA的每日最大摄入量为：0.0959mg/kg/天×50kg/50000=0.0000959mg/天≈96ng/天，此时对应肿瘤发生风险为十万分之一。
若按照缬沙坦每日最大用药320mg计算，则其NDMA 限度设定为：96ng/320mg=0.00003%=0.30ppm。
示例2：未在权威机构数据库中查见TD50值的亚硝胺类杂质的限度【9b】国际公认数据库中暂无N-亚硝基二异丙胺（DIPNA）和N-亚硝基乙基异丙基胺（EIPNA）的TD50数据。
根据ICH M7（R1），应采用具体问题具体分析原则来确定可接受摄入量，如采用密切相关结构的致癌性数据。
为确定密切相关结构，进行了专家构-效关系（SAR）分析。
该分析提示，根据密切的SAR和烷基重氮离子形成，NDMA和NDEA的数据可用于外推DIPNA和EIPNA的AI值。
Sulc等人（2010年）研究结果显示，烷基N-亚硝胺可通过α-羟基化进行生物转化并释放羰基化合物，如对相应的烷基重氮离子甲醛化，导致DNA共价修饰。
根据缬沙坦每日用药量和用药周期，参考示例1的计算方法，可以得出DIPNA、EIPNA的人每日最大摄入量为26.5ng/天，此时对应肿瘤发生风险为十万分之一。
六、参考文献1．ICH M7(R1) Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals of limit potential carcinogenic risk [EB/OL] (2017-03-31)2.世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单，/WS01/CL1991/215896.html 3．(a) Assessment report, 14 February 2019, EMA/217823/2019. (b)A Screening Procedure for the Formation of Nitroso Derivatives and Mutagens by Drug-Nitrite Interaction, Chem. Pharm. Bull.1982, 30(9), 3399-3404. (c) Formation of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) from Dimethylamine during Chlorination, Environ. Sci. Technol. 2002, 36, 588-595. (d) N-nitrosomethylanlaniline, Org. Synth.1933,13, 82. (e) Nitrosomethylurea. Org. Synth. 1935, 15, 48.4．(a) Information on nitrosamines for marketingauthorisation holders，EMA/189634/2019. (b) Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders”，EMA/CHMP/428592/2019 Rev.15．ICH Q9 Quality risk management [EB/OL] (2005-11-09)6．Inhibition of Nitrosamine Formation by Inorganic and Organic Salts, Chem Pharm Bull, 1986, 34(8), 3485-3487.7．Questions and Answers: NDMA impurities in ranitidine (commonly known as Zantac)，https:///drugs/drug-safety-and-availabili ty/8．Statementfrom Janet Woodcock, M.D., director of FDA’s Center for Drug Evaluation andResearch, on impurities found in diabetes drugs outside the U.S. https:///news-events/press-announcements/statement-janet-woodcock-md-director-fdas-cent er-drug-evaluation-and-research-impurities-found 9．(a) Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoid presence of nitrosamine impurities, 17 April 2019, EMA/248364/2019 Rev 1. (b) Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities in sartan blood pressure medicines, 20 August 2019, EMA/351053/2019 rev 1. (c) FDA updates table of interim limits for nitrosamine impurities in ARBs, /Drugs/DrugSafety/ucm613916.ht m。
