药物设计学-导论

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药学导论全部习题详解

第一章1.名词解释：Drug/Medicine（药品）:药品系指用于治疗、预防诊断人的疾病，有目的的调解人的生理功能并规定有适应症、功能主治和用法用量的物质Pharmacy/ Pharmaceutical Science (药学) 研究药物的一门学科，揭示药物与人或者药物与药物，或者药物与病原生物体相互作用的科学。

药学也是研究药物的（来源、曾分、性状）（作用机制、用途）（分析鉴定，加工生产，经营使用、以及管理）Pharmacist （药师）受过高等药学教育，活在医疗防御机构、药事机构或制药企业中从事药物制备、调剂。

检定和生产，并经卫生部审核通过的高级药学人才Licensed Pharmacist （执业药师）通过执业药师资格考试的药物工作者Clinical Pharmacist （临床药师）是以系统临床药学专业知识为基础，熟悉药物性能与应用，了解疾病治疗要求和特点，参与药物治疗方案制定、实施与评价的临床专业技术人员。

Drug therapy/Pharmacotherapy （药物治疗）应用药物对疾病进行治疗Rational administration of drug（合理用药）以安全有效经济适当为原则对药品的使用2.问答题：药品有哪些特殊性？既有效又有毒、具有特殊的用途、特殊时效性、特殊消费方式、特殊质量要求的学科。

(专属性、两重性、质量重要性、限时性)药学学科的任务？研制新药、生产供应药品、保证合理用药、科学监管药品、培养药师、药学科学家、企业家药学包含哪些二级学科？药物化学、生药学、药理学、药剂学、药物分析学、微生物与生物制药药学工作的意义？社会地位、经济地位、自然科学地位（p18）合理用药的内涵（指标）？安全有效经济适当第二章药化复习思考题1. 名词解释：先导化合物:又称原型物是通过各种途径、方法、手段得到某种具有生物活性的化学结构2. 简述药物的分类化学合成药、天然药、生物技术药3. 药物化学的任务是什么？①研究药物的化学结构与理化性质的定性、定量关系籍以讨论其合成、结构改造及其稳定性，以及毒理作用、生物转化关系、生物效应，为临床提供理论依据。

药物设计学(第二章药物设计原理和方法)

• 四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体
•环的大小改变和环位置异构体对活性产生影响 •环的大小、位置、环上取代基位置影响分子的电子分布；环位置的异构是最常见的结构优化方式。
NCX-4016是一个NO-Aspirin。NCX-4016抑制直肠癌细胞生长的活性强于Aspirin 2500-5000倍。
•烃链同系化 •烃链的增长或缩短会影响： •①化合物的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学性质的变化； •②同时还会影响立体性，以及引起占位性的位阻，影响分子的构象。
•受体结合叔胺的腔穴不能容纳较大基团
•N上的甲基→烯丙基、环丙甲基
•阿片受体激动剂→阿片受体拮抗剂
•吗啡
药物设计学(第二章药物设计原理和方法)
•例：氟卡尼 •抗心律失常药氟卡尼（Flecainide）R 型和S型异构体的抗心律失常和对心肌钠通道作用相同，药代动力学性质也无显著差异，因此，临床使用其消旋体。 •类似的药物： •普罗帕酮（Propafenone） •美西律（Mexiletine）
•抗疟药氯喹有（＋）、（－）之分，但二者的抗疟活性、强度均相同。
•甲氧基→丁氧基，
•与受体的亲和力（Ki）：
•850 μmol/L→17μmol/L •较大的烷基，疏水性增大，有利于激动作用。
•3-（2-烷氧基-3-哌嗪基） -1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶
•M1受体激动剂
药物设计学(第二章药物设计原理和方法)
• 四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体
双季铵离子作用以及强度随亚甲基链的长度变化而改变。当n=5或6时，为胆碱能受体激动剂，具有扩张血管和降低血压作用；当n=10时，药理作用翻转，成为胆碱能受体拮抗剂。

药学导论课件

原料药质量标准
包括物理性质、化学性质、纯度等方面的要求。
辅料质量标准
包括物理性质、化学性质、纯度等方面的要求。
制剂质量标准
包括外观、鉴别、检查、含量等方面的要求。
质量控制方法
包括理化分析、微生物学分析、仪器分析等方法。
04
药物治疗与合理用药
药物治疗原则与目标
药物治疗原则
根据疾病类型、病情严重程度、患者身体状况等因素，选择合适的药物，遵循药物治疗原则，确保药物的有效性和安全性。
个性化医疗与精准医疗发展前景
个性化治疗方案
根据患者的基因、生活习惯等因素，制定个性化的治疗方案，提
高治疗效果和患者生活质量。
精准医疗技术
通过精准医疗技术，对疾病进行早期诊断、精确治疗和预后评估，有助于提高医疗水平和降低医疗成本。
跨学科合作
个性化医疗与精准医疗需要跨学科合作，包括医学、生物学、计算机科学等多个领域，以推动其发展。
THANK YOU
感谢聆听
结构基础设计
基于已知的靶点结构，通过计算机辅助药物设计等方法预测和优化药物与靶点的相互作用。
100%
基于片段的药物设计
将已知活性片段作为药物设计的核心，通过拼接、修饰等方法构建新的药物分子。
80%
亲和力成熟
通过蛋白质工程等技术对已有药物进行改造，提高其与靶点的亲和力，以达到更好的治疗效果。
03
批发企业监管
对药品批发企业进行监管，包括药品购销渠道、库存管理、运输与配送等方面的监管。
零售企业监管
对药品零售企业进行监管，包括药品陈列、销售、售后服务等方面的监管。
互联网销售监管
对互联网销售药品的行为进行监管，包括网站备案、销售资质审核、处方药销售等方面的监管。

药学导论的答案

定义和概念1.生命：生命是医药学，生命学乃至哲学的重要概念。

生命是由核算，蛋白质等生物大分子所组成的生物体不断进行着物质，信息和能量交换的一种综合运动形式。

2.健康：健康的概念有广义与狭义之分，狭义的健康概念为：人体各器官系统发育良好，功能正常，体质健壮，精力充沛。

广义的概念：健康不仅是免于疾病和衰弱，而且是个体在体格方面，精神方面和社会方面的完美状态。

3.疾病：疾病是有别于健康的一种生命运动形式。

定义是人体在一定条件下，由疾病因素所引起的一种复杂而有一定表现的病理过程。

4.生命质量：指不同文化和价值体系中的个体对他们的生活目标，期望，生活标准，以及生活状态的体验，包括个体在生理，心理，精神和社会各个方面的主管感受和综合满意度。

5.国家战略技术和产业：（1）新药开发从仿制向仿制与创新并举的战略性转变：（2）市场结构从单纯国内市场向国内与国际市场并举的战略转变：（3）工业结构从单纯原料药生产向原料药和制剂并举的战略转变；（4）技术结构从单纯合成制药向合成制药与生物并举的战略转变；（5）企业规模结构从分散向集中的战略转变。

6.药学发展模式：实际上是对药学发展客观状况的一种历史总结，是对药学科学的一种总体认识的观念。

7.中药指纹图谱：某种（或某产地）中药材或中成药经适当处理后，采用一定分析手段，得到能够标示该中药材或中成药特性的色谱图谱。

8.DDS:给药系统,又称药物传递系统，特异性的给药系统。

如速释制剂、缓释制剂、控制释放制剂、经皮给药制剂、定位释放的靶向给药系统：鼻腔、口腔、粘膜给药剂型；蛋白质与多肽类生物大分子药物的给药系统：纳米粒制剂、微球制剂、脂质体制剂.9计算机辅助药物设计:将化合物的理化参数（X线衍射、NMR参数、分子轨道力学参数、量子化学参数）等数据结合计算机图像学技术，研究化合物的立体结构、电荷分布、构象，从而设计出未来药物的立体结构，推测与受体可能作用的模式。

10.前体药物药物与某种无毒性化合物（转运基团）相连接，做成新的化学实体，即前药，令药物到达作用部位后，转运基团在体内酶的作用或水解下，可逆地裂解成原药和转运基团，产生出原药并发挥其药理作用。

药物设计学导论

药物设计学导论0.1 药物发现历史古代药物发现是从“神农尝百草，一日而遇七十毒”开始的，《神农本草经》和《本草纲目》是经长期经验总结的我国古代药物学代表著作，至今仍不失其光彩。

随着有机化学和实验医学的发展，从药用植物中分离的单一成分，或对这些成分的结构进行改造并人工合成的化合物，或是微生物发酵产物，都可运用动物模型进行定向药理筛选，或随即筛选，发现其活性的先导物，继而优化研究，最终推向临床。

这是一个反复时间过程。

20实际50年代，已发展成一批磺胺药、青霉素药、链霉素、抗疟药和抗组胺药等。

其后的几十年是药物发现的第一次高潮。

在此基础上，不断总结寻找新药的途径和方法：如天然产物、先导化合物、速记筛选、代谢拮抗、酶抑制剂、前体药物、受体学说等。

这些药物发现的概念、理论、方法和技术是在药物发现的实践中逐渐形成，并指导进一步的实践。

药物发现充分体现了实践论的哲学思想。

近20年，生物学黄金年代开创的结构生物学和分子生物学大大充实了药物发现所依靠的生命科学基础；现代科学和计算机技术的运用（如组合化学、高通量筛选和计算机辅助药物设计）改进了药物发现的技术和方法；化合物信息库和生物信息学，信息处理和转换的根本改变，使我们在新的信息社会中必须运用现代组织和管理方法，有效利用一切传统和现代的知识于研究和开发（research and development，R&D）中，并根据研究结论作出最佳决策，使药物发现更经济有效；在新的疾病不断发生，现有疾病也未能彻底根治的情况下，世界药物市场的需求不断增大，则是药物发现飞速发展的巨大原动力。

上述4方面的协同开启了药物发现的第二次高潮。

我们必须把握在21世纪中的机遇，有组织、有目的地创制我国新药。

打入和最终占领国际医药市场。

0.2 “药物发现”过程0.2.1 “药物发现”定义从程序的观点而言，“药物发现”（drug discovery）广义的定义是新药R&D的过程：包括某种疾病和治疗靶点确定的基础研究和可行性分析：先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立；药理、药代和安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床研究和上市销售。

药学导论答案

药学导论答案一问答题1. 利用胎盘制备的生物药物有哪些？答：人胎盘丙种球蛋白、人胎盘白蛋白、人胎盘RNA酶抑制剂、HCG等。

2. 制粒压片法根据制备工艺的不同分为哪几类？答：制粒压片法根据制备工艺的不同常分为湿法制粒压片法和干法制粒压片法两类。

3. 天然药物化学的研究内容有哪些？答：天然药物化学的研究内容包括各类天然药物的化学成分的结构特点、物理化学性质、提取分离方法以及主要类型化学成分的结构鉴定等。

此外，还将涉及主要类型化学成分的生物合成途径等内容。

二综合题1. 简述21世纪药学发展趋势。

（1）药学主攻的疾病方向1）治疗恶性肿瘤的药物：生物遗传工程药物-免疫调节剂、细胞因子（如干扰素、白介素-2等）、肿瘤抗原（瘤苗）、肿瘤抗体（单克隆抗体）等。

2）治疗心脑血管疾病的药物： -肾上腺素受体拮抗剂-普萘洛尔，钙拮抗剂-维拉帕米，血管紧张素转移酶抑制剂-卡托普利等达几十种。

但还有许多未知领域，研制防治心脑血管疾病的新药仍是医药界的主要任务之一。

3）抗感染药物；4）老年药物。

（2）药物的来源与生产发展趋势药品分为原料药与制剂。

原料药分为天然药物、化学合成药物、微生物与生物技术药物。

1）化学合成药物：全合成、半合成仍是合成新药的主要手段。

手性药物将是合成药物的热点之一。

合理药物设计（定向药物分子设计）。

来源-除人工合成外，天然产物，尤其是植物、海洋生物、微生物的次生代谢产物，以及人体内源性物质。

计算机辅助药物设计。

2）天然药物：天然药物来源丰富。

目前开发利用的药用植物占植物品种的5%-6%。

从小分子的生物碱、有机酸等到大分子的成分如鞣质、多糖、蛋白质等。

3）生物技术药物：产品纯度高、性质单一，生产低能耗、无污染、周期短、产量高，在体内特异性高，生物活性强。

包括基因工程药物、细胞工程药物、酶工程药物、转基因动物制药。

4）基因药物：一是研究疾病基因，寻找具有基因活性的药物，二是基因本身作为药物来进行基因治疗。

药物分子设计概论

第二十四章药物分子设计概论Outline of Molecular Drug Design第一节导论（Introduction）一、药物的属性（Attributes of Drug）药物应具有的基本性质是安全性、有效性、稳定性和质量可控性，这是相互关联和不可分割的四种基本属性。

药物的安全性（safety）指在用药的剂量下，药物不呈现或只有轻微的可接受的不良反应或副作用，是用药的前提。

药物作为外源性物质，往往分布于体内多种器官或组织中，并与不同的靶标发生相互作用。

人们力图将药物产生的无疑效果降低到最低程度，使其尽可能宽的安全范围。

当然，药物的安全性也是相对的，对于治疗不同疾病的药物安全性有不同的要求，例如计划生育用药和小儿用药的安全性要求很高，而对威胁生命的肿瘤和艾滋病的药物，可以容许一定限度的不良反应。

药物的有效性（efficacy）是指药物的治疗效果，即药物发挥的效力，是用药的目的所在。

药物的有效性体现在安全剂量下，分布到靶组织处的药物有足够的浓度，并在相当的时程内，发挥药理作用。

所以，药物的有效性体现在一定的时间内有合理的吸收、分布、代谢和排泄（药代动力学，pharmacokinetics）性质和对靶标的特异性作用及足够的强度（药效学，pharmacodynamics）。

药物的稳定性（stability）包括两个方面，物理和化学稳定性以及代谢稳定性。

前者系指药物原料及其制剂在给定的时间和条件下，保持物理形态和化学结构的稳定不变，以确保药物的治疗效果；代谢稳定性表示药物在体内的结构不变性，较少或不被机体的酶系代谢转化，因而以原形分子发挥药效。

稳定性是药物安全性和有效性的保证。

药物的可控性（quality control）系指通过物理、化学或生物学的方法确保药物的质量和有效成分的含量，也是药物有效性的保证。

优良的药物应有特异的药理学效应、合理的药代动力学行为、没有或具有可以接受的不良反应、稳定的化学和代谢性质以及良好的物理化学性质。

药物设计学绪论ppt课件

random screening through classical pharmacology
For a new drug
10-12 years
lead compound
15000-20000 compounds 300,000,000-500,000,000 dollars
optimization
化学合成药物
中草药生化药抗生素
无机药物
有机药物
合成半合成
• 药物基本属性：安全性、有效性、质量可控性
药学在经济生活中的地位
• 人类对新的、高质量药品的需求不断增长，使医药产业一直以较高的速度发展。医药产业被称为“永远的朝阳产业”。
世界药品销售总额年均增长10%
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
~100 Discovery Approaches
Millions of Compounds Screened
High Risk Process: 10-15 Years, $800MM+
Preclinical Pharmacology
Drug Discovery and Development
Preclinical Safety
• (三）药物设计阶段（1960-）： • 生命基础过程研究与内源性活性调节物
质的发现——合理药物设计。 • SAR——QSAR——3D-QSAR（计算机辅助
药物设计） • 1、ACE抑制剂类药物：卡托普利、依纳普利 • 2、HMG-CoA还原酶抑制剂：罗伐他汀、辛伐 • 他汀、普伐他汀。 • 3、质子抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑。
内源性活性物质的确定，酶抑制剂的应用（黄金时期）。 • 1932白浪多息—磺胺—抗代谢原理—长效磺胺—（磺胺甲氧

药学导论试题(二)

药学导论试题一、单选题（共 10 道试题，共 40 分。

）1. 不属于非处方药的遴选原则的是. 应用安全. 质量稳定. 价格便宜. 疗效确切正确答案：2. 关于胃漂浮片的特征错误的是. 一般在胃内滞留24小时以上. 通常由药物和一种或多种亲水胶体制成. 为提高滞留能力常加入酯类. 是一种不崩解的亲水骨架片正确答案：3. 某药的血浆半衰期为3h，那么经过多少小时基本从体内消除干净. 3h. 6h. 9h. 12h正确答案：4. 天然药物化学成分中属于一次代谢产物的是. 生物碱. 蛋白质. 黄酮. 皂苷正确答案：5. 关于比旋度的描述错误的是. 属于物理常数. 取决于手性药物的分子结构特征. 可用于检查药品的纯杂程度. 不可用于测定含量正确答案：6. 不属于特殊药品管理. 麻醉药品. 精神药品. 放射性药品. 贵重药品正确答案：7. 下列不属于溶剂提取法的是. 煎煮法. 浸渍法. 回流提取法. 超临界流体萃取法正确答案：8. 可产生靶向作用的药物剂型为. 气雾剂型. 栓剂. 脂质体. 颗粒剂正确答案：9. 下列不属于主动靶向制剂的是. 修饰的脂质体. 抗癌药前体药物. 特异性载体将药物经特异性受体加入特异细胞内. 乳剂正确答案：10. 下列不属于药品质量标准的法定标准的是. 中国药典. 临时性标准. 局颁标准. 地方标准正确答案：二、多选题（共 5 道试题，共 20 分。

）1. 药物研究的严格规范包括. 药用植物的栽培. 药物临床前研究. 药品的生产与销售. 药物临床研究正确答案：2. 合理药物设计中潜在的药物作用靶点包括：. 酶. 受体. 离子通道. 核酸正确答案：3. 天然药物化学成分中属于二次代谢产物的是. 生物碱. 蛋白质. 黄酮. 皂苷正确答案：4. 极量规定了. 一日量. 一次量. 疗程总量. 单位时间用药量正确答案：5. 生药的鉴定一般包括. 基原鉴定. 性状鉴定. 显微鉴定. 理化鉴定正确答案：三、判断题（共 10 道试题，共 40 分。

药物设计学

血管紧张素受体（AT1）拮抗剂
Cl N H3C N OH N NH N N
H3C H3C O CH3 N COOH N NH N N
Losartan • •
Valsartan
导致肾素和血管紧张素I蓄积，而使其血液中浓度增加；血液中PRA（plasma renin activity）水平升高可导致心脏病死亡率升高4-6倍，并恶化肾功能衰竭。
1999
2008
补充阅读材料
入门 PRELIMINARY
第二章
进阶 ADVANCED
G. Patrick; Instant Notes in Medicinal Chemistry (影印本) 科学出版社 2003年郭宗儒，药物分子设计科学出版社 2005年
《药物设计学》教学大纲
• 应具备知识基础：药物化学（分支学科） • 课程特点：探索未知创新思维（新兴学科）实践理论培养创新思维与独立工作能力（素质教育） • 教学目的：了解药物发现的途径，掌握合理药物设计的理论和知识；培养药物研究中的创新思维和独立工作能力
HO
NH2
Piroxicam
HO N CH3
Apomorphine
“相似性”的paradox——如何解释以下现象？
相似结构具有不同的活性
HO HO N CH3
不同结构具有相似的活性
H3CO O N
Apomorphine 多巴胺受体激动剂
H3CO
NH2
Donepezil
HO O H HO HO N CH3
单周周一上午一、二节8:00—9:40 a.m.；邯郸校区3104教室（生物技术）单周周五上午一、二节8:00—9:40 a.m.；张江校区2102教室（药学）

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配置
提取新药创新运用知识规则转化模拟信息
化学信息学在新药创新中的运用
图式如下：
从大量的数据中提取对发展药物有用的规则
转换
知识信息**
规则事实
提取（1）文献资料* 数（2）制药、化学品和数据库公司积累据（3）组合化学库和高通量筛选
数目
*媒体形式的表现、记录和管理( CA) **化学物质的理化性质、反应性（具有实践意义）
△（三）21世纪
[1] ME Wolff ed. Berger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6th Ed, 2003, VolⅠ: Drug Discovery, and VolⅡ: Drug Discovery and Drug Development. [2] HJ Smith ed. Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action,4th Ed, 2004. [3] RB Silverman ed. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,2004. [4] D Triggle and J Taylor ed. Comprehensive Medicinal ChemistryⅡ, Vol 1,2,3,4,5,8, 2006~2007. [5] 张礼和主编导读版，“药物化学百科丛书”第1，2，3，4，5，6，7，8，9，10， 11，16册，科学出版社，2007 [6] 迟玉明主译. 创新药物化学，世界图书出版公司，2005. [7] 仇缀百主编. 药物设计学（第二版），高等教育出版社，2008.
药物设计学 Drug Design
药物研究室：李平亚教授卢丹副教授刘金平副教授
《药物设计学》课程选用教材
补充阅读材料
前言
一．学科形成基础
1、原动力：治病救人的医药市场需要。（朝阳工业，产出比高） 2、分支学科的不断发展（药物发现的生命科学基础如结构生物学、分子生物学等）。 3、研究内容的扩大：从药物设计的原理和方法，拓宽到：以组合化学为基础的高通量筛选（HTS）和高内涵筛选(HCS) 合理药物设计基于机理：病因和靶点基于结构：计算机辅助解析靶点和配体的3D结构基于性质：配体如何到达靶点 4、促进因素：
药学：①药物化学(结构、工艺)
②质量标准 ③制剂（处方溶出度、生物利用度）药理：药效、一般药理、药动、主要系统药理
临床前毒理学：急慢性、三致试验……
（四）非临床开发(Nonclinical development)
—总体评价
（五）临床研究（对医师的要求）
Ⅰ期：健康人体：药代动力学和生物利用度，耐药性和毒性制定Ⅱ
化学和生物信息学以及信息处理和转换的根本变革
现代科学仪器和计算机技术的运用新药研究开发的管理和决策水平的提高
内
容
导论药物发现及药物设计第一章基于筛选途径的药物发现化合物的来源、组合化学（库）及筛选模型和方法学第二章基于靶点的药物设计药物发现的方法学、药物靶点的发现和确证、基于靶点的药物设计第三章基于物质的药物设计药物理化性质与体内过程（ADME）、类药性预测方法及药动学的优化
⒈发现先导物涉及的理论、技术和方法。埃尔利希（Ehrlich）的受体学说(一直是药物设计的主要原理和方法) ⒉发现途径筛选( 随机和群集) 基于机理、结构和性质的合理药物设计
3.1 靶点和配基(药物设计的基本原理) 受体学说
锁钥理论（刚性分子）诱导锲合(柔性分子和变构) 受体：生物体细胞膜上或细胞内的特异性大分子（靶点）配基：能与受体特异性结合，产生生物活性的物质 (内源性激素或递质，天然物、激动剂、拮抗剂和抑制剂) 。
药物作用靶点(Target)的扩大
20世纪细胞膜上酶、受体、离子通道……
21世纪
细胞膜上
细胞内
还包括糖缀合物……
DNA、RNA、核酸、信使
靶点和药物品种关系
现有靶点500种
受体 45％
酶其他 28％激素和细胞因子
73％
18％药物品种 5000种 9％
2010年 700种新的靶点开发新的药物 7000种
20世纪50年代开始，后几十年为药物发现的第一次高潮，发现了一批磺胺药、青霉素、链霉素、抗疟药和组胺药。把握药物发现第二次高潮的机遇 “重大新药创制”——十一五、十二五计划中科技重大专项
二．国内外有关专著和教材
（一）八十年代
⒈ A. Burger: A Guide to the Chemical Basic of Drug Design, 1983 ⒉ H. J. Smith and H. Williams: Introduction to the Principles of Drug Design,1983
（二）可行性分析(Feasibility) 可行性分析定义：考察基础研究成果的可靠性、有效性及经济性可行性分析与基础研究：互相联系、互相渗透先导物(lead) ------临床前研究我国《新药审批办法》（04年）：申请临床研究26项—药事管理（目前）：申请临床研究 27项目的：发现研究中新药(Investigational new drug, IND) 候选药物(drug candidate) （三）项目研究(Program)
⒊ 仇缀百，万维勤：药物设计指导，1987，上海科技教
育出版社
（二）九十年代
⒈ M. Wolff. Ed: Burger's medicinal chemistry and drug discovery 5th Ed, Vol 1~6, 1995~1998 ⒉ H. J. Ed: Smith and William's Introduction to the Principles of Drug Design and Action, 3rd , 1998 ⒊ 仇缀百主编，药物设计学，高等教育出版社，1999
广义的：新药R&D的过程，包括某种疾病和治疗靶点的基础研究和可行性分析；先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立；药理、药代和安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床研究和上市销售。狭义的：仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物(Lead Compound)发现过程。
★先导化合物不一定是药物
药物设计学的研究对象：先导化合物
2.2 药物发现四个阶段
（一）基础研究阶段疾病＝平衡失调
信号传导异变阴阳五行失调研究模式的发展（靶点据先）过去：（第一版教材）筛选 “药物” 现在：（第二版教材）病因病理
信号传导
多种药理模型
药物调控辩证施治
靶点(SAR)
上市
靶点
设计
“药物”
上市
新化学实体 (NCE, new chemical entity)
分子识别
分子识别
Molecular recognition 电荷分布匹配力大专一性作用时久
互补性
原子间距离合适立体化学恰当动力学状态最佳
＊杨铭：药物研究中的分子识别，北医大协和医大联合出版社，1999
3.1.1 配基与受体的相互作用(结合力)(第四章P191）六种相互作用：共价、静电、氢键、疏水、范德华力和阳离子-π 3.1.2 广义的受体样物质（治疗疾病的靶点）包括：酶、离子通道、抗原、核酸、核酶、糖缀合物、脂质、受体分离、纯化得活性受体（难）蛋白质氨基酸残基的三级结构测定（难）（酶-底物复合物的蛋白质结晶和X-衍射测定）
第四章基于结构的药物设计药物与受体、结构与生物活性（SAR）、计算机辅助药物设计、基于靶点结构的药物设计（直接法）和基于配体结构的药物设计（间接法）第五章药物发现的虚拟筛选方法化学信息处理、生物信息处理、虚拟筛选（基于靶点结构和配体相似性）第六章先导化合物前药原理、生物电等排原理、拼合原理、软药设计第七章酶抑制剂和肽拟似物酶抑制剂、肽拟似物、设计实例
上市
药物发现
药物设计期PD/PK/T 实验期PD/PK/T
循环Ⅰ 专利申请 Ⅰ期 Ⅱ期
循环Ⅱ 确认
SFDA 批准
临床前PD/PK/T
过渡期PD/PK/T
临床期PD/PK/T
Ⅲ期 Ⅳ期
预告性PD/PK/T
药物发现中药效(PD)、药动(PK)和毒性(T)研究图示药动（pk）学的检测已提前到可行性分析阶段
申请临床研究的决策过程—是否向管理部分申请作为研究中新药（IND）研究阶段核心：安全性评估
开发阶段
（六）注册申请
经临床研究确认有效后，进入注册申请阶段。
美国食品药品管理局（FDA）; 国家食品药品监督管理局（SFDA）
批准上市！
基础研究可行性分析
临床前开发（项目研究）非临床开发
临床试验
定义：利用化学原理和方法获得化学成分的相关信息。结构、性质、反应性、与生物大分子的相互作用等信息。
研究内容：利用计算机、网络技术和检索工具书，从各种信息源(数据)中提取有用的信息，再将信息转换成有效的知识，提供加速新药先导化合物的发现和优化的规则。
数据库
信息源（数据）
网络传递
计算机
筛选数据（选择性、药理和安全性）
靶点生物学
靶点优先
靶点类似性
e生物学
临床数据
基因组数据
药物基因组学
高通量
假设靶点确认先导物设计候选药物评估
e生物学服务于药物发现和药物设计
生物信息学贯穿新药R&D的全过程
1、基因研究用于微生物-----发现新的抗生素；对人类基因功能的认识-----发现成药基因和基因药物。 2、从成药基因发挥成为成药蛋白质----确认靶点成药性，最后发现药物作用靶点。 3、提供生物信息，如靶点活性部位的3D结构---组合化学设计多样性和具有生物活性的要求，----计算机虚拟筛选。 4、指导药物体内ADME/T的预测和研究。 5、在药物临床应用中产生药物基因组学，提出药物信息学概念。