药物设计学第一章先导化合物

药物设计学完整版药物设计学是一门研究如何设计出具有特定生物活性的化合物的学科，它结合了化学、生物学、计算机科学等多个领域的知识。

药物设计的目标是通过理解疾病发生发展的分子机制，找到能够干扰或调节这些过程的化合物，从而开发出新的治疗方法。

药物设计学的主要内容包括：1. 目标选择：选择合适的药物靶点，即与疾病相关的生物分子，如蛋白质、核酸等。

2. 先导化合物的发现：通过高通量筛选、计算机辅助设计等方法，寻找具有潜在生物活性的化合物。

3. 优化和改造：对先导化合物进行结构改造，以提高其生物活性、选择性和药代动力学性质。

4. 体外和体内活性测试：评估化合物的生物活性、毒性和药代动力学性质。

5. 临床前研究：对候选药物进行安全性、有效性和药代动力学研究。

6. 临床试验：在人体中评估候选药物的安全性和有效性。

7. 上市后监测：对上市药物进行长期的安全性、有效性和经济性监测。

药物设计学的发展历程可以追溯到20世纪初，当时人们开始尝试通过化学方法合成具有生物活性的化合物。

随着生物学、计算机科学等领域的不断发展，药物设计学逐渐形成了一门独立的学科。

近年来，随着高通量筛选、计算机辅助设计等技术的进步，药物设计学的发展速度大大加快，越来越多的新药被成功开发出来。

药物设计学的研究成果对于新药研发具有重要意义。

通过药物设计学的研究，我们可以更加深入地理解疾病发生发展的分子机制，找到更加有效的治疗方法。

同时，药物设计学的研究还可以推动化学、生物学、计算机科学等领域的交叉融合，促进这些领域的发展。

药物设计学完整版药物设计学是一门研究如何设计出具有特定生物活性的化合物的学科，它结合了化学、生物学、计算机科学等多个领域的知识。

药物设计的目标是通过理解疾病发生发展的分子机制，找到能够干扰或调节这些过程的化合物，从而开发出新的治疗方法。

药物设计学的主要内容包括：1. 目标选择：选择合适的药物靶点，即与疾病相关的生物分子，如蛋白质、核酸等。

药学概论-XXX简述先导化合物的发现的主要途径XXX考试卷《药学概论》中，学生需要任选一题写成期末论文。

其中一道题目是关于先导化合物的发现途径。

先导化合物是通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。

由于现有知识还不足以指导药物设计，使药物的合成不必使用预先已知的模型，因此先导化合物的发现成为了整个药物研发的关键步骤。

先导化合物主要有三个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。

其中，基于天然产物活性成分发现先导化合物是最主要的途径之一。

在药物研究的初期，天然产物是治疗疾病最主要的手段。

从天然产物中提取分离得到的活性成分，有些甚至无需修饰即可直接作为药物应用于临床，如万古霉素、奎宁、利血平等。

而紫杉醇、长春碱等活性成分，则作为先导化合物，经过成药性优化后，顺利被应用于临床。

地球表面的71%是海洋，其中蕴含着丰富的生物资源。

研究海洋天然活性产物已成为目前天然产物化学中的一个重要分支。

海洋产物在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、治疗心脑血管疾病以及抗衰老等领域具有广阔的应用前景。

一些活性成分，如Ara2a、DidemninB、Dolastatin10和Bryostatin等，已被开发成新药或进入临床研究阶段。

同时，从特殊生态环境下生长的植物（如高原、高寒、高盐、高压等地区的生物）和有毒植物、低等植物和真菌等也能发现新型先导化合物。

198年，XXXXXX教授小组从加勒比海域生息的一种进化较低的原索动物Didemnum solidum体内发现化合物膜海鞘素A和B(didemnin A、B)，药理实验显示其具有较强的抗癌活性。

膜海鞘素属环状缩酚酸肽类，目前已经发现的膜海鞘素有10种以上。

体内筛选结果显示，膜海鞘素B具有强烈的抗P388白血病和B16黑色素瘤活性，可诱导HL-60肿瘤细胞的迅速凋亡以及许多转化细胞的凋亡，但对静息的正常外周血单核细胞不起作用。

膜海鞘素B于1984年进入I期临床实验阶段，是第1个在美国进入临床研究的海洋天然产物。

第一章药物化学基础部分一、单项选择题??? 1．下列概念正确的是A．先导化合物是具有某种生物活性的合成前体B．将两个相同的或不同的先导物或药物组合成新的分子，称为孪药C．外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为经典生物电子等排体D．软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内其作用后，转变成无活性和无毒性的化合物2．下列的哪种说法与前药的概念相符合A．用酯化方法做出的药物B．用酰胺化方法做出的药物C．药物潜伏化的药物D．经结构改造降低了毒性的药物E．在体内经简单代谢失活的药物3．通常前药设计不用于A．增加高极性药物的脂溶性以改善吸收和分布B．将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性C．消除不适宜的制剂性质D．改变药物的作用靶点???4 ．药物的亲脂性与生物活性的关系是A．降低亲脂性，使作用时间延长B．增加亲脂性，有利吸收，活性增加C．降低亲脂性，不利吸收D．适当的亲脂性有最佳活性E．增加亲脂性，使作用时间缩短5．可使药物亲水性增加的基团是A．卤素B．苯基C．羟基D．酯基E．烷基6．药物与受体结合时的构象称为A．反式构象B．药效构象C．优势构象D．最低能量构E．最高能量构象/???? 7．与前体药物设计的目的不符的是A．提高药物的组织选择性B．提高药物的活性C．提高药物的脂溶性D．延长药物的作用时间E．降低药物的毒副作用8．药物作用靶点是指以下含义A．体内某器官组织B．药物作用部位C．细胞D．基因E．受体（酶）、离子通道和蛋白质、核酸9．将氟奋乃静制成氟奋乃静庚酸酯和奎酸酯的目的是A．提高药物的溶解性B．降低药物的毒副作用C．提高药物的稳定性D．延长药物的作用时间E．改善药物的吸收10．抗代谢抗肿瘤药物的设计上应用了以下哪些方法A．前药原理B．软药C．拼合原理D．生物电子等排原理E．官能团间的空间距离11．溶肉瘤素是烷化剂类抗肿瘤药物，其结构中引入了苯丙氨酸，其目的是A．提高药物的组织选择性B．改善药物的口服吸收C．提高药物的稳定性D．消除药物的不适气味E．改善药物的溶解性12．贝诺酯是有阿司匹林和对乙酰氨基酚利用拼合原理得到的药物，其设计的主要目的是A．提高阿司匹林的脂溶性B．延长药物的作用时间C．增加药物的生物利用度D．延长阿司匹林对炎症部位的选择性E．降低阿司匹林对胃肠道的刺激性13．通过研究药物体内代谢产物得到的新药是A．紫杉醇B．氨苄西林C．西咪替丁D．奥沙西泮E．异丙肾上腺素14．把1,4-苯并二氮杂䓬类药物制成水溶性前药，对其结构修饰的方法是A．成环B．开环C．酰化D．成盐E．扩环15．下列不正确的说法是A．前药进入体内后需转化为原药再发挥作用。

《药物设计学》教学大纲课程编号：课程名称：药物设计学 / Drug Design学时/学分：32/2先修课程：药物化学、药物合成反应适用专业：制药工程开课学院（部）、系(教研室)：化学工程学院制药工程系一、课程的性质与任务药物设计学是制药工程专业的专业选修课。

是一门数学、物理学、化学、分子生物学、细胞生物学、计算机图形学等相关学科发展而成的以创新新药的研究方法为主要内容的新型的多学科交叉的边缘性学科，利用传统的药物设计的原理和方法（如前药设计、软药和硬药、代谢拮抗原理、受体理论、酶抑制剂和生物电子等排原理等）以及新兴的组合化学为基础的群集筛选，生命科学指导下的病因和药物靶点研究，肽和糖拟似物设计以及计算机辅助药物设计等进行药物设计。

通过这门课程的教学，使学生了解新药研究和开发的程序，熟悉新药（先导化合物）发现途径，掌握药物设计与发现的理论和方法和技术，了解学科的发展方向，培养创新思维和独立性，成为新药研究与开发的开拓型人才，毕业后能适应21世纪我国新药研究开发的需要。

二、课程的教学内容、基本要求及学时分配（一）教学内容1．导论“药物发现”的研究和开发过程；先导物衍生的途径和优化过程；虚拟筛选。

2．先导化合物筛选、筛选模型、随机筛选和定向筛选的基本概念；基于机理的和生物利用度的两种简化筛选模型；群集筛选和活性先导物的鉴别；应用结构概念，预测治疗药物的致癌性。

化合物库；组合化学、构件和化合物组合库的基本概念以及组合化学技术中的平行法和混分法的运用；化合物库的组合方式、高通量筛选、内源性活性化合物质在先导物发现中的作用。

调控或阻断信号传导途径进行药物设计的指导思想，现有药物治疗阿尔茨海默病的多种作用靶点。

新作用靶点的发现在药物设计中的意义，直接作用于核酸调控方法，反义核酸的基本概念；离子通道的药物调控机理与cAMP和cGMP以及钙离子浓度的关系。

基于糖类大分子结构和功能的药物设计。

吸收、分布、代谢、排泄和毒性的构效关系。

中文名称：先导化合物 Lead Compound学科分类：医学工程定义1：指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。

定义2：有独特结构且具有一定生物活性的化合物。

注释通过优化药用减少毒性和副作用可以使其转变为一种新药的化合物。

一旦通过基因组学和药理学方法发现和证实了一个有用的治疗靶子，识别先导化合物是新药开发的第一步。

一般的，很多潜在化合物被筛选，大量紧密结合物被识别。

这些化合物然后经过一轮又一轮地增加严格性的筛选来决定它们是否适合于先导药物优化。

一旦掌握了很多先导物，接下来就进入优化阶段，这需要做三件事：应用药物化学提高先导物对靶子的专一性；优化化合物的药物动力性能和生物可利用率；在动物身上进行化合物的临床前的试验。

简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。

先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。

因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。

先导化合物发现的方法和途径一、从天然产物活性成分中发现先导化合物。

①植物来源，如解痉药阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中分离提取的生物碱。

②微生物来源，如青霉素③动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作用。

④海洋药物来源，如Eleutherobin是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制细胞微管蛋白聚合作用。

二、通过分子生物学途径发现先导化合物如在组胺的基础上发展的H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂。

三、通过随机机遇发现先导化合物如青霉素、β受体阻断剂四、从代谢产物中发现先导化合物如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺胺类药物，阿司咪唑进一步发现诺阿司咪唑五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药物六、从药物合成的中间体发现先导化合物。

1.高通量筛选：指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以千万的样品，并以得到的相应数据库支持运转的技术体系，它具有微量、快速、灵敏和准确等特点。

简言之就是可以通过一次实验获得大量的信息，并从中找到有价值的信息。

2.药物的体内过程即A,D,M,E的中文名称及各自定义：药物在体内的过程可以分为四步：吸收、分布、代谢、排泄，用相应的英文字母表示就是A、D、M、E。

吸收指的是药物从给药部位进入血液循环的过程；分布是指药物在体内不同器官或组织的浓度差异；代谢是药物在体内的生化反应，主要在肝脏经肝药酶作用；排泄是药物排出体外的过程。

3.里宾斯基五规则及意义：是辉瑞公司资深药物化学家克里斯多夫·里宾斯基在的筛选类药分子的五条基本法则，符合里宾斯基五规则的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而也更有可能成为口服药物。

里宾斯基五规则a. 化合物结构中的氢键给体(包括羟基、氨基等)的数量不超过5个b. 化合物中氢键受体的数量不超过10个c. 化合物的脂水分配系数的对数值(logP)在-2到5之间d. 化合物中可旋转键的数量不超过10个4.三维定量构效关系：分子外形分析；距离几何方法；比较分子场分析；比较分子相似分子分析。

5.溶剂可及分子表面（Solvent Accessible Surface ）：溶剂可接触分子表面；.在药物设计中使用频率最高的分子表面表示方法。

因为溶剂可及表面与分子药代动力学和药效学过程密切相关6.分子描述符：分子描述符是一种逻辑和数学过程的最终结果，在这个过程中，它能将编码在一个分子符号里的化学信息转变成有用的数字或一些标准化实验的结果。

7.类药性：描述分子是否具有药物的性质；一般通过分子几种描述符的计算来判断。

药物设计基础的主要内容《药物设计基础》主要内容导论主要内容“药物发现”的定义、基本阶段，药物设计的主要内容，药物作用的体内过程，先导物发现的阶段和途径，筛选途径，合理药物设计。

第一节药物发现一、药物发现的定义①定义：按广义的定义，包括内容一起 P1-2狭义定义②阶段：研究过程4个阶段：基础研究，可行性分析、项目研究、非临床开发开发过程：临床研究，还包括注册申请和上市销售基础研究的目标：发现多种靶点，确定靶点成药性，新化学实体可行性分析：先导物项目研究：发现可进行临床研究的研究中新药，包括药学、药理学、毒理学等方面；生物利用度在3个参数：达峰时间、达峰浓度、药时曲线下面积三性试验：急性、亚急性或慢性毒理试验三致实验：致突、致畸、致癌非临床开发：尽早淘汰不适合的候选药物核心：安全性评估问题临床研究：确证研究中新药的应用价值需4期试验，进行新药申请和注册上市后，还需进行后期验证Ⅰ期试验：人体对IND的有效性、耐受程度和安全性；Ⅱ期试验：确证临床应用的实际价值，对何疾病有效，有效剂量范围和最适给药方案Ⅲ期试验：IND试产后的安全考察期Ⅳ期试验：新药申请后的跟踪考察验证药效（PD）、药动（PK）和毒性（T）研究是交叉贯穿于新药R ＆D的各个阶段第二节药物设计一、药物设计的概念P9狭义的药物发现过程药物发现的中心环节――先导物的发现途径（衍生和优化）以及所涉及的理论、技术和方法靶点与配基的概念药物与受体结合引发内在活性，据产生的生物效应不同可分为激动剂和拮抗剂药物在体内作用过程可分为三个相：药剂相、药代相和药效相ADME/T是药物设计自始至终要改善的问题 P11二、先导物如何发现先导物是寻找新药的主要途径，也是新药R＆D的关键，是药物发现的第一步发现先导化合物的途径：筛选和合理药物设计现代筛选途径涉及组合化学、组合库、高通量高内涵筛选P12合理药物设计的概念P12基于靶点的药物设计合理药物设计分类基于性质的药物设计基于结构的药物设计在已知作用靶点的三维结构可采用基于靶点的直接药物设计，有配体对接和从头设计等策略P16在未知大部分靶点的结构，宜用基于配体的间接药物设计CADD既可用于先导物衍生，也可用于先导物优化，是实现基于结构和基于性质的药物设计的技术手段三、筛选途径分类筛选模型P17发现从传统的整体动物器官和组织水平发展到细胞和分子水平有效的筛选模型和方法：光学试验、荧光筛选、基于细胞的筛选、小动物试验系列、影像学组合化学的定义：P18外消族转换：P21药物设计的目标P22重点以及发展方向第一章基于筛选途径的药物发现主要内容组合化学技术的特点与分类；固相组合合成的优缺点，混分法、光控法的过程，固相载体和连接基团的基本要求；液相组合合成的优缺点，索引组合合成的基本过程；药物靶点的选择和确证；筛选模型和方法学；高通量筛选的概念和组成部分；高内涵筛选的概念与应用范围。