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药物设计学 11第十一章 基于片段的药物分子设计

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药物分子设计课件

药物分子设计课件

粘膜给药：滴眼剂、滴鼻剂、 雾剂）
舌下片剂、口颊片剂、口腔 •固体类剂型（片剂）
膜剂）
6
药物研究发展史
From The Phenomenological Era To The Biochemical & Cellular Era ➢ 偶然发现：青霉素的发现
➢ 随机筛选：链霉素的发现
➢先导化合物优化：头孢菌素、青蒿素衍生物
化合物；
T = Toxicity 8-10年
优化先导化合物； 筛选最佳分子进入下一 阶段 4-5年
In silico In vitro (tissue or cell from animal or human) In vivo (animal, human)
80%-90% of potential drugs fail in the development phase (pre)clinical trials药物的剂型
Drug Formulation
➢按分散系统分： ➢按给药途径分：
•真溶液类剂型（溶液剂、糖浆剂、
•经胃肠道给药（口服：溶液 甘油剂、溶液性注射剂）
剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、 冲剂、散剂、胶囊剂、片剂； 直肠给药：灌肠剂、栓剂）
•胶体溶液类剂型（胶浆剂、涂膜剂）
Causes: ADMET , efficacy and side effects
10
Why do projects fail?
Reasons for the failure of 198 new chemical compounds (NCEs) in clinical development
(ADME)
Kennedy. DDT 1997, 2: 436-444

药物分子设计 ppt课件

药物分子设计 ppt课件
先导化合物可以是天然生物活性物质，或已 知活性的药物或化合物结构中，提取出决定 生物活性的部分结构。
一、先导化合物的产生
1、天然生物活性物质——次级代谢产物
其产生的原因尚不清楚，但比较普遍的认识是，次级代 谢产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性 或引诱性的物质。
例如植物产生萜类物质以模拟昆虫激素，吸引昆虫帮 助授粉。
在合成这类联苯化合物中，发现中间体联苯双酯的保肝作 用强于五味子丙素。
在初期确定五味子丙素的结构时，误将甲氧基和亚甲二氧 基的相对位置定错，按照错误的结构合成的中间体经动物 试验表明其肝脏保护作用强于五昧子丙素。从而发现了具 有肝保护作用和降低转氨酶活性的联苯双酯。
二、先导化合物的优化
• 剖裂(dissection) • 拼合(association) • 局部修饰(local manipulation)
Sorangium cellulosum 纤维堆囊菌
Discodermolide 多羟基-δ-内酯类化合物。
Discodermia dissoluta
毒副作用
骨髓抑制、过敏反应、神经毒性、心脏毒性及消化道症状等
改进：
1、环糊精包合
疏水的内腔 亲水的外壁
2、水溶性高分子支载的紫杉醇前药 聚乙二醇PEG衍生物 聚甲基丙烯酸的共聚物
新药的研究现状：虽然有显著的进步，但研制的成功率 仍很低，就世界范围内统计，平均在7000个合成化合物 中，只有一个可达到开发的实用目的。
研究与开发新药的化学过程：
1、先导化合物的发现(1ead discovery)
2、先导化合物的优化(lead optimization)
先导化合物(1ead compound),或称原形物 (prototype)：具有某种生物活性的结构，但未必 是可实用的药物。

药物设计学第十一章基于片段的药物分子设计

药物设计学第十一章基于片段的药物分子设计

药物设计学第十一章基于片段的药物分子设计基于片段的药物分子设计是现代药物设计学中的重要内容之一、片段药物设计方法通过识别和连接小片段，尤其是小分子片段，来设计出具有生物活性的药物分子。

这种方法在药物研发中具有重要意义，可以帮助研究人员快速而有效地开发出新颖的药物分子。

基于片段的药物分子设计有很多优势。

首先，片段药物设计方法能够快速筛选大量的分子片段，从而加快药物发现的速度。

与传统的大片段或整个分子设计相比，片段药物设计可以更加高效地生成具有多样性和药物活性的化合物库。

其次，片段药物设计方法能够破解大分子设计中的复杂问题。

由于分子片段较小，其选择和优化的自由度更大，因此能够克服一些大分子设计中所面临的限制和挑战。

此外，片段药物设计方法能够提高化合物库的药物性质和药物化学空间的覆盖率。

通过合理设计和组合分子片段，可以使得药物分子更具有药物性质，同时也能够覆盖更广泛的化学空间，为未来药物发现提供更多可能性。

基于片段的药物分子设计的核心是识别有效的分子片段，并通过连接和合理设计来生成药物分子。

这一过程通常包括以下几个步骤：片段库的构建、活性的评估和筛选、片段的优化和合成。

首先，在片段库构建中，研究人员需要收集和筛选有潜力的分子片段。

这些片段应具有一定的结构多样性和化学价值，以满足后续连接和组合的需求。

当然，片段库中的分子片段数量也需要适度，既不能太多以至于无法有效筛选，也不能太少以至于不具备足够的多样性。

在构建片段库时，可以采用多种方法，如小分子化合物的裂解、已知药物的片段拆解和仿生设计等。

接下来，在活性评估和筛选阶段，研究人员需要通过实验或计算方法对片段库中的分子片段进行筛选和评估。

这一步骤的目的是确定具有一定生物活性的分子片段，以便后续的优化和设计。

在分子片段的优化和合成中，研究人员通过合理的合成策略和方法对药物分子进行优化，使其具备更好的药物性质和活性。

这一步骤通常需要进行大量的化学合成工作，以生成具有理想性质的药物分子。

《药物设计学》深刻复知识题

《药物设计学》深刻复知识题

滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题一、名词解释1. ADMET2. 受体3. 酶4. Mee-too Drug5. 生物电子等排体6. 过渡态类似物抑制剂7. QSAR8. 高内涵筛选技术9. 多底物类似物10. 占领学说11. 第三信使12. 诱导契合学说13. 组合化学14. 同源蛋白15. 模板定位法16. 表观分布容积二、简答题1. 简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。

2. 简述酶的激活方式。

3. 简述以核酸为靶点的药物设计类别。

4. 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。

5. 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？6. 简述前药设计的目的。

7. 基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？8. 简述药物研发失败率较高的原因。

9. 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？10. 引起药物毒性的因素有哪些？11. 试述蛋白质在信号转导功能中的变化。

12. 在前药设计时一般应考虑哪些因素？13. 试述钙离子成为胞内信使的基础。

14. 试述基于类药性的药物设计策略。

三、论述题1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。

2、论述下列化合物的设计原理和特点（1）OHOCOCH2CH2COONa （2）N NH 2NNHNN H3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。

滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题答案一、名词解释1. ADMET药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性2. 受体是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。

3. 酶是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。

4. Mee-too Drug将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。

5. 生物电子等排体指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分子或基团。

《药物设计学》复习题

《药物设计学》复习题

滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题一、名词解释1、ADMET2、受体3、酶4、Mee-too Drug5、生物电子等排体6、过渡态类似物抑制剂7、QSAR8、高内涵筛选技术9、多底物类似物10、占领学说11、第三信使12、诱导契合学说13、组合化学14、同源蛋白15、模板定位法16、表观分布容积二、简答题1、简述活性片段的检测技术中,磁共振技术的检测原理与分类。

2、简述酶的激活方式。

3、简述以核酸为靶点的药物设计类别。

4、简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。

5、根据化合物库的来源不同,发现先导化合物的方法有哪些？6、简述前药设计的目的。

7、基于片段的药物设计中,片段库的建立需要注意哪些问题？8、简述药物研发失败率较高的原因。

9、可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？10、引起药物毒性的因素有哪些？11、试述蛋白质在信号转导功能中的变化。

12、在前药设计时一般应考虑哪些因素？13、试述钙离子成为胞内信使的基础。

14、试述基于类药性的药物设计策略。

三、论述题1、有的知识,论述先导化合物发现的预测方法。

2、论述下列化合物的设计原理与特点(1)OHOCOCH2CH2COONa(2)NNH2NNHNNH3、根据已有的知识,论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。

滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题答案一、名词解释1、ADMET药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性2、受体就是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分,能识别周围环境中极微量的某些化学物质,并与之结合,引发生理反应或药理效应。

3、酶就是由活体细胞分泌,对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。

4、Mee-too Drug将已知药物的化学结构作局部改变,具有相似的药理作用,药物结构不受专利的保护,使该类模仿药快速投放市场。

5、生物电子等排体指具有相同价电子数,并且具有相近理化性质,能产生相似或相反生物活性的分子或基团。

药物设计的基本原理和方法

药物设计的基本原理和方法
[2] Hertzberg, R. P.; Pope, A. J. High-throughput screening: new technology for the 21st century. Curr Opin Chem Biol 2000, 4 (4): 445-451.
[3] Mayr, L. M.; Bojanic, D. Novel trends in high-throughput screening. Curr Opin Pharmacol 2009,9 (5): 580-588.
周期蛋白依赖激酶(CDK) 1 和 2 在细胞周期和分裂增殖方面发挥着重要作用， 是一个潜在的抗肿瘤靶点。Astex 公司采用 X-单晶衍射技术对约 1000 个类药 性片段进行了筛选，从中发现吲唑片段能够与 CDK2 结合。通过对吲唑片段 进行不断的结构改造，进一步提高整体分子的抗肿瘤活性、选择性和药代动 力学性质。目前优选出AT7517已成了临床 I 期试验，用于治疗多种实体瘤和 淋巴瘤(图 1)。
Abbott 公司对抗肿瘤靶点 Bcl-XL进行了基于核磁共振技术的片段筛选。此前，对 该靶点进行了高通量筛选，并没有发现有价值的先导物。通过基于 NMR技术的 片段筛选，发现四氢萘酚片段和联苯羧酸片段能够结合在 Bcl-XL蛋白的不同活性 口袋表面。以基于结构的药物设计为基础，采用磺酰胺基团将两个片段连接， 并进行结构改造，最终优化出ABT-263进行临床开发。目前ABT-263处于临床试验 II 期，用于口服治疗非小细胞肺癌和其它一些实体瘤(图 2)。
当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点 被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶 点的选择是新药的起点。但如何利用分子生 物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得 十分重要。

药物设计学试题

药物设计学试题药物设计学试题及答案名词解释1、合理药物设计：根据药物发现过程中基础研究所揭⽰的药物作⽤靶点，即受体，再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分⼦，以便有效发现、到达和选择性作⽤与靶点的⼜具有药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。

2、⾼通量筛选：HTS,以分⼦⽔平和细胞⽔平的实验⽅法为基础，以微板形式作为实验⼯具载体，以⾃动化操作系统执⾏实验过程，以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，以计算机分析处理实验数据，在同⼀时间检测数以万计的样品并以得到的相应数据库⽀持运转的技术体系。

3、药物的体内过程即A、D、M、E的中⽂名称及各⾃定义：分别为吸收：药物从⽤药部位进⼊体循环的过程。

分布：药物在⾎液、组织及器官间的可逆转运过程。

代谢：药物在吸收过程或进⼊体循环后，在体内酶系统、体液的PH或肠道菌从的作⽤下，发⽣结构转变的过程，此过程也称为⽣物转化。

排泄：药物或其代谢物排除体外的过程。

4、基于靶点的药物设计：TBBD,以⽣命科学为基础，根据疾病特异的功能、症状和机制，发现和研究药物作⽤靶点以及与预防相关的调控过程。

5、基于性质的药物设计：PBBD,运⽤计算机辅助设计软件，根据配体的理化性质对设计的先导物结构预测它们的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T），估计药物在体内的释放度和⽣物利⽤度，判断类药性6、基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为⼿段，其⽅法分为基于靶点的直接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运⽤受体学说和分⼦识别原理，设计对受体进⾏调控的先导物，或根据已有药物作⽤⼒⼤⼩和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分⼦的⽬地。

7、定量构效关系:QSAR,研究的是⼀组化合物的⽣物与其结构特征之间的相互关系，结构特征以理化参数、分⼦拓扑参数、量⼦化学指数和结构碎⽚指数表⽰，⽤数理统计的⽅法进⾏数据回归分析，并以数学模型表达和概括量变规律。

第十一章基于靶点结构的药物分子设计

第十一章基于靶点结构的药物分子设计药物设计是药物发现研究的重要组成部分。

药物设计的主要目标是设计出具有良好疗效、能直接作用于治疗靶点的药物分子。

基于靶点结构的药物分子设计是药物设计领域的一个重要研究方向，它通过对靶点结构的认识，设计出更精准、更有效、更具选择性和更安全的药物分子。

一、基于靶点结构的药物设计的原理基于靶点结构的药物设计的原理是先确定治疗的靶点分子结构，然后利用计算机分子模拟等技术，设计出具有较高亲和性、良好选择性和稳定性的药物分子。

通过分析药物分子与靶点分子相互作用的方式、结构和特点，预测药物的生物效应并寻找具有良好效应的化合物。

基于靶点结构的药物设计可以有效地减少药物筛选的时间和成本，提高药物的成功率。

二、基于靶点结构的药物分子设计的步骤（一）靶点制备和结构测定制备给定的靶点，并确定结晶条件，测定靶点的晶体结构。

（二）分析靶点结构特征对靶点的结构进行分析，包括小分子结构、大分子的结构和空间结构。

通过分析靶点的结构特征，确定药物分子在靶点的作用模式和优化结构。

（三）药物筛选利用计算机分子模拟等技术，筛选靶点的药物分子。

药物分子的筛选包括确定药物与靶点的结合位点、寻找靶点结构中能与药物分子作用的区域、设计药物分子的基本结构等。

（四）药物分子的优化设计通过计算机分子模拟等技术，预测药物分子与靶点分子相互作用的方式和结构特点，优化药物分子的化学结构，提高药物分子与靶点分子的的亲和力和选择性。

（五）药物分子的合成和生物测试根据药物分子的结构，设计具有活性的分子，并合成实验室中的物质，进行生物活性测试。

分析分子的适应性和毒副作用。

三、基于靶点结构的药物分子设计应用案例基于靶点结构的药物设计已经成功地应用于药物研究与开发。

以下是本领域标志性的案例：（一）利用靶点结构设计抗HIV药物研究人员通过计算机模拟，预测了HIV-1逆转录酶（RT）的结构，成功地设计出了一些抑制剂。

其中多个抑制剂以不同方式与RT结合，从而抑制了病毒的复制。

智慧树知到《药物设计学》章节测试答案

第一章1、药物作用的靶点可以是A:酶、受体、核酸和离子通道B:细胞膜和线粒体C:溶酶体和核酸D:染色体和染色质正确答案：酶、受体、核酸和离子通道2、属于生物大分子结构特征的是A:多种单体的共聚物B:分子间的共价键结合C:分子间的离子键结合D:多种单体的离子键结合正确答案：多种单体的共聚物3、药物与靶点发生的相互作用力主要是A:分子间的共价键结合B:分子间的非共价键结合C:分子间的离子键结合D:分子间的水化作用正确答案：分子间的非共价键结合4、生物膜的基本结构理论是A:分子镶嵌学硕B:微管镶嵌学硕C:流动镶嵌学说D:离子通道学说正确答案：流动镶嵌学说5、影响药物生物活性的立体因素包括A:立体异构B:光学异构C:顺分异构D:构象异构正确答案：立体异构,光学异构,顺分异构,构象异构第二章1、哪些信号的分子的受体属于细胞膜离子通道受体A:甾体激素B:乙酰胆碱C:5-羟色胺D:胰岛素正确答案：乙酰胆碱2、 cAMP介导的内源性调节物质有A:5-羟色胺B:乙酰胆碱C:胰岛素D:促肾上腺皮质激素正确答案：促肾上腺皮质激素3、胞内信使cAMP和cGMP是由哪种酶分解灭活的A:蛋白酶B:胆碱酯酶C:单胺氧化酶D:磷酸二酯酶正确答案：磷酸二酯酶4、维生素D是哪类受体的拮抗剂A:VDRB:PRC:ARD:PPARγ正确答案： VDR5、信号分子主要由哪些系统产生和释放A:心脑血管系统B:神经系统C:免疫系统D:内分泌系统正确答案：神经系统,免疫系统,内分泌系统第三章1、下列哪种氨基酸衍生物是苯丙氨酸类似物A:四氢异喹啉-3-羧酸B:2-哌啶酸C:二苯基丙酸D:焦谷氨酸E:1-氮杂环丁烷-2-羧酸正确答案：2、下列属于肽键（酰胺键）的电子等排体的是A:硫代丙烷B:氟代乙烯C:卤代苯D:乙内酰脲E:二硫化碳正确答案：3、维系肽的二级结构稳定的主要键合方式是A:离子键B:氢键C:酰胺键D:二硫键E:共价键正确答案：4、属于下丘脑的释放激素和释放抑制激素的主要活性肽是A:降钙素B:胰高血糖素D:血管紧张素E:促肾上腺皮质激素正确答案：5、当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物又被称为A:类肽B:二肽C:神经肽D:内啡肽E:α-螺旋模拟物正确答案：第四章1、快速可逆性抑制剂中既与酶结合，又与酶-底物复合物结合的抑制剂称为A:反竞争性抑制剂B:竞争性抑制剂C:非竞争性抑制剂D:多靶点抑制剂E:多底物类似物抑制剂正确答案：2、非共价键结合的酶抑制剂以不同的动力学过程与靶酶结合，遵循米氏方程的是A:快速可逆结合C:不可逆结合D:紧密结合E:缓慢-紧密结合正确答案：3、为了增加药物与酶之间的疏水结合，可引入的基团是A:甲氧基B:羟基C:羧基D:烷基E:磺酸基正确答案：4、底物或抑制剂与酶活性位点的作用力包括A:静电作用B:范德华力C:疏水作用D:氢键E:阳离子-π键正确答案：5、作为药物的酶抑制剂应具有以下特征A:对靶酶的抑制作用活性高B:对靶酶的特异性强C:对拟干扰或阻断的代谢途径具有选择性D:有良好的药物代谢和动力学性质E:代谢产物的毒性低正确答案：第五章1、下列物质中，哪种物质直接参与了核酸从头合成中嘧啶碱基的合成A:二氧化氮B:谷氨酸C:天冬氨酸D:甘氨酸E:丙氨酸正确答案：2、核酸的生物合成中，胞嘧啶核苷酸是经以下哪种物质转化生成的A:尿嘧啶B:尿嘧啶核苷C:尿嘧啶核苷酸D:尿嘧啶核苷二磷酸E:尿嘧啶核苷三磷酸正确答案：3、下列抗病毒药物中，属于碳环核苷类似物的是A:阿巴卡韦C:西多福韦D:去羟肌苷E:阿昔洛韦正确答案：4、下列抗病毒药物中，属于无环核苷磷酸酯类化合物的是A:泛昔洛韦B:喷昔洛韦C:更昔洛韦D:阿昔洛韦E:西多福韦正确答案：5、 siRNA的单恋长度一般为多少个核苷酸A:13-15B:15-17C:17-19D:19-21E:21-23正确答案：第六章1、药物在没得作用下转变成极性分子，再通过人体系统排出体外的生物转化过程称为B:药物分布C:药物代谢D:药物排泄正确答案：2、通常前药设计不用于A:提高稳定性，延长作用时间B:促进药物吸收C:改变药物的作用靶点D:提高药物在作用部位的特异性正确答案：3、本身没有生物活性，经生物转化后才显示药理作用的化合物称为A:前药B:软药C:硬药D:靶向药物正确答案：4、匹氨西林是半合成的广谱抗生素氨苄西林的前药，其设计的主要目的是A:降低氨苄西林的胃肠道刺激性B:增加氨苄西林的胃肠道刺激性C:增加氨苄西林的水溶性，改善药物吸收D:增加氨苄西林的脂溶性，促进氨苄西林的吸收5、按照前药原理常用的结构修饰方法有A:酰胺化B:成盐C:环合D:醚化E:电子等排正确答案：第七章1、普鲁卡因的酯基被替换成了下列哪个基团而开发成了抗心律失常药普鲁卡因胺？A:酰胺B:亚胺C:醚D:硫酯正确答案：2、非经典的生物电子等排体不包括A:环与非环结构及构象限制B:构型转换C:可交换的基团D:基团的反转正确答案：3、狭义的电子等排体是指（）都相同的不同分子或基团A:原子数B:电子总数C:电子排列状态D:极性正确答案：4、非经典的电子等排体是指原子或基团不一定相同，但（）及其他性质与母体化合物是相似的分子或基团A:摩尔质量B:空间效应C:电性D:溶解性正确答案：5、下列哪个选项属于Me-too药物的专利边缘的创新策略A:改变粒度B:局部化学结构进行改造C:随机筛选D:引入杂原子正确答案：第八章1、关于孪药下列说法不正确的是A:可分为同孪药和异孪药B:同孪药均为对称分子C:异孪药为不对称分子D:可减少各自的毒副作用E:是前药的一种形式正确答案：2、关于多靶点药，下列说法不正确的是A:HAART鸡尾酒疗法为多药单靶点药B:多组分药物为多药单靶点药C:单药多靶点药物的最大特点是其对多个靶点的低亲和力相互作用D:单药多靶点药是指单体药物可以与体内的多个药物靶点发生相互作用进而产生生物学活性E:单药多靶点药为严格意义上的多靶点药物正确答案：3、多靶点药物的设计方法不包括A:药效团连接法B:药效团叠合法C:电子等排替换法D:筛选法E:从天然产物中发现正确答案：4、孪药的连接方式包括A:直接结合B:连接链模式C:重叠模式D:电子等排替换模式E:聚合模式正确答案：5、孪药可作用于A:酶B:受体C:核酸D:酶和受体E:离子通道正确答案：第九章1、组合化学是利用一些基本的小分子单元通过化学或生物合成的方法，反复以哪种键合方式装配成不同的组合A:离子键B:共价键C:分子间作用力D:氢键正确答案：2、通过（）可以从大量可能具有药物活性的分子结构中找到能够被预测到具有所需的理化性质和生物活性的结构。

(完整版)药物设计学考试题库及答案

选择题1. 以下哪个不是生物信息的特征DA 级联反应B 网络结构C 多样性D 不可逆性2. 体内信号转导的主体是AA 蛋白质B 小分子物质C 多糖D 脂质3．凡是由细胞分泌的，能够调节特定靶细胞生理活动的化学物质都称为细胞间物质，称为第一信使，它属于DA 物理信号B 机械力C 生物体外信号D 化学信号3. 下列哪个不是细胞间化学信号分子的特点BA 特异性B 持续性C 时间效应各异D 复杂性4. 第三信使是下列哪种物质CA 花生四烯酸B 二十碳酸类C DNA 结合蛋白D 磷脂酰肌醇5. 基于调节第二信使的药物设计不是AA 维生素D 受体配体的药物设计B 调节cAMP 和cGMP 信号通路的药物设计C 调节激酶系统的药物设计D 调节钙的药物设计6. 下列哪个是基于调节第三信使的药物设计AA 过氧化物酶体增殖因子活化受体配体的药物设计B 磷酸二酯酶抑制剂活化受体配体的药物设计C 磷酸二酯酶V 的抑制剂活化受体配体的药物设计D 糖原合成激酶-3 抑制剂活化受体配体的药物设计7. 不是对信号转导系统的药物干预的选项是A 影响信号分子的药物B 影响信号接受系统的药物C 影响信号传输系统的药物D 影响细胞内信号转导系统的药物1. 生物体内嘌呤核苷酸的合成除了补救合成外，还有（）A. 从头合成B.中间合成C.最后合成D.中间体合成2. （）是嘧啶生物合成的重要中间体A. 天冬氨酸B.氨甲酰磷酸C.乳清苷酸D.谷氨酰胺3. 既是核酸生物合成的代谢产物，也是红细胞发育生长的重要因子的是（）A. 核苷B.磷酸C.戊糖D 叶酸4. 氨基嘌呤和甲氨嘌呤是最早用于肿瘤临床治疗的（）还原酶抑制剂A.血清铁蛋白B.黏蛋白C.二氢叶酸D.甲胎蛋白5. （）可以影响IMP 、AMP 或GMP 的形成，从而抑制DNA 和RNA 的合成A.次黄嘌呤B.鸟嘌呤C.腺甘酸D.巯嘌呤核苷酸6. 下列哪个不是反义药物与传统药物的区别（）A. 特异性较强B.信息量较大C.反义药物以核酸为靶点D 副作用可能较多1 在目前已知的500 多种药物作用靶标中，酶是最重要的一类，约占（）A.25%B.40%C.45%D.50%2. 酶的激活作用不包括以下（）A.酶原的激活B.酶的变构激活C.酶的共价修饰激活D.酶的活性位点激活3. （）定量的描述了稳态条件下酶催化反应的动力学参数。

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二、片段连接与融合
1.1 基本原理
连接 与受体结合的相邻的两个片断经连接基 连接成活性强的较大分子
37
二、片段连接与融合
1.1 基本原理
融合 与受体结合的相互交盖或接近的两个片 断合并成活性强的较大分子
38
三、片段自组装
1.1 基本原理
分别结合在活性位点中相邻口袋的两个活性片 段含有可相互反应的基团，这两个片段可自发 地反应连接成为高活性的化合物。靶蛋白在整
候选药物 HTS 苗头物 药物
uM
nM
13
生物活性
第二节 活性片段的检测技术
一、磁共振技术
基本原理
配体与生物大分子结合后，许多NMR参数(化 学位移δ)会发生改变，通过检测并分析这些数
据，可以来判定配体是否与受体结合、结合的
强弱以及结合模式。
分类
检测配体的筛选 LDBS 检测受体的筛选 TDBS
14
1. 检测配体的筛选 LDBS
1.1 原理
弛豫时间长短与分子大小成反比，小分子化合
物的弛豫时间长，大分子靶蛋白的弛豫时间短。
当药物与靶蛋白结合后就变成大分子，弛豫时
间变短。 只要适度延迟回复能量检测时间，就可以做到
只检测到游离小分子药物，而检测不到大分子
靶蛋白及其与小分子化合物的复合物。
3.1 原理
I. 通过二维15N-HSQC谱中15N或1H的化学位移变化
来检测是否有小分子与靶蛋白结合。
II. 配体和蛋白结合常数可通过化学位移的变化和配
体浓度关系测得。 III. 筛选得到结合于靶分子活性位点亚区域的低亲和
性配体，将这些配体连接可以得到具有较高亲和
力的配体。
22
3. 磁共振构效关系研究法 SAR-by-NMR
I. 考察靶蛋白活性口袋附近是否含有内源性半胱氨 酸残基，如果没有，则采用定点突变引入半胱氨 酸残基。 II. 将片段库中的片段都连上相同的巯基侧链，将靶
蛋白臵入片段的高浓度溶液中。在溶液中片段和
靶蛋白的二硫键的形成和解离达到动态平衡。 III. 片段和靶蛋白结合不仅能形成二硫键，而且片段 还会与附近的活性口袋结合，从而形成更稳定的 片段-靶蛋白共价复合物。
这种方法得到片段与报告配体结合到药靶相同区
域，避免检测到与药靶非功能区域结合的片段， 有效降低假阳性。
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2. 检测受体的筛选 TDBS
2.1 先决条件
I. 已知靶蛋白的结构
II. 对靶蛋白进行15N标记
2.2 原理
当小分子与靶蛋白结合后，会改变结合位点局部
的化学环境，通过15N标记蛋白的二维15N-HSQC
片段自组装 fragment self-assembly
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一、片段生长法
1.1 基本原理
以受体结合的第一个片断为核心，经过理性设
计，在邻近处逐渐生长成活性强的较大分子
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1.2 实例—Plexxikon发现PPAR激动剂indeglitazar
Dean R. Artis, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2009, 106(1): 262-7.
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2. 共价结合—Tether方法 2.5 二次Tether技术
原理 用一个已知活性片段对靶蛋白进行共价修饰， 然后将片段潜在的另一个巯基游离出来，用Tether 方法去结合新的片段。 已知活性片段
具有亲电的特征(例如含有易离去基团)；
含有一个潜在的巯基(如硫酯)
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2.6 实例—采用二次Tether方法发现高效caspase-3 抑制剂
2. 发现新药可行性高
将高通量筛选得到的先导物优化为候选药物，既
要使活性有较大幅度提高，又要保持分子量基本 不变，难度较大。 而从片段优化至候选药物，分子量和活性同步增 长，更加符合新药发现的一般规律，可行性更强。
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二、基于片段分子设计的优点
700
600
相 对 分 子 质 量
500 400 300 200 100 0 mM 片断
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二、研究方法
3. 结构信息的确定
确定片段与药靶结合的结构信息对于指导片段转 化为先导化合物起至关重要的作用。
磁共振、质谱、X-射线单晶衍射
4. 基于片段构建新分子
基于片段药物设计的最终目标就是要发现先导化
合物甚至是候选药物。 利用药靶活性位点与片段相互作用的结构信息， 在片段基础上进一步设计新的分子。
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2. 共价结合—Tether方法 2.3 优点
I. 片段和药靶之间形成了稳定并且可逆的二硫键。 用质谱快速检测得到与药靶具有较好契合的片段， 降低假阳性率。 II. 可精确定位片段在药靶活性位点的位臵。
2.4 缺点
I. 需要采用定点突变技术在药靶活性位点引入半胱 氨酸残基。 II. 片段库中，商业化的二硫键片段很少，需自行合 成，增加了实验的难度。
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二、研究方法
基于片段的药物设计分为三个阶段
I. 片段筛选。采用灵敏的检测技术筛选片段库，
发现能与药靶结合的片段。结合力较弱，一般 为mM级。
II. 确定片段与药靶结合的结构信息。考察片段与
药靶结合区域以及如何相互作用。
III. 根据片段与药靶相互作用的结构信息来指导对
片段进行优化或衍生化，或将作用于不同口袋 的片段连接，构建新分子。
3.2 实例—Stuker发现FK506蛋白抑制剂
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二、质谱技术
1. 非共价结合—电喷雾质谱 ESI 1.1 原理
将片段与靶蛋白配成混合液，设定合适的离子 化条件，将片段-靶蛋白复合物由液相转化为 气相，测定荷质比(m/z)，从而得到结合片段
的分子量，进而确定是哪一个片段与药靶结合。
继续运用色谱技术分离得到片段-靶蛋白复合 物，并将片段解离，通过测定浓度，计算得到 亲和力。
命中化合物的类药性较差。化合物分子量比较
大，亲脂性强，优化成药的难度大。
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III. 许多药靶的活性位点是由多个口袋组成。高通量 筛选的化合物过于“成熟”，通常不能与靶蛋白 很好地结合，而对于其中单个片段的优化往往会 影响整个分子，甚至导致结合位臵的改变。
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IV. 苗头化合物(hit)多以活性强度为衡量标准。hitto-lead和先导物优化，大都加入或变换基团，以
谱图，可以找到各酰胺信号15N或1H的化学位移 变化。
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2. 检测受体的筛选 TDBS
2.3 优点
I. 不仅可以检测是否结合，还可以检测结合位点。
II. 准确度高，特异性强。
2.4 缺点
I. 仅适于分子量小于40000的靶蛋白；
II. 需进行15N标记，而且能制备200 mg以上的量 。
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3. 磁共振构效关系研究法 SAR-by-NMR
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2. 共价结合—Tether方法 2.2 操作
IV. 溶液中活性片段-靶蛋白复合物的浓度远高于其他 复合物，在质谱图上可以轻易识别出活性片段。 根据插入半胱氨酸残基位臵的不同，还可以判断 结合位臵。
V. 通过二次Tether技术可以筛选得到相邻位点的活
性片段。然后将两个片段以合适的连接子连接， 得到高活性化合物。
个过程中起催化作用。
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1.2 实例—乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计
1.2 实例—神经氨酸酶抑制剂的设计
I. 不能获得靶蛋白结合位点的信息以及片段在结
合位点的取向。
II. 受配体溶解性限制，存在非特异性结合的假阳
性问题。
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1. 检测配体的筛选 LDBS
1.4 修正—报告配体筛选方法
操作
I. 在筛选样品中加入一个已知能与药靶某一区域
具有弱结合的分子，称为报告配体或者探针。
II. 片段分子可竞争性地与报告配体结合药靶，亲 和力高于报告配体的片段分子被检测出来。
增加与靶标结合的机会和强度。一般“不敢”
轻易去除基团或片断，以免丢失参与结合的原 子或基团(即药效团)。 V. 公司之间的化合物的结构类型相似，筛选靶标 相同，易有知识产权纠葛。
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2. 应对策略—基于片段的药物设计
设计理念
药靶的活性位点是由多个口袋组成；
寻找能与药靶各个口袋特异性结合的片段； 将上述各个片段用合适的连接子连接起来，组成 高活性的化合物。将片段连接后会引起结合自由 能跳跃式下降，从而导致亲和力大幅度提高。 是一种将随机筛选和基于结 Nhomakorabea的药物设
计结合的药物发现新方法。
首先筛选得到低分子量和低亲和力的片
段，然后基于药靶结构信息将片段进行 优化或连接，得到与药靶亲和力高且类 药性强的新分子。
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第一节 基于片段的分子设计原理
一、发展历程和基本理论
1.发展背景—高通量筛选的缺陷
I. 盲目性大，命中率很低。理论计算，含有30个 重原子的化合物有1060种，而高通量筛选的化合 物数即使以百万计(106)，筛选也只占很少部分。 II. 对于部分药物靶点很难筛选得到理想的化合物，
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1. 非共价结合—电喷雾质谱 ESI 1.2 实例—发现细菌U1061A功能域配体
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二、质谱技术
2. 共价结合—Tether方法 2.1 原理
靶蛋白的半胱氨酸残基巯基与连有二硫键侧链 片段形成新的二硫键。 含二硫键片段组成：片段母体、连接基团、离
去基团(2-巯基乙胺)。
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2. 共价结合—Tether方法 2.2 操作
第十一章 基于片段的药物分子设计 Fragment-Based Drug Design
内容提要
第一节 基于片段的分子设计原理 第二节 活性片段的检测技术 磁共振技术 质谱技术