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表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。
通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。
接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。
在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。
我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。
根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。
这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。
不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
酪氨酸激酶抑制剂概述杨谊;陈小宇;李雪枫;方芙容;刘斌【摘要】目前,具有高选择性的分子靶向抗肿瘤药物得到了市场广泛的认可.其中,酪氨酸激酶抑制剂是一种能够破坏肿瘤细胞的信号传导,抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成,几乎不会影响正常细胞的分子靶向药物.因而对其研究与开发已经成为抗肿瘤药物研究领域的热点课题,本文介绍了常见的靶向抗肿瘤药物并重点综述了已经上市的酪氨酸激酶抑制剂.【期刊名称】《黑龙江科技信息》【年(卷),期】2019(000)017【总页数】3页(P34-36)【关键词】抗肿瘤药;分类;酪氨酸激酶抑制剂;综述【作者】杨谊;陈小宇;李雪枫;方芙容;刘斌【作者单位】陕西国际商贸学院医药学院,陕西西安 712046;陕西国际商贸学院医药学院,陕西西安 712046;陕西国际商贸学院医药学院,陕西西安 712046;陕西国际商贸学院医药学院,陕西西安 712046;陕西国际商贸学院医药学院,陕西西安712046【正文语种】中文【中图分类】R979.1目前，抗肿瘤研究是全世界医药领域的一个重点和难点课题，对肿瘤的治疗还是以手术、化疗、放疗三种经典传统方式为主，但这些传统方法存在易产生耐药性、强毒副性、不良反应多、疗效差等缺点。
为了避免这些缺点，基于肿瘤作用靶点的靶向疗法应运而生，这种方法的优势在于可以精确的、温和的、有针对性的杀死癌细胞，而不会杀死其它正常细胞，副作用也较小。
在众多的肿瘤疾病中，酪氨酸激酶作用存在于大多数的致病基因中，因而以酪氨酸激酶为靶点的药物研究与开发受到了广泛的关注，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经成为抗肿瘤药物研究领域的热点。
不仅如此，由于酪氨酸激酶抑制剂本身表现出的高选择性、低毒性、副作用少等优势，使其超越传统的抗肿瘤药物。
据统计，目前市售的激酶类药物80%以上是酪氨酸激酶抑制剂，甚至部分已成为治疗肿瘤的首选药[1]。
1 常见的抗肿瘤药物及其分类目前，抗肿瘤药物一般分为细胞毒类和非细胞毒类，细胞毒类抗肿瘤药物即传统的化疗药，非细胞毒类抗肿瘤药物（比如分子靶向药物）。
Beclin1、LC3 及 P53 在肺腺癌 EGFR-TKI 耐药中的表达及意义摘要：目的探讨Beclin1、LC3 及 P53 在肺腺癌 EGFR-TKI 耐药的表达意义。
方法选取我院80例晚期肺腺癌患者标本，采用SP和RT-qPCR检测靶向治疗前与靶向耐药后自噬相关蛋白Beclin1、LC3和p53的表达水平。
结果与靶向治疗前比较，在靶向治疗耐药后，Beclinl、LC3 和p53在肺癌组织中的相对表达量比较差异均具有统计学意义(P<0.05）。
结论自噬相关蛋白Beclin1、LC3及 P53表达水平与EGFR-TKI耐药呈现相关性。
基金项目：吉安市指导性科技计划项目作者简介：罗亮，男，（1986.6--），硕士，主要从事肿瘤临床工作肺癌是常见的呼吸系统肿瘤，其发病和死亡率逐年上升[1]。
表皮生长因子酪氨酸激酶受体抑制剂(EGFR-TKI)通过抑制酪氨酸激酶的活性，阻断肿瘤细胞增殖和生长的通路，从而抑制肿瘤细胞的生长、迁移和加快其凋亡。
EGFR-TKI的应用不仅改善了患者预后，还延缓了肿瘤进展，对肺癌的治疗具有重要意义，但EGFR-TKI耐药问题亦不容忽视。
近年来，自噬和肿瘤的关系逐渐引起重视，自噬相关基因在肿瘤的发生、生长及转移的过程中发挥重要的作用[2]，通过调控自噬的表达可能逆转肿瘤细胞对EGFR-TKI的耐药。
本研究通过检测自噬相关蛋白在肺腺癌靶向治疗中的表达水平，探究肺癌自噬相关蛋白与EGFR-TKI耐药之间的关系，为肺癌耐药后的治疗提供策略。
1资料与方法1.1一般资料收集 2017年1月至 2021年1月井冈山大学附属医院 80 例晚期肺腺癌患者，所有患者均经支气管镜或经皮肺穿刺活检获取组织标本。
经基因检测为EGFR（19 外显子或 21 外显子 L858）突变；疾病进展后再次病理活检取得足量标本。
所有患者均为Ⅳ期，男性45例，女性35例，平均年龄64.8±7.4岁，两组在性别、年龄和分期方面比较均无统计学意义(P>0.05)。
自噬在人肝癌细胞Huh 7对仑伐替尼耐药中的调节作用Δ陈大红＊，吴亚菲，刁文婧，杨蕙华，毛鹏娟，李琴 #（上海交通大学医学院附属第一人民医院临床药学科，上海 200080）中图分类号 R 965；R 735.7 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）08-0961-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.08.11摘要 目的 研究自噬在人肝癌细胞Huh 7对仑伐替尼耐药中的调节作用。
方法 以人肝癌细胞Huh 7为对象，采用低浓度逐渐递增联合长期给药的方式构建仑伐替尼耐药细胞模型Huh 7-LR ，以CCK-8实验和流式细胞术检测亲本细胞Huh 7及耐药细胞Huh 7-LR 对仑伐替尼的敏感性，以Western blot 实验和GFP-mCherry-LC 3质粒转染实验分别检测细胞中自噬效应蛋白Beclin-1、自噬接头蛋白sequestosome 1（又名p 62）、微管相关蛋白1轻链3（LC 3）的表达水平和细胞自噬水平。
通过饥饿诱导构建自噬激活细胞模型，以Western blot 实验和GFP-mCherry-LC 3质粒转染实验分别检测细胞中p 62蛋白表达水平和细胞自噬水平，以流式细胞术检测自噬激活对仑伐替尼敏感性的影响。
结果 与亲本细胞相比，Huh 7-LR 细胞的耐药指数为6.2，其p 62蛋白的表达水平显著升高，凋亡率、Beclin-1蛋白的表达水平和LC 3Ⅱ/LC 3Ⅰ比值均显著降低（P ＜0.05或P ＜0.01），自噬水平有所下降。
自噬激活可显著升高Huh 7-LR 细胞中p 62蛋白的表达水平（P ＜0.05）和自噬水平，并显著升高其凋亡率（P ＜0.05）。
结论 自噬参与了仑伐替尼耐药，激活自噬可一定程度逆转肝癌细胞对仑伐替尼耐药。
关键词 自噬；仑伐替尼；肝癌细胞；耐药Regulatory effect of autophagy on the resistance of human liver cancer cell Huh 7 to lenvatinibCHEN Dahong ，WU Yafei ，DIAO Wenjing ，YANG Huihua ，MAO Pengjuan ，LI Qin （Dept. of Clinical Pharmacy ， Shanghai General Hospital ， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine ， Shanghai 200080， China ）ABSTRACTOBJECTIVE To investigate the regulatory effect of autophagy on the resistance of human liver cancer cell Huh 7 tolenvatinib. METHODS Using human liver cancer cell Huh 7 as subject ， the lenvatinib-resist cell model （Huh 7-LR ） was generated by the low-dose gradient method combined with long-term administration. The sensitivity of parental cell Huh 7 and drug-resistant cell Huh 7-LR to lenvatinib was detected by using CCK-8 assay and flow cytometry. Western blot assay and GFP-mCherry-LC 3 plasmid transfection were performed to detect the expression levels of autophagic protein Beclin-1， autophagic adapter protein sequestosome 1 （p 62）， microtubule-associated protein 1 light chain 3 （LC 3） and autophagic level. Furthermore ， an autophagy activation model was constructed by cell starvation ， the protein expression of p 62 and autophagy level were detected by using Western blot assay and GFP-mCherry-LC 3 plasmid transfection ， and the effect of autophagy activation on the sensitivity of Huh 7-LR cells to lenvatinib was detected by flow cytometry. RESULTS Compared with parental cells ， the drug resistance index of Huh 7-LR cells was 6.2； protein expression of p 62 was increased significantly ， while apoptotic rate ， protein expression of Beclin-1 and LC 3Ⅱ/ LC 3Ⅰ ratio were all reduced significantly （P ＜0.05 or P ＜0.01）； the level of autophagy was decreased to some extent. Autophagy activation could significantly increase the protein expression of p 62 in Huh 7-LR cells （P ＜0.05） and autophagy level ， and significantly increase its apoptotic rate （P ＜0.05）. CONCLUSIONS Autophagy is involved in lenvatinib resistance ， and activating autophagy can reverse the resistance of liver cancer cells to lenvatinib to some extent.KEYWORDSautophagy ； lenvatinib ； liver cancer cell ； drug resistance2020年全球肝癌确诊病例超90万，死亡病例达83万，是全球范围内第六大常见癌症和第三大常见癌症死亡原因[1]。
EGRET-TKIs药物相互作用概述表皮生长因子受体(EGFR)突变是引发非小细胞肺癌(NSCLC)的重要驱动因素。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是治疗肺癌领域的重要发现，EGFR-TKIs在晚期EGFR突变阳性NSCLC患者中的疗效优于标准化疗。
NSCLC患者通常同时服用EGFR-TKIs与其他药物，尤其是有合并症的NSCLC患者，因此，增加了EGFR-TKIs药物相互作用的风险。
EGFR-TKIs中常见的药物相互作用机制为细胞色素酶P450(CYP)、药物转运体(如P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白)以及抑酸药物(质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂)的调节。
CYP和药物转运体的抑制剂或诱导剂能通过减缓或加快EGFR-TKIs的代谢过程，来升高或降低EGFR-TKIs在体内的暴露量，从而影响EGFR-TKIs的安全性和有效性。
EGFR-TKIs与抑酸药物的合用和相互作用可能降低EGFR-TKIs在体内的溶解度、生物利用度和药效。
文章概括并论述了吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼和奥希替尼药物相互作用的机制，以及中国与全球指南、体内外研究和临床研究对EGFR-TKIs药物相互作用在临床上的管理办法的推荐，为EGFR-TKIs类药物合并用药的临床管理提供依据。
【关键词】肺肿瘤；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；药物相互作用；细胞色素酶P450；药物转运体；抑酸药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂给局部晚期或转移EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌患者带来生存获益。
然而，NSCLC患者通常同时服用EGFR-TKIs与其他药物，尤其是有合并症的NSCLC 患者。
药物相互作用是患者在同时使用多种药物出现不良反应以及影响治疗效果的最常见的原因，因此，充分理解药物相互作用的机制及可能产生的结局对临床上制定安全、有效的给药方案，尤其是对患者的个体化治疗有着非常重要的作用。
药物相互作用包含对药动学(pharmacokinetics, PK)或药效学的影响，其中主要是对PK的影响。
药物在自噬调节中的作用研究自噬是一种细胞自我调节的过程，通过清除和修复细胞内的代谢产物，维持细胞的稳态。
自噬在生物体中具有重要的生理功能，它参与调节细胞的生长、分化、代谢和免疫应答等过程。
在过去的几十年中，许多研究表明药物在自噬调节中扮演着关键的角色。
本文将探讨药物在自噬调节中的作用及其研究进展。
一、抑制自噬的药物自噬的过程中，细胞膜形成自噬泡，将细胞内的物质封装并运送到溶酶体进行降解。
在某些情况下，自噬的过程可能对细胞产生负面影响，如细胞死亡或疾病的发生。
因此，抑制自噬的药物成为研究的焦点之一。
1. 氯喹：氯喹是一种广泛应用于治疗疟疾和自身免疫疾病的药物。
研究发现，氯喹通过抑制关键的自噬信号通路，如mTOR信号通路，从而抑制细胞的自噬过程。
2. 罗莫替尼：罗莫替尼是一种针对肿瘤细胞中的特定突变激活的酪氨酸激酶的抑制剂。
研究显示，罗莫替尼可以抑制自噬的发生，从而增加化疗药物对癌细胞的杀伤效果。
3. 呋塞米：呋塞米是一种利尿剂，广泛应用于治疗高血压和水肿等疾病。
研究发现，呋塞米可以通过抑制自噬过程，减少肿瘤细胞的存活率，表明呋塞米可能作为一种抗肿瘤药物的候选。
二、促进自噬的药物在某些情况下，促进自噬过程可以对细胞产生积极的影响，如降解损坏的细胞器和对抗感染。
因此，研究数据表明，一些药物可以促进自噬过程，从而具有潜在的疾病治疗作用。
1. 拉帕替尼：拉帕替尼是一种广泛应用于治疗乳腺癌的靶向药物。
研究发现，拉帕替尼可以通过激活AMPK信号通路促进自噬的进行，从而减少乳腺癌的细胞增殖。
2. 奎尼丁：奎尼丁是一种用于治疗心脏病的药物。
研究表明，奎尼丁可以通过抑制mTOR信号通路来促进自噬的发生，从而减少心肌细胞的损伤。
3. 多巴胺：多巴胺是一种神经递质，被广泛应用于治疗帕金森病。
研究发现，多巴胺可以通过激活自噬过程，促进神经细胞中有害蛋白的降解，从而减少帕金森病的发展。
三、总结药物在自噬调节中的作用研究已经取得了很多进展。
・８ｌ・ｄｏｉ：１０．３％９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０９０４．２００９．０１．０２８表皮生长因子受体抑制剂耐药研究进展陈萍，李慧艳综述，侯梅△审校（四川大学华西医院肿瘤中心，成都６１００４１）【关键词】ＥＧＦＲ抑制剂；耐药【中图分类号】Ｒ７３０．５［文献标识码】Ａ［文章编号】１６７４－０９０＃（２００９）ｏｉ—００８１—０３ＥＧＦＲ（表皮生长因子受体）抑制剂现已在临床中广泛使用，不论是单用还是与化疗药物联合使用都表现出了较强的作用，延长了患者的生存时间，改善了患者的生存质量，但由于最终几乎所有的患者都会产生耐药，限制了其长期疗效。
因此，对其耐药机制的研究对于阐明耐药机理、克服耐药以及研发新的抗肿瘤药物都具有非常重要的意义。
ＥＧＦＲ抑制剂耐药的机制主要包括以下几个方面：酪氨酸受体高表达，下游效应蛋白活化；非依赖于ＥＧＦＲ的血管生成增加；下游区介质活化，信号途径激活以及ＥＧＦＲ激酶区域特异性继发突变。
现就ＥＧＦＲ抑制对ＥＦＧＲ抑制剂的获得性耐药与ＩＧＦ一１Ｒ受体增加有关【１Ｊ。
一项研究得出结论，使用ＥＦＧＲ抑制剂时，可以诱导ＥＧＦＲ：ＩＧＦ—ｌＲ异二聚体形成，ＩＧＦ－ＩＲ及其下游的信号调节物活化，细胞凋亡减少，导致肿瘤细胞对ＥＧＦＲ耐药，而抑制ＩＧＦ—ｌＲ受体表达可以预防或延缓对ＥＧＦＲ的耐药…２。
另一项研究用人转化生长因子．ａｃＤＮＡ（一种ＥＧＦＲ的配体）转染结肠癌细胞，结果显示转化生长因子．Ｏｔ的组成型表达以及它之后的ＥＧＦＲ激活，可导致下游的细胞分裂素活化蛋白激酶丢失及Ａｋｔ的激活，这又使得减少增殖、增加凋亡的异种移植物减少【３Ｊ。
剂耐药机制研究进展综述如下：１酪氨酸受体高表达，下游效应蛋白活化２非依赖于ＥＧＦＲ的血管生成增加细胞内存在许多转导增殖刺激的酪氨酸激酶（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＴＫ）受体，包括ＥＧＦＲ、胰岛素样生长因子ｌ受体（ＩＧＦ一１Ｒ：ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－Ｉｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＶＥＧＦＲ、血小板衍生生长因子受体（ＰＤＧ－ＦＲ）以及肝细胞生长因子受体（ｃ．ＭＥＴ）。
