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小分子EGFR-TKIs在非小细胞肺癌治疗中的研究进展
胡亚南
【期刊名称】《药物资讯》
【年(卷),期】2024(13)1
【摘要】小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase in-hibitor, EGFR-TKI)在治疗伴有EGFR突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中获得了巨大的临床收益。
但患者经过一段时间EGFR-TKIs治疗,不可避免的出现获得性耐药。
本文主要对小分子EGFR-TKIs在NSCLC治疗中的研究进展及进行综述,为该类药物的临床使用及未来的研究方向提供参考。
【总页数】9页(P1-9)
【作者】胡亚南
【作者单位】南京知和医药科技有限公司南京
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.小分子化合物(EGFR-TKI)治疗非小细胞肺癌疾病进展后停药与继续原药维持的30例观察
2.非小细胞肺癌小分子化合物（EGFR-TKI）靶向治疗疾病进展后与化疗交替治疗的临床治疗效果分析
3.放疗同步EGFR-TKI治疗与先放疗后EGFR-TKI治疗在EGFR基因突变型非小细胞肺癌脑转移中的应用效果对比
4.EGFR-TKIs与二甲双胍联合治疗在非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药中的研究进展
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TKI联合替吉奥化疗序贯治疗非小细胞肺癌患者EGFR-TKI获得性耐药的疗效观察张景杰;马建新;王沐;高文广【期刊名称】《河北医学》【年(卷),期】2018(024)010【摘要】目的:探究酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合替吉奥化疗序贯治疗EGFR-TKI获得性耐药非小细胞肺癌的临床疗效.方法:选取NSCLC、EGFR基因突变的64例患者作为研究对象,根据治疗方式的不同分为对照组与研究组,每组32例,对照组患者单纯采用替吉奥联合顺铂化疗,研究组在对照组基础上联合使用TKI治疗,对比两组患者肿瘤缓解率,治疗前后血清肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA211)、糖类抗原199(CA199)水平,统计不良反应发生类型,采用Kaplan-Meier生存分析对1年内患者无生存进展期(PFS)进行分析.结果:研究组肿瘤缓解率高于对照组,差异有统计学意义(75.00％VS46.88％P<0.05).治疗后两组患者血清中CEA、CYFRA211、NSE水平均降低,研究组降低程度高于对照组(P<0.05).两组患者治疗后主要出现腹泻、恶心呕吐、肌痛、脱发、发热、乏力、贫血、血小板减少粒细胞减少、转氨酶异常,两组不良反应发生率对比,差异无统计学意义(P>0.05).研究组PFS高于对照组,两组PFS对比差异有统计学意义(6.83±1.62 VS8.71±1.85,P<0.05).结论:对于NSCLC、EGFR基因突变的患者,发生EGFR-TKI获得性耐药后采用TKI联合替吉奥化疗序贯治疗能够延缓病情进展延长患者生存时间,且不良反应有所缓解,是有效的治疗方式.【总页数】6页(P1722-1727)【作者】张景杰;马建新;王沐;高文广【作者单位】河北省廊坊市第四人民医院,河北廊坊 065700;河北省廊坊市第四人民医院,河北廊坊 065700;河北省廊坊市第四人民医院,河北廊坊 065700;河北省廊坊市第四人民医院,河北廊坊 065700【正文语种】中文【相关文献】1.化疗序贯EGFR-TKI治疗EGFR-TKI获得性耐药晚期非小细胞肺癌患者的临床观察 [J], 吕巧妹;金春英;张红娟;荆雷2.EGFR-TKI联合化疗治疗EGFR-TKI获得性耐药的晚期非小细胞肺癌疗效分析[J],3.化疗序贯EGFR-TKI治疗EGFR-TKI获得性耐药晚期NSCLC患者的临床观察[J], 王紫润;戈伟4.EGFR－TKI联合化疗治疗 EGFR－TKI获得性耐药晚期非小细胞肺癌的临床分析[J], 王惠临;宋向群;周韶璋;赵文华;宁瑞玲;曾爱屏5.EGFR-TKI序贯化疗对EGFR-TKI获得性耐药的中晚期非小细胞肺癌的疗效观察[J], 陈咏梅;蒋志红;陈金云;张燕因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
劳拉替尼（ Lorlatinib）是一种治疗肺癌的靶向药物，属于第三代肺癌酪氨酸激酶抑制剂。
以下是劳拉替尼的使用经历：
*适应症：劳拉替尼主要适用于治疗晚期非小细胞肺癌，特别是ALK和ROS1基因重排的肺癌患者。
大约5%的非小细胞肺癌患者存在ALK基因重排，这些患者通常对第一代ALK抑制剂（如克唑替尼）敏感。
然而，随着病情进展，很多患者会出现耐药性，这时可以考虑使用劳拉替尼等第三代药物。
*疗效：劳拉替尼在临床试验中显示出了较好的疗效，对于晚期肺癌患者的生存期和生活质量有一定的改善作用。
根据多项临床试验的结果，劳拉替尼对约60%的ALK阳性肺癌患者有效，并能控制约80%的ROS1阳性肺癌患者。
*副作用：劳拉替尼的副作用相对较小，但仍有一些常见的副作用，如水肿、呼吸困难、咳嗽、恶心、呕吐、腹泻等。
此外，劳拉替尼可能对心脏功能产生影响，因此在治疗前和治疗期间需要进行心电图和心脏超声等检查。
*服用方法：劳拉替尼的服用方法是每日一次，每次100毫克，口服给药。
患者应在每天同一时间服用药物，以确保药物在体内的浓度保持稳定。
*注意事项：在使用劳拉替尼前，患者需要进行基因检测，确定是否存在ALK或ROS1基因重排。
此外，患者还需要注意保持良好的生活方式和饮食习惯，避免过度疲劳和情绪压力。
总之，劳拉替尼是一种有效的肺癌靶向药物，对于ALK和ROS1基因重排的肺癌患者具有一定的疗效和优势。
在使用劳拉替尼时，患者应保持积极的心态，遵医嘱治疗，并注意药物的副作用和注意事项。
中国肺癌杂志2014年12月第17卷第12期Chin J Lung Cancer, December 2014, Vol.17, No.12·860··综述·非小细胞肺癌中microRNAs 与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展段晓阳 史健【摘要】 近年来，在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）靶向治疗中，尤其是伴有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR ）基因突变的患者，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI ）越来越多地进入到临床治疗，但EGFR-TKI 耐药的产生不仅影响药物敏感性，甚至出现疾病进展，成为制约其疗效的主要瓶颈。
微小RNA （microRNAs, miRNAs ）是一种非编码蛋白的RNA ，参与转录后水平基因的表达调控，最近研究发现，miRNAs 参与了EGFR-TKIs 耐药，影响肿瘤细胞对吉非替尼的敏感性。
本文就NSCLC 中miRNAs 与EGFR-TKIs 继发性耐药之间的相关性研究进展做简要的综述。
【关键词】 肺肿瘤；MicroRNAs ；EGFR-TKIs ；继发性耐药Advance in MicroRNAs and EGFR-TKIs Secondary Resistance Researchin Non-small Cell Lung CancerXiaoyang DUAN 1, Jian SHI21Graduate Student of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China; 2Department of Medical Oncology,Hebei Province Cancer Hospital, Shijiazhuang 050000, ChinaCorresponding author: Jian SHI, E-mail: shijian6668@【Abstract 】 In recent years, in non-small cell lung cancer (NSCLC) targeted therapy, especially in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR ) mutations, EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKI) more and more come into the clinical treatment, but EGFR-TKI resistance not only influence the drug sensitivity, appear even disease progression, become the main bottleneck of its curative effect. MicroRNAs (miRNAs) is a non coding RNA and protein involved in regulating gene expression in the transcription level. Recent studies found that miRNAs involved in EGFR-TKIs resistance, which affect the sensitivity of tumor cells to treatment. In this paper, we reviewed briefly advance in miRNAs and EGFR-TKIs secondary resis-tance research in NSCLC.【Key words 】 Lung neoplasms; MicroRNAs; EGFR-TKIs; Secondary resistanceDOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.12.07作者单位：050000 石家庄，河北医科大学（段晓阳）；050000 石家庄，河北医科大学第四医院肿瘤内科（史健） （通讯作者：史健，E-mail: shijian6668@ ）近几年，肺癌在发达及发展中国家的发病率逐年增高，即使在发达国家，5年相对生存率也仅为16%[1]。
非小细胞肺癌EGFR基因胚系突变研究现状【摘要】egfr（表皮生长因子受体）信号通路在非小细胞肺癌（non small cell lung cancer nsclc）的发生和发展中起重要的作用，激活后可促进肿瘤细胞的增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制。
大约80%的nsclc存在egfr的表达、过度表达和突变，因此egfr是治疗nsclc的理想靶点。
通过检测egfr的表达和突变状态能预测egfr 酪氨酸激酶抑制剂（egfrtki）治疗的疗效，成为指导晚期nsclc临床靶向治疗的重要生物标志物。
egfr基因的体细胞突变（somatic mutation）研究为肺癌的个体化治疗提供有力的支持，但egfr基因胚系突变（germline mutation）的研究却开展的较少。
本文在于总结国际上关于egfr基因18～21号外显子的胚系突变的研究。
【关键词】非小细胞肺癌；表皮生长因子受体；胚系突变1 egfr基因肺癌是我国发病率位居首位的恶性肿瘤，而非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer nsclc）占肺癌患者的80%以上。
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，egfr）信号通路在nsclc的发生和发展中起重要作用，激活后可促使肿瘤细胞增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制。
大约80%的nsclc存在egfr的表达、过度表达和突变，因此egfr是治疗nsclc的理想靶点。
通过检测egfr的表达和突变状态能预测egfr酪氨酸激酶抑制剂（egfrtki）治疗的疗效，成为指导晚期nsclc临床靶向治疗的重要生物标志物。
自2004年林奇（lynch）和佩斯（paes）[1]等发现临床试验中肺癌患者表皮生长因子受体突变与egfr酪氨酸激酶抑制剂（egfrtki）靶向药物治疗密切相关，多个前瞻性单臂临床试验证实了带有egfr激活突变的nsclc晚期患者受益于表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂的治疗[2]。
《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》解析随着美国国立综合癌症网络（NCCN）2011版《非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践指南》（简称《指南》）的发布，中国专家组也在今年4月召开的第4届NCCN亚洲学术会议上对《指南》（中国版）进行了讨论和修订，两者连同我国卫生部近日推出的肺癌规范化诊治指南（简称《规范》）成为目前国内肺癌诊治的指导指南。
本文就英文版《指南》的更新内容及其与《指南》（中国版）和《规范》的异同作一简要介绍。
《指南》（英文版）更新内容肺癌预防新版《指南》指出，约85%~90%的肺癌是由直接或间接吸烟引起，长期吸烟易导致第二原发癌、治疗并发症、药物相互作用、其他吸烟相关疾病、生活质量下降及生存期缩短。
因此，新版《指南》加强了戒烟的推荐力度，将“建议戒烟”修订为“戒烟劝告、辅导以及药物治疗”。
预测和预后分子标志物继表皮生长因子受体（EGFR）、RNA核苷酸还原酶1（RRM1）、切除修复交叉互补组1 （ ERCC1）及KRAS后，EML4-ALK作为新的分子生物标志物越来越受到关注，新版《指南》也将其纳入。
在美国人群中，EML4-ALK融合基因的发生率为2%~7%，而在中国约为16%。
携带EML4-ALK融合基因的NSCLC患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，而这两种突变的高发人群均为腺癌、不吸烟或轻度吸烟者，且这两种基因突变相互排斥。
因此，在上述高发人群中进行EML4-ALK突变的检测尤为重要。
但新版《指南》并未推荐标准的EML4-ALK突变检测方法。
目前，crizotinib是针对EML4-ALK的靶向治疗新药，其是ALK和生长因子受体蛋白（MET）的TKI，crizotinib对EML4-ALK突变型晚期NSCLC患者的疾病控制率可达90%。
该药目前尚处在临床试验阶段，其应用前景值得期待，EML4-ALK也有望成为继EGFR后另一种有明确疗效预测作用的分子标志物。
早期NSCLC治疗对于早期NSCLC（Ⅰ、Ⅱ期），根治性手术±辅助化疗仍是标准的治疗模式，新版《指南》并未过多改动，主要更新点有以下两方面。
非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂的耐药
肺癌的靶向治疗耐药主要有两大类，上皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药和间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药。
1. EGFR 酪氨酸激酶抑制剂
埃罗替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、阿法替尼（Afatinib）是首批进入非小细胞肺癌临床治疗的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，EGFR 突变表型患者对这类药物的响应很好。
但是，获得性耐药是EGFR 酪氨酸激酶抑制剂所面临的一大难题，什么措施可以延迟或克服这种耐药。
EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的耐药的一个原因是EGFR 靶点修饰，EGFR 酪氨酸激酶结构域出现二点突变（T790M）。
接近60% 的埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼耐药肺癌患者样本均有这种突变，该突变是第一代和第二代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药的主要原因。
突变特异性EGFR 酪氨酸激酶抑制剂是一类新型的针对EGFR 突变的不可逆抑制剂。
埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼主要靶向野生型EGFR，突变特异性EGFR 酪氨酸激酶抑制剂主要靶向激活性突变，例如T790M 突变。
目前已经有两种突变特异性抑制剂已经接近进入临床，分别是CO-1686（Rociletinib）和AZD9291。
近期NEJM 刊登了一项研究，该临床试验纳入了46 位埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼耐药的肺癌患者。
研究结果显示，T790M 阳性患者对Rociletinib的响应率为59%。
有趣的是，对接受过一线治疗的肺癌患者来说，用靶向T790M 的药物进行二线治疗，其响应率接近60%、疾病控制率高达90%。
相反，如果肺癌患者在一线治疗中没有出现T790M 突变，其响应率非常低。
AZD9291 是另一种第三代不可逆突变特异性EGFR 抑制剂。
有研究报道，T790M 阳性癌症患者对AZD9291 的响应率接近60%，而T790M 阴性癌症患者对AZD9291 的响应率非常低，这与上述Rociletinib的效果相同。
2014 年有团队评估了不可逆二代抑制剂联合阿法替尼（野生型EGFR 靶向抑制剂）和西妥昔单抗（EGFR 单克隆抗体）对肺癌患者的治疗效果。
该研究患者均为EGFR 突变肺癌患者，在对第一代EGFR 抑制剂产生获得性耐药后，开始接受阿法替尼和西妥昔单抗治疗。
结果显示，肺癌患者的总体响应率为29%，包括T790M 阳性和阴性患者。
该研究表明突变特异性EGFR 抑制剂有希望成为EGFR 突变肺癌患者的一线治疗药物，但是它们对进展期的T790M 阴性患者并无效果。
然而，将突变特异性EGFR 抑制剂与阿法替尼与西妥昔单抗联合可能是该难题的解决方案之一。
如果第三代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂失败了，该怎么办？通常认为靶向治疗是有效的，但是即使是第三代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，也要考虑耐药问题。
近期一项试验纳入了12 位T790M 阳性癌症患者，旨在评估Rociletinib的药效。
结果显示，在Rociletinib治疗过程中有6 位患者临床获益明显，但是后期响应率降低、T790M 消失。
换句话说，在治疗过程中患者肿瘤T790M 突变中的等位基因丢失，该突变正是第一代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药的主要原因。
同样，2015 年另一项试验也研究了AZD9291 的获得性耐药。
该研究共纳入15 位
T790M 阳性EGFR 突变肺癌患者，在接受AZD9291 治疗后出现耐药。
根据耐药机制可以划分为三类：6 位患者出现C797S 突变（EGFR 激酶结构域的另一个突变）；5 位患者出现T790M 突变但C797S 突变阴性；4 位患者丢失T790M 等位基因。
该研究表明，尽管突变特异性EGFR 酪氨酸激酶抑制剂有希望成为EGFR 突变肺癌患者的一线治疗药物，但是我们需要注意该如何应对其耐药性的出现。
2. ALK 酪氨酸激酶抑制剂
非小细胞肺癌的另一类靶向药物是间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ALK TKIs）。
克唑替尼（Crizotinib）是FDA 批准的一种ALK 抑制剂，主要用于治疗转移性ALK 重排肺癌患者。
肺癌患者对克唑替尼的响应性很好，但是会出现获得性耐药，特别是EGFR 突变肺癌患者。
对EGFR 突变肺癌患者来说，接近50%-60% 患者会出现T790M 介导的耐药。
然而，仅有不到30% 的ALK 重排肺癌患者会出现ALK 激酶结构域二点突变，最终造成克唑替尼耐药。
此外，ALK 酪氨酸激酶抑制剂耐药的诱发突变种类很多，ALK 结构域的任何位点均可能发生突变。
目前，针对克唑替尼耐药已经出现了多种应对策略，例如第二代ALK 抑制剂、ALK 抑制剂与HSP-90 抑制剂联合、ALK 酪氨酸激酶抑制剂与化疗联合。
目前，已经有两种第二代ALK 抑制剂，LDK378（Ceritinib色瑞替尼）和Alectinib。
近期一项研究评估了色瑞替尼对ALK 重排肺癌患者的治疗效果。
克唑替尼治疗肺癌患者对色瑞替尼的响应率为56%，未接受克唑替尼治疗肺癌患者对色瑞替尼的响应率为58%。
可见，克唑替尼耐药的肺癌患者对第二代ALK 抑制剂有很好的响应。
Alectinib是接近临床ALK 重排肺癌治疗的第二代ALK 抑制剂。
近期有研究纳入了47 位接受过克唑替尼治疗的ALK 阳性肺癌患者，他们对Alectinib的总体响应率接近55%，这与上述研究中色瑞替尼的响应率相同。
除了第二代ALK 抑制剂外，热激蛋白90（HSP90）也是应对克唑替尼耐药的一个治疗策略。
HSP90 是一种可以稳定致癌蛋白（例如ALK 融合蛋白和EGFR）的蛋白质。
体外研究发现，克唑替尼耐药细胞对HSP90 抑制剂治疗十分敏感，表明HSP90 可能是应对克唑替尼耐药的一个突破口。
此外，该研究团队还发现克唑替尼耐药的ALK 重排肺癌患者，在接受一个周期HSP90 抑制剂（Ganetespib）治疗后，表现出很好的临床反应。
目前，有多项研究正在评估ALK 抑
制剂联合HSP90 抑制剂对肺癌患者的治疗效果，这将有助于了解HSP90 抑制剂缓解克唑替尼耐药的作用机制。
ALK 酪氨酸激酶抑制剂联合化疗是另一种应对克唑替尼耐药的治疗方案。
一项回顾性研究发现，相比其他亚型的转移性肺癌患者，培美曲赛治疗可以显著改善ALK 重排肺癌患者的无进展生存期。
不过，该临床反应的分子作用机制并不明确。
总之，靶向治疗药物的发展已经彻底改变了肺癌患者的治疗方式。
目前，这些药物主要用于转移性肺癌治疗，在乳腺癌领域的研究明显滞后。
