仿制药杂质研究管理基本思路

仿制药研发思路与策略1、仿制研发的基本思路与策略1.1设计并确保与原研药的“一致性”是仿制药研发的基本思路仿制药是对已上市原研药的“仿制”，自1983年FDA通过的Waxman法案后，各国对于仿制药，不要求重复进行原研药批准之前进行的动物研究和人体临床研究，而是通过证明和原研药的生物等效性即可获得批准，实现与原研药的临床可替代。

因此，仿制研发需要围绕如下几个关键问题进行研究和求证：拟仿产品的质量概况，尤其关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQAs）包括哪些？仿制药与原研药关键质量属性是否一致？决定产品关键质量属性的关键工艺要素包括哪些？如何从关键的工艺要素和质量标准的关键质控项目确保与原研药关键质量属性的一致性？如何在产品贮藏过程中保持这种一致？建立的质量保障体系能否有效保障研制产品与上市原研药的一致性？但是，仿制药与原研药的“一致性”并不仅仅是指产品检验结果的一致性。

药品的质量不是检验出来的，而是通过科学的设计得以保障和实现的。

药品质量首先来源于早期产品及工艺的设计，形成于药品的生产过程，研发早期的产品和工艺的设计情况即决定了产品的“先天”质量特征，通过具体的生产过程将实际质量状况赋予具体产品中，质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量，是质量保证体系的重要组成部分，但不是唯一的；药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等；药品的质量需要质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。

同时，通过研究揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）影响下，其质量随时间的变化情况，并由此确立有效期以及贮藏条件，以确保其质量。

ICH在Q8、Q9中引入了质量源于设计、质量风险管理和药品质量体系的概念，指出药品的质量不是检验赋予，而是来源于设计，并利用药品研发过程中所获得的信息，在生产过程中进行质量风险管理所获得。

在综合国际标准化组织（ISO）质量概念的基础上，结合生产质量管理规范（GMP），在ICH Q10提出了药品质量体系概念，认为药品质量控制应涵盖药品从研发、技术转移、商业化生产、直至药品终止的整个生命周期。

化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点审评二部药学组李志万霍秀敏唐素芳复方制剂因组分较多，其杂质研究一直是质量研究和技术审评的关注重点，我们在初步总结了复方制剂组成形式的基础上，从杂质预测和分析、杂质研究思路和检查方法三方面提出了复方制剂的杂质研究对策，以期与大家交流。

一、复方制剂杂质的预测和分析复方制剂中的杂质，一般可分为有机杂质、无机杂质及残留溶剂，本文主要阐述有机杂质的研究。

杂质的检查除需借助相应仪器外，有时可通过对药物制备工艺、化学结构、贮存条件等分析推断出部分药物杂质的种类，甚至结构。

由复方制剂中各主药引入的杂质，主要包括主药合成中未反应完全的原料/反应物、中间体、副反应产物等；通过对药物结构、贮存条件等分析可获得因药物降解而产生的部分杂质，如含对乙酰氨基酚类复方药物，应考虑有对氨基酚存在的可能。

组方后产生的杂质可通过制剂工艺分析（如有无湿法制粒、高温干燥/灭菌等）推测可能产生的杂质，文献报道亦是非实验而获得杂质信息的途径之一。

杂质的预测和分析对杂质检测方法的选择、方法的验证有着重要意义。

因此，制备工艺研究人员与质量研究人员的密切协作，对更好地进行药物质量研究具有特殊的意义。

二、复方制剂杂质研究的思路复方制剂因组分、结构及含量的不同，导致杂质的研究也复杂多样，难以制订统一的研究方法，因此我们在详细分析复方制剂中各主药的结构、稳定性、含量等情况的基础上，对其杂质的研究提出以下对策。

1、复方制剂中的已知杂质，宜采用杂质对照品法进行检查。

2、复方制剂中杂质结构差异较大时，可采用不同检测方法进行研究。

杂质结构差异判断主要从以下几个方面考虑： 1）原料药制备工艺（引入杂质）。

2）主药结构（降解产物）。

3）有关的研究结果。

4）文献报道。

不同检测方法包括不同的色谱方法（如HPLC 法、TLC法、 GC法和 HPCE法等），或相同的色谱方法但不同的色谱条件（如HPLC法采用不同柱型、不同极性流动相，不同检测波长或检测；TLC法采用不同固定相、不同展开剂；GC法采用不同固定相、不同柱温等）。

一、原料药的制备工艺与结构确证研究1、前言1）原料药的定义和管理Active Pharmceutical Ingredient（API)药品：API＋辅料我国对原料要实行注册管理2）仿制药研究的一般原则强调对比分研究和分析质量不低于被仿产品3）化学原料药的特点制备过程——-化学反应＋纯化过程化学反应的选择性纯化技术的局限性原料药=API＋杂质2、原料药制备工艺的研究获得原料药的过程实施生产过程控制的过程赋予原料药质量属性的过程（好的质量是好的工艺生产出来的）1)主要内容新法规的相关要求(2007年10月份开始实施）两种情况分析重点关注问题2）法规相关要求的变化仿制药的现场检查前置确证批量生产的可行性确认实际生产工艺预注册工艺一致性3）两种情况分析与上市原料药工艺不完全一致4）需要关注的几个问题工艺的选择起始原料和试剂的选择详细翔实的制备工艺资料杂质分析工艺选择要考虑如下因素：（1)产品的质量不低于被仿品（2)适应规模化生产的要求（3）上市后变更的复杂起始原料,试剂的选择的意义：（1）关系到产品质量的控制、工艺路线的稳定（2）为质量研究提供有关杂质信息（3）涉及到工业生产中的劳动保护、环境保护等问题；（4）是原料药植被研究工作的基础；（5）在药物制备中需要对起始原料和反应试剂有严格要求。

起始原料的一般要求：（1）有商业化来源（2）API的关键结构组件（3）化学名称、组成和结构明确（4）理化性质明确、稳定性满足工艺的要求（5）有公认的制备方法可查，质量可控（6）越接近API的起始原料质控应当越严格如果不能满足上述要求时需要做以下工作：（1）详细说明制备工艺和质控方法（2）根据制备工艺制定内控标准（3）固定制备工艺和商业来源内控标准：（1）名称、化学结构、理化性质、含量（2）鉴别（3）有关物质-包括立体异构体，比旋度指标的应用及其局限性详细、详实的制备工艺资料目的意义：是法规和技术评价的要求；为API的结构确证提供信息；为API的杂质分析提供信息.一般要求：原料、试剂的来源和质量标准工艺流程图生产过程描述过程控制方法参考文献工艺流程图:（1）化学反应和分离纯化步骤（2）起始原料和关键中间体以及副产物的化学结构（3）各步骤所用的溶剂、试剂或其它助剂（4）各步骤的操作参数（温度、pH、压力等）（5）中间体进入下一工序的处理方法（分离或原位）（6）各步骤的产率生产过程描述包括：（1）所有反应物的化学名称、结构式和用量（2）各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其他助剂（3）主要反应设备（关键设备的构造和材质)（4）关键工序和操作的详细说明（5）过程控制方法和控制参数(监测项目、参数范围或接受标准）（6）各步反应或操作的产率（7）批量规模及用途…………过程控制方法（1）生产工艺的可调节参数（温度、压力、pH、搅拌速度）（2）环境控制（温度、湿度、清洁级别等)（3）反应进程监测（如反应物的消耗和产物生成的浓度监测）（4）关键中间体的检验。

再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见自2013年11月在本刊发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见”后[1]，收到大量同仁来电来函交流。

积累1年多心得，撰写此续篇，希冀能将某些观点阐述得更为清楚明了，进而为我国仿制药研发中杂质研究思路与控制策略提供1种更为客观理性的认知，为将有限的资源用到研发关键之处提供一些参考。

1 从宏观上解读杂质1.1 杂质与药物不良反应的关系很多同仁都认为杂质与药物的不良反应息息相关，认为杂质越小或越少、临床不良反应发生几率也就越小或越少，进而在进行杂质研究与控制时，力求面面俱到、尽善尽美。

殊不知，引起药物不良反应的原因是多方面的，并不仅仅是药物中的杂质。

人用药品注册技术要求国际协调会(ICH )于2002年9月12日颁布了《疗效--M4E (R1) 人用药品注册的通用技术文档：模块2的临床回顾和临床概述与模块5：临床研究报告》[2]，其中阐述道：关于再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见Re-discussion on the Studies of Related Substances in Generic Drugs谢沐风(上海市食品药品检验所，上海 201203)XIE Mufeng(Shanghai Institute for Food and Drug Control, Shanghai 201203)摘要：本文阐述了仿制药研发中如何根据原研制剂杂质谱剖析测得结果，来科学合理地制订仿制原料药与仿制制剂中杂质控制策略，并从临床用药的宏观角度和具体杂质研究的微观思路上阐明杂质研究中应把握的“度”，为仿制药杂质的理性研究提供一些借鉴。

关键词：仿制药研发；杂质研究；控制策略中图分类号：R95 文献标志码：C 文章编号：1001-8255(2015)05-0538-09DOI ：10.16522//doc/713160991.html,ki.cjph.20 15.05.024收稿日期：2015-01-10作者简介：谢沐风(1972-)，男，副主任药师，从事药品品质评价与研发。

仿制药有关物质研究的特点及研究思路张玉琥（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038）【摘要】有关物质的研究与控制是国内仿制药研发工作中的主要薄弱环节之一。

本文分析总结了仿制药有关物质研究工作的特点，进而对研究工作的总体思路、主要环节涉及的研究方法、研究目标、基本技术要求等进行了讨论，供药品注册申请人进行相关研究工作时参考。

【关键词】仿制药；有关物质；研究思路作者简介：张玉琥，男，主任药师。

曾从事多年药物新剂型及新制剂研究工作，现从事化学药品技术审评工作。

E-mail ：zhangyh@药物中的杂质指任何影响药物纯度的物质，包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂。

无机杂质和残留溶剂的研究及检测方法相对比较成熟，方法的通用性比较强，控制标准也比较明确，从技术审评实践来看，无机杂质和残留溶剂在申报注册药物中已得到了较好的研究与控制。

与无机杂质及残留溶剂比较，有机杂质（即有关物质）的研究与控制要复杂得多，在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳定性、临床应用特点等进行大量的深入细致的研究工作。

虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于2005年颁布[1]，但由于研究工作难度较大，且企业重视程度不够，有关物质的研究与控制仍然是目前国内药品研究工作中的主要[2][3][4][5][6][7]罗赛男,马爱霞.药物经济学———压缩新药研发成本的新动力[J].上海医药,2007,28(2):68-70.Dimasi JA.The value of improving the Productivity of the drug development process:faster times and better decisions [J].Pharmaceoeconomics ,2002,20(Suppl 3):S1-10.李歆.国外制药企业的药物经济学研究及其借鉴[J].南京医科大学学报（社会科学版），2005,5(2):135-138.周绍梅,程晓明.药物经济学评价在中成药新药上市评审中的应用研究[J].中国卫生经济,2009,28(1):79-80.托马斯·艾卢瑞德·方纳斯.澳大利亚经验对中国建立药物经济性评价指南的启示[J].中国药物经济学，2006,1:63-69.Ikegami N,Drummond M,Fukuhara S,et al .Why has theuse of Health Economic Evaluation in Japan lagged behind that in other developed countries [J].Pharmacoeconomics ,2002,20(Suppl 2):S1-7.雷蕾.加大药物经济研究重视的必要性[J].海峡药学,2007,19(9):150-151.李凯,冯冬,马爱霞.药物经济学在新药研发领域中的介入及应用现状探讨[J].中国医药技术经济与管理.2008,2(6):87-93.彭奕.新药研发中的药物经济学问题[J].中国医学科研管理杂志.2005,18(4):207.孙利华.药物经济学与新药研究开发[M].北京:化学工业出版社,2003:156-158.[8][9][10][11]药品审评药品审评薄弱环节之一。

仿制药杂质研究管理基本思路引言仿制药是指与原研药在药物活性、安全性、质量和有效性等方面相似或等同的药物产品。

仿制药的研究和开发需要进行全面的杂质研究，以确保药物的安全性和有效性。

本文将探讨仿制药杂质研究的管理基本思路，并提供一些实践建议。

管理基本思路1.设立研究目标和任务确定杂质研究的主要目标和任务，例如确定需要研究的杂质种类、含量限制、研究方法等。

明确研究目标，有助于指导后续的实验设计和数据分析。

2.制定研究计划和时间表制定详细的研究计划和时间表，包括各个研究阶段的任务和里程碑。

合理安排研究时间，确保研究能够按时完成。

3.建立完善的质量控制体系建立完善的质量控制体系，包括严格的实验室管理、实验条件的控制、实验设备的维护和校准等。

保证实验的可靠性和结果的准确性。

4.选择合适的研究方法和技术根据研究的具体要求，选择合适的研究方法和技术。

常用的杂质研究方法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、质谱法（MS）等。

根据实际情况，可以结合不同的方法进行综合分析。

5.进行杂质分析和评估根据选择的研究方法，进行杂质分析和评估。

对于已有的药物杂质种类和含量限制，可以参考相关的法规和标准；对于新的药物杂质，可能需要制定自己的研究方法和标准。

6.结果验证和数据解释对研究结果进行验证和数据解释，确保结果的可靠性和准确性。

可以通过重复实验、对照实验等方式进行结果验证。

对于数据的解释，可以借助统计学方法和数据分析软件等进行分析和解释。

7.编写研究报告和文档编写详细的研究报告和文档，包括研究目的、方法、结果、结论等。

研究报告应符合相关的法规和标准，如药物管理法规等。

确保研究报告的准确性和完整性。

实践建议1.充分了解仿制药的特点和需求在进行仿制药杂质研究之前，要充分了解仿制药的特点和需求。

例如，了解原研药的杂质种类和含量限制，了解仿制药的剂型和途径等。

这些信息对杂质研究的设计和实施非常重要。

2.集聚专业人才和技术杂质研究需要具备一定的专业知识和技术，建议集聚专业人才和技术。

仿制药研发中杂质研究思路的思考摘要】从目前的仿制药注册申报情况看，研究者尚未全面准确把握杂质研究的系统性、阶段性和针对性要求，杂质研究水平距离药品技术审评要求呈现出相对滞后的态势。

杂质研究的相对滞后不仅成为公众安全用药的隐患，而且越来越成为制约我国药品走向世界的瓶颈因素，需引起我们的深刻思考。

【关键词】仿制药；研发；杂质[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）23-0347-02引言;近年来随着医药市场潜力开发，医疗健康需求提升，我国仿制药市场规模不断增大，仿制药企业发展迅速。

然而当前还存在仿制药低水平重复生产、自主研发能力不足、低价恶性竞争，与外企或合资药企相比竞争力明显不足等重重发展困境。

通过对印度仿制药发展分析和知名药企的先进经验借鉴，为我国仿制药发展提出可行性建议。

1 质量标准中制订有关物质检查项的原则药品研发时均需进行有关物质研究 ( 除非主成分为无机物 )，根据研究结果酌情制订质量标准。

1.1原料药质量标准即便该原料药稳定性良好，在效期内杂质无任何增加或变化，质量标准中也应制订有关物质检查项。

1.2制剂质量标准研发时应研究“原料药制成 0 d 制剂”和“0 d制剂在效期内流通 ( 或经加速试验)”这两个环节的杂质变化情况。

只要一个环节有变化 ( 通常为增加 )，质量标准中就需拟定有关物质检查项；而当均未有变化时，则可不拟定，因制剂质量标准仅关注降解、变化杂质，原料药中的工艺杂质由于已在原料药质量标准中予以控制，故制剂可不再要求。

对于注射剂，经研究即便杂质无变化，但为提高此种剂型临床使用的安全性，故建议质量标准中仍旧拟定，且指标可较原料药有所放宽。

2 杂质研究的重要地位人们对杂质(impurities/related compounds/degradants)的认识是在防病治病的实践中逐步积累起来的，由青霉素引发致命性过敏反应，即引发了人们对产品中杂质的高度关注。

【综述如下】杂质研究思路：第1步.按照既有质量标准中的色谱条件检测既有质量标准中罗列的所有杂质很多人认为这一步很重要，所以为了分离和研究“既有质量标准中罗列的所有杂质”做了大量工作，其实都是无用功与徒劳。

可如下进行：●第1种选择：由于本研究遵循既有质量标准的色谱条件，已可完全重现出既有质量标准的色谱性能，故可分离检出质量标准中所列的所有杂质，无需再验证；●第2种选择：对既有质量标准中的色谱条件进行微调（总之、变慢！），由此更可分离检出质量标准中所列的所有杂质，故无需再验证；●第3种选择：仅验证既有质量标准中与主成分最难分离的那个杂质（1或2个），只要该杂质与主成分峰彻底分离，其他杂质肯定与主成分峰分离；至于杂质间相互未能分离，只要检测以下各样品的杂质谱时均未检出，即可无需再研究。

第2步.按照既有质量标准中的色谱条件检测原研制剂，获得原研制剂杂质谱。

第3步.按照既有质量标准中的色谱条件检测仿制原料药，获得仿制原料药杂质谱。

（但前提是：该色谱条件应可分离出自身原料药合成的各中间体。

如5步、则5个中间体杂质，这就是所谓的“正向分析”。

如分不开，可进行略微调整，调整方式与“上述的第2种选择”完全一致）第4步.按照既有质量标准中的色谱条件检测仿制制剂，获得仿制制剂杂质谱。

针对2-4步测得的杂质谱的控制要求，具体如下：(1) 针对仿制制剂与原研制剂共有的降解杂质：仿制制剂降解速度不得大于原研制剂，由此效期才能不短于原研制剂（一般此类杂质临近效期时含量均会超出制剂鉴定限、如0.2%）。

(2) 针对仿制制剂与原研制剂共有的、含量不增加杂质（通常为原料药中的合成工艺杂质或反应试剂）：●当原研制剂中该杂质含量大于制剂鉴定限时（如0.8%），仿制制剂中该杂质含量不大于原研制剂即可，因杂质在该含量下、原研制剂临床已使用多年亦无妨。

●当原研制剂中该杂质含量小于制剂鉴定限时（如0.12%），仿制制剂中该杂质含量可大于原研制剂（如0.16%），但必须小于制剂鉴定限。