滴眼剂生产验证_张全军
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1.浮游菌 ≤500个/m3 2.沉降菌 ≤10个/m3
1.狭缝法 、转盘法等采样器 2.采用90m m玻璃培养皿等法
100 000级换气次数
≥15次/小时
风速仪
2 .1 .2 水系统 工程的验 证 。水 质对滴 眼剂产 品质量 影响很
大 ,是药品的污染源之一 。因此 ,要十分重视水系统的验证 。(1)
1.浮游菌 ≤100个/m3 ; 2.沉降菌 ≤3个/m3
1.狭缝法 、转盘法等采样器 2.采用90m m玻璃培养皿等法
10 000级换气次数
≥25次/小时
风速仪
100 000级悬浮粒子 100 000级活微生物数
≥0 .5μm ∶≤3 5 00 000个/m3 ;尘埃粒子计数器 ≥5μm ∶≤20 00 0个/m3
验证文件是记录验证活动全过程的技术资料 , 应包括验证 组织机构及其人员 、验证方案 、验证过程及各项原始数据 、验证
结果出现的 偏差的调查结论以 及对生产标 准操作规 程的修订 内容 、验证工作各阶段性报告和最后的验证报告等 , 都应有准 确 、详细的纪录并存档 。验证合格证书等文件 , 还应发至生产单 位各有关部门 。
滤膜孔径(μm) 1 .2
气泡点压力(mP a) 0 .084
0 .8 0 .65 0 .45
0 .112 0 .134 0 .232
0 .30 0 .22
0 .281 0 .378
微 生物挑战试验是用 于试验无菌过 滤器去除溶 液中微生
物的能力 , 现在较好的办法是进行生物指示剂的挑战性验证或
试验 , 一般能经受挑战水平的过滤器孔径 <0 .3μm(试验压力 约为 0 .2mP a), 滤液应无细菌生长 。 2 .2 .3 灌装机的验证 。滴眼剂的灌 装常用真空灌装的方 法 ,
版)收载的纯化水标准 。药典对纯化水 pH 值 、氯化物 、硫酸盐 与钙盐 、硝酸盐 、亚硝酸盐 、二氧化碳 、易氧化物 、氨 、不挥发物
以及重金属等项均作出了具体的检查方法及要求 。
2 .1 .3 压缩空气的验证 。压缩空气与药品直接接触 , 所以必
须经过验证 。压缩空气应由无油压缩机供应 。为了防止在管道
介质也应符合生产环境洁净级别 。(2)瓶子的验证 。先灌装蒸馏
水得水样 , 然后用灯检法检查澄明度 ;不溶性微粒检查可用库
尔特计数器 ;用无菌培养基进行无菌检查 , 染菌率 <0 .1 %。
2 .2 .2 过滤器的确认 。滴眼剂的过滤一般用垂熔玻璃滤器和 微孔滤膜 。(1)垂熔玻璃滤器的验证项目主要是孔径大小应根
水处理设备的安装确认和运行确认 。这是为了证明系统 、设备
是否达到设计标准与生产工艺要求而进行的实际运行试验 。在
这个阶段 , 所有的水处理设备(包括辅助设备)均应开动 。在此
过程中主要确认工作为系统操作工程的检测与 报警互锁装置 、
安全装置 、自动控制系统的检测 。(2)纯化水及其验证 。纯化水 包括去离子水和蒸馏水 。纯化水应符合 《中国药典》 (2000 年
灌装装置以及容器树脂加工成型装置等 。
2 .2 .1 洗瓶机的确认 。瓶子一般用甩水法或加压喷射气洗涤
法清洗 。洗涤后的瓶子需要灭菌干燥后备用 。洗瓶系统的验证
内容主要是 瓶子清洗后的清洁 度 , 涉及到 洗瓶水 、 压缩空气
等 。(1)精洗用的洗瓶水要经澄明度检查(微粒检查)。压缩空气
中尘埃微粒应符合生产环境的洁净级别 , 无油 。干燥箱和加热
HV A C(包括有的车间或制剂室装有 100 级层流罩)安装 后 , 必须进行检漏 。若发现泄漏 , 可以用硅胶修补 。其标准应是
无泄漏或经修补后无泄漏 ;一个过滤器上全部修补点的面积总 和应小于过滤器面积的 5 %。国内 、外常用 DO P 法进行 H VA C 检漏 。
表 1 滴眼剂洁净厂房验证要点及标准
2.4 检验方法的验证
检验方法的验证内容有检测仪器的确认 、适用性验证 (包 括准确度试验 、精密度试验 、线性范围试验 、选择性试验)和结 果评价等方面 。
3 产品验证与验证文件
按生产工艺规程试生产即是产品验证 。产品验证是对以往 所作的各种验证项目的考验 , 如对生产环境 、公用工程 、设备 、
里出现冷凝水 , 空气要经过除湿处理 。固体粒子和生物粒子的
控制应与其生产环境的净化级别一致 ,宜定在 为 0 .5μm , 100 级。
2.2 设备验证
滴眼剂的设备验证有预确认 、安装确认 、 运行确认和性能
确认 。但老设备的再验证一般仅是运行确认和性能确认 。滴眼
剂的设备比较简单 , 主要设备有洗瓶机 、配液装置 、过滤装置 、
上覆盖 一层水 。从过滤器 下端通入氮气 , 以每分钟 压力升高
0 .035m Pa 的速度加压 , 水从微孔中逐渐被排出 。当压力升高
到一定值 , 滤膜上面水层中开始有连续气泡逸出时 , 此时的压 力值为滤膜气泡点的压力 。美国 M illipor e 公司的微孔滤膜的 气泡点压力值见表 2 。
表 2 滤膜孔径与气泡点压力关系表
第三 , 验证方案及其实施 , 既要符合 G M P 的原则要求 , 又 要结合实际 , 做到切实可行 , 因地制宜 。重点在关键部位 , 而各 个生产单位又都有自已的特点和情况 , 所以切忌形而上学 、照 搬照抄国内 、外其它生产单位的做法 ,
第四 , 当原材料 、设备或生产工艺等发生变更 , 有可能影响 产品质量时 , 就要进行再验证 。为了防止如厂房陈旧和设备老 化等影响到产品质量 , 应定期进行再验证 。
工 艺的 验证 和初 订的 各种 操作 规程 及人 员 的操 作技 能 等方 面 。为了切实做好产品验证工作 , 需要制订一个产品验证计划 , 对影响滴眼剂质量的一些关键问题进行考察 , 确认生产设备和 生产工艺及保证体系的可靠性 。应详细记录验证中的有关工艺 参数及条件 , 并进行半成品抽样检验 , 对成品做规格检验和稳 定性考察 。
4 滴眼剂验证应注意的一些问题
第一 , 生产验证工作涉及到生产单位内的动力 、 设备 、 计 量 、质检 、生产 、供应等许多部门 , 不是一个部门能做得了的 , 因 此必须在验证总负责人领导下 , 由负责验证工作的职能部门统 一组织 、实施 、协调和监督这项工作 。
第二 , 验证工作是一项专业性 、技术性很强的工作 , 凡参加 这项工作的人员必须是训练有素的专业技术人员 。验证数据必 须真实 、可靠 , 经过科学处理 , 符合实际情况 。
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《中药研究与信息》杂志是国家科学技术部批准 ,国家中医 药管理 局主管 , 全国中药 经济研究会和 中国药材集 团公司主 办 , 在国内 、外公开发行的中药行业综合性科技期刊 ,为国家批 准的允许 刊播处方药广告的 专业媒体 。 国际标准刊 号 : I SSN 1008 -7078 ;国内统一刊号 :CN 11 -4019/R 。
项目控制Leabharlann 准测试方法或仪器温度
18 ℃～ 28 ℃
温度计
相对湿度
45 %～ 65 %
湿度计
压差(相邻不同级别房间) ≥5P a(0.5m m 水柱)
微压计 、U 型管
压差(洁净室内与室外) ≥10P a(1m m 水柱)
微压计 、U 型管
10 000级悬浮粒子 10 000级活微生物数
≥0 .5μm ∶≤350 000个/m3 ; 尘埃粒子计数器 ≥5μm ∶≤2 000个/m3
参考文献 :
[ 1] 缪德华主编 .药品生产质量管理规范实施指南 [ S] .北 京 :化学工业出版社 .2001 :67 .
[ 2] 缪德华主编 .药品生产质量管理规范实施指南 [ S] .北 京 :化学工业出版社 .2001 :71 .
[ 3] 叶瑛瑛主编 .药品生产验证指南[ M ] .北京 :中国医药科 技出版社 .1996 :345 ～ 354 . (收稿日期 :2002-05-22 修回日期 :2002-07-22)
器等灭菌 。
2 .3 .2 要求 无菌的滴 眼剂药液 在无菌 过滤前 其带菌 量应 ≤
10个/ml ,一般滴眼剂药液在过滤前其带菌量应 ≤100 个/ml 。 2 .3 .3 生产过程药液澄明度检查应无异物 ;pH 检查应符合 标准 ;活性成分测定应在规定范围内 。
2 .3 .4 管道清洗测定 :微生物 ≤10C F U /100m l , pH 为 5～ 7 , 澄明度符合要求 。无菌灌装的污染率 ≤0.1%。 2 .3 .5 原 、辅材料及包装材料需供应商确认 。 2 .3 .6 工作服(包括鞋 、帽和口罩)和操作人员的管理均应符 合工艺卫生要求 。
备验证 、生产过程验证(工艺验证)、检验与计量验证 、原辅材料 验证以及产品验证等 。
验证的方法一般有前验证 、 同步验证 、 回顾性验证和再验 证等方法 。
在 本单位验证总负责 人领导和验证 主管部门的 统一安排
下 , 根据滴眼剂生产涉及到的不同的验证内容立项 , 经批准的 验证项 目应建立由各有关 部门专业人员 参加的验证 小组并制 订验证方案 。方案内容必须包括验证要求 、质量标准 、实际实施 所需要的条件 、测试方法以及时间进度等 。经过批准的验证方 案按计划实施 , 有关人员负责验证结果的收集 、 整理并写出各 阶段性 报告 , 最后写出验 证报告 , 并上 报主管部门 和有关领
2 .3 .1 在生 产中对塑 料容器的 灭菌常 用杀菌 力和穿 透力强 的环氧乙烷气体 ;对过滤器 、滤液贮灌和灌装机的关键部件等
的灭菌常用高压蒸气灭菌 , 并无菌地组装和操作 ;对生产环境
的灭菌常用甲醛气体熏蒸的方法 。这些灭菌方法的灭菌效果经 验证均应达到生产工艺要求 。有些单位用臭氧对生产环境 、容
药液装量要准确 ,定时抽查装量差异 。容器的封口要严密 。 2 .3 生产工艺验证 [3]
