无菌药品生产工艺验证

无菌生产工艺验证
无菌生产工艺验证，是指对无菌产品的生产工艺进行验证，以确保产品在整个生产过程中能够保持无菌状态，避免任何微生物的污染。

无菌生产工艺验证的目的是为了验证生产工艺的有效性，以确保产品的质量和安全性。

验证的内容包括验证设备的清洁和消毒过程、无菌容器的清洁和消毒过程、无菌过滤器的有效性、无菌区的空气质量等。

验证工作需要按照一定的程序进行，一般包括制定验证方案、进行验证实验、分析结果、撰写验证报告等步骤。

在验证方案的制定过程中，需要根据生产工艺的具体要求确定验证的范围和内容。

验证实验通常包括对关键控制点的监测，例如无菌区的空气微生物浓度、细菌菌群的检测等。

实验过程中需要保持实验环境的无菌状态，以确保实验结果的准确性。

在实验结果的分析过程中，需要根据验证的标准和要求对实验结果进行评估。

如果实验结果符合标准要求，则验证工作可以继续进行，否则需要重新调整工艺参数进行验证。

最后，根据验证结果撰写验证报告。

验证报告需要详细记录验证工作的整个过程和结果，并提出相关的结论和建议。

无菌生产工艺验证是保证无菌产品质量和安全的重要环节，对于药品、食品和医疗器械等行业都具有重要的意义。

通过验证
工作，可以确保生产工艺的有效性，降低生产过程中的风险，提高产品的质量和可靠性。

1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15分钟灭菌，可选择F0≥8的残存概率法。

请问，若产品能达到121℃，12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F0≥8的情况。

答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。

因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。

2、在产品质量稳定的条件下，均能满足121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。

但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。

应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。

2℃，灭菌30分钟”，这种表示法是否规范？±3、申报资料中的灭菌条件为“101℃40min。

⨯15min或116℃⨯2℃，灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。

灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法，121℃±2℃，灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌，因“101℃±2℃，灭菌30分钟”是否规范，“101℃±答：暂不说灭菌条件为“101℃4、同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？答：同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。

5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，可能会与产品的质量，如有关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究？答：实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产品有临床需求的情况下，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。

无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）展开全文无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）1目的为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。

2定义本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。

3范围3.1 本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。

3.2 本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。

在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。

4原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性。

开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则：4.1 对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点。

评估结果应在试验方案设计时给予考虑。

4.2 应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验。

尽可能模拟实际无菌生产全过程。

应特别关注暴露操作、人工干预等高风险过程。

采用良好设计且受控的无菌灌装系统，特别是自动化的系统如吹灌封、隔离器等，污染率可大幅度降低。

4.3 如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。

应对有显著差异的无菌工艺过程开展模拟试验。

采用风险评估的方式统筹考虑该生产线生产使用的容器类型、规格大小，产品类别，灌装速度、过程中断等环节，进行试验方案的设计。

5无菌制剂生产工艺及模拟范围无菌生产工艺通常包含：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末分装，容器密封。

无菌原料药生产的无菌工艺验证[关键词]：无菌原料药,无菌工艺验证,模拟介质,培养基,工艺过程模拟健康网讯：无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起，将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。

也称之为无菌工艺。

将非无菌的原材料转化为无菌的原料药的方法很多，目前生产上最常用的是无菌过滤法，即将非无菌中间体或原材料配制成溶液，再经0.2μm孔径的过滤器过滤除菌，在以后一系列精制单元操作中一直保持无菌，最后生产出符合无菌要求的原料药。

典型的无菌原料药精制工艺为：将原材料配制成溶液→过滤除菌→结晶→过滤→洗涤→干燥→粉碎→混合→分装。

灭菌过程包括除菌过滤、设备灭菌、包装材料灭菌、衣物灭菌等。

这些灭菌过程经过验证方能保证从非无菌状态转化成无菌状态。

无菌工艺只有经过验证才能确保产品的无菌性能。

验证过程一般是选择合适的介质模拟生产流程，使介质通过整个生产系统，然后取模拟介质培养，观察是否有细菌生长。

1验证前的准备无菌工艺验证是生产、质量、工程和其它部门之间广泛合作的一项工作。

验证前需做以下准备工作。

1.1生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小，应易于清洁和消毒；产品或物料敞开处的空气要有一定的品质要求；温度和湿度的控制要适宜，应能防止污染和交叉污染。

应重视设计上的细节，减少污染源，确保无菌生产。

1.2公用工程和环境的确认影响产品质量的公用工程如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等都应经过确认，其中任一系统出现故障，都有可能导致产品发生污染。

应制订公用工程的维护计划并按计划执行。

1.3设备和工艺的确认所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。

产品暴露是发生污染并导致无菌工艺验证失败的主要原因之一。

为防止或降低污染发生的几率，对暴露产品提供百级空气层流罩非常重要；已灭菌的产品在由灭菌器到生产线过程的保护也至关重要，应尽量避免人员对设备或物料的接触性操作。

1.4设备的清洗和灭菌规程的确认接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。

无菌工艺验证指导原则1 概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。

从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。

一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。

而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。

无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。

按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processing）。

其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此畴。

无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。

部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。

基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状，本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。

本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌的物理确认，生物指示剂确认等容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证容。

最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。

最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率<0.1%。

注射剂的无菌保证工艺无菌制剂包括直接注入体内的注射剂或直接用于创面及黏膜的非胃肠给药制剂。

由于这类制剂的特殊给药部位，无菌制剂的质量及安全风险显著高于其他类别制剂，必须保证最终产品的无菌性。

一、注射剂的无菌保证工艺分类注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌(无菌)生产工艺。

目前，注射剂的无菌保证工艺主要有两种1、终端灭菌工艺(terminal sterilization process) 在控制微生物污染量的基础上，在药品灌封后，通过湿热灭菌方式除菌。

一般来说，本方法成本低，无菌保证水平高，适宜于大容量注射剂的灭菌。

2、无菌生产工艺(aseptic processing) 是指以防止污染为目的，在无菌系统环境下，通过除菌过滤法或无菌操作法，消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平。

无菌生产工艺和终端灭菌工艺具有不同的系统要求、不同的除菌方法和不同的无菌保证结果，这是由于无菌生产工艺对环境系统的要求高，且影响无菌操作的因素多而使得无菌保证水平比终端灭菌工艺低。

无菌生产工艺一般适宜于粉针剂，亦可适宜于临床需要，但不能进行终端灭菌的小容量注射剂。

目前评价无菌生产工艺是否有效，多注重无菌生产工艺的设计是否合理，所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，以保证灭菌(无菌)工艺的可靠性。

“无菌保证水平”(sterility assurance level,SAL)为产品经灭菌( 除菌)后微生物残存的概率。

SAL是评价灭菌(无菌)工艺的效果的重要指标。

该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。

为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL，不得大于10的（-6次方），即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一;而采用无菌生产工艺的产品,其SAL一般只能达到10的（-3次方），可见非终端灭菌制剂存在微生物的概率远远高于终端灭菌制剂，故仅限于临床必须注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。

化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则化学药品注射剂的灭菌和无菌工艺研究及验证是制药企业在生产过程中的重要环节。

这一过程是确保药品注射剂不含有任何微生物污染，保障药品的质量和安全性的重要手段之一、下面介绍一下化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证的指导原则。

首先，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺的研究需要根据药品的特性进行有针对性的设计。

不同的药品注射剂可能有不同的成分、浓度、pH值等特性，这些特性对灭菌和无菌工艺的设计和验证都会产生影响。

因此，在进行灭菌和无菌工艺研究时，需要充分了解药品的特性，包括对微生物的抗菌活性、对热、辐射等灭菌方法的耐受性，以及对无菌条件下的保存稳定性等方面。

其次，灭菌和无菌工艺的验证是确保工艺的可靠性和稳定性的重要环节。

验证需要制定合适的实验方案和验证方法，对工艺进行全面的检验和评估。

其中，灭菌工艺的验证主要包括辐射灭菌、热灭菌等方法的可行性研究，验证合适的灭菌剂的类型和浓度，验证灭菌剂的撤除方法等。

无菌工艺的验证主要包括对无菌条件下的原料、设备和人员操作的控制和评估。

验证不仅要考虑工艺的可行性和稳定性，还要建立可追溯的记录与审查机制。

此外，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺的研究和验证需要建立完善的质量管理体系。

对于工艺的控制，需要建立相应的监测与分析系统，确保工艺符合设计标准，以及对决策与变更进行合理的管控。

另外，需要建立灭菌和无菌工艺的知识缺口管理机制，使得每个环节的工艺都得到充分的了解和把控。

最后，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究和验证需要进行有效的培训与交流。

这有助于提高工作人员的专业能力和意识，提高工艺研究与验证的质量和效率。

同时，培训和交流也促进了工艺的创新与优化，提高生产效率和质量。

综上所述，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则主要包括针对药品特性进行有针对性的研究设计、建立可靠的验证体系、建立完善的质量管理体系、进行有效的培训与交流等。

这些原则能够保障药品注射剂生产和质量控制的可靠性，为临床使用提供安全的药品。

无菌工艺验证指导原则1 概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。

从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌"概念，是概率意义上的“无菌”.一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level， SAL）来表征。

而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。

无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌;5）除菌过滤.按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processing）.其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。

无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。

部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品.基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状,本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。

本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌的物理确认，生物指示剂确认等内容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。

最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。

最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率〈0.1%。