有机合成化学6—反合成分析法

有机合成化学逆合成分析法Retrosynthesis in Organic Chemistry第一节切断与逆合成分析法理想的合成：用简单的、安全的、环境友好的、资源有效的操作，快速、定量的把价廉、易得的起始原料转化为天然或设计的目标分子。

合理的路线设计：逆合成分析法适当的实验技术有机合成，首要的任务都是设计合成路线。

合成路线的设计是合成工作的第一步，也是最重要的一步。

任何一条合成路线，只要能合成出所需产物，应该说都是合理的。

但是同样被认为是合理的路线之间，却有着有效程度大小的差别。

例如，1915年获得诺贝尔化学奖的Willstatter在1896年设计了一条颠茄酮的合成路线，经历21步：OH 2NOHNOHNa/C2H5OHNH21)CH3I2)AgOHN(CH3)21)CH3I2)AgOH Br2quinoline1)2)1)HBr2)(CH3)2NH(CH3)2NNaC2H5OH(CH3)2NBr21)2)1)Br22)(CH3)2NHN(CH3)2BrBr1)NaOH,2)HCl+这条合成路线虽然每一步反应的产率都在80％以上，但是，由于步骤太多，路线太长，总的收率只有0.75％。

21年后，R.Robinsen 于1917年设计成第二条合成路线既合理又简单，仅用三步，总收率高达90％。

合成的关键是巧用Mannich 反应：N(CH 3)2NCH 3NCH 3OCl -130 C MeCl1)HBr 2)NaOH 3)CrO 3R.Robinsen的方法CHO CHOCH2COO-CCH2COO-ONH2CH3pH=5++NCH3COO-O COO-NCH3COOHOCOOHNCH3OH+90%由此可见，首先必须要有一个好的思维路线，才能设计出一条好的合成路线。

Retrosynthesis AnalysisE. J. CoreyABC Dintermediates starting materialtarget moleculeintermediatesDCBAstarting materialtarget moleculeSynthesis of methyl methacrylateO +HCN( NaCN + H2SO4 )dilutedCNOHOOCH3OHH2SO4+ NH4HSO4OOOOHOOHOHOOHOHOOOHHCHO + CH 3CHBrCOOCH 3CN O+HCNCH 3CHBrCOOHSynthesis of 1,5-diphenylpentan-3-olMgBr+OOHTHFBrHBrH2SO41) Mg, ether2) HCO2Et3) H2OOHOHMgBr+H OEtOBrOHMgBr+OOMe NHMe OMeO OAcOMeMe OH HO抗癌抗生素FR901464(1)abO MeAcO OHAN 3MeOMeMe IBMeOMeOTES TMSMeMe OTES B21O TMSH B22OOTESOHICOHOTESOTESC1C21HOTES OOTES C22逆合成分析：在有机合成中，通过分析目标分子原子或基团间的连接方式，在能够较为容易的重新键合的恰当地方“切断”原子间的键连，从而产生较为简单的分子片断。

第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计20世纪60年代，Corey 在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计与逻辑推理方法。

创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。

该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。

6.1 逆合成分析法6.1.1 逆合成分析法概念有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程，可表示如下：逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，在将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止，可表示如下：图6-1 多路线逆合成分析示意图1．合成子原料反应反应( 产物 )目标分子官能团转换另外的目标分子逆合成转变前体(合成子)逆合成转变前体的前体原料目 标 分 子A D EF BG HK JCO L M N多路线逆合成分析示意图Corey 的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。

一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。

分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。

例如：在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。

因为(d)可以修饰为C 6H 5COC-HCOOCH 3，(e)可以修饰为 。

识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。

而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。

亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键与环状结构等，从而建立起分子骨架。

例如：若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为2CH 2COOCH 3C 6H 5COCHCOOCH 3(a) C 6H 5 (b) C 6H 5CO (c) COOCH 3 (d) C 6H 5COCHCOOCH 3 (g) OCH 3CH 3OCOCH 2CH 23(e) CH 2CH 2COOCH 3(f)C M +CX CC+MX+C MgX OCC OHCOOEtC OEt OOCOOEtC +CCC：C OC +C O ：C O OCH 2CH 2COOCH 3再将上述式子反向，便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。

有机合成综合应用【学习目标】1、了解有机合成的过程，掌握有机合成的基本原则；2、了解逆合成分析法，通过简单化合物的逆合成分析，巩固烃、卤代烃、烃的含氧衍生物的性质及相互转化关系，并认识有机合成在人类生活和社会进步中的重大意义。

初步学会设计合理的有机合成路线；3、掌握碳链的增长与缩短、官能团的引入和转化的方法，加深对有机合成的关键步骤的认识。

【要点梳理】要点一、有机合成的过程1．有机合成的定义。

有机合成是指利用简单、易得的原料，通过有机反应，生成具有特定结构和功能的有机物的过程。

2．有机合成遵循的原则。

(1)起始原料要廉价、易得、低毒性、低污染。

通常采用四个碳以下的单官能团化合物和单取代苯。

(2)应尽量选择步骤最少的合成路线。

为减少合成步骤，应尽量选择与目标化合物结构相似的原料。

步骤越少，最后产率越高。

(3)合成路线要符合“绿色环保”的要求。

高效的有机合成应最大限度地利用原料分子的每一个原子，使之结合到目标化合物中，达到零排放。

(4)有机合成反应要操作简单、条件温和、能耗低、易于实现。

(5)要按一定的反应顺序和规律引入官能团，不能臆造不存在的反应事实。

综合运用有机反应中官能团的衍变规律及有关的提示信息，掌握正确的思维方法。

有时则要综合运用顺推或逆推的方法导出最佳的合成路线。

原料顺推逆推中间产物顺推逆推产品3．有机合成的任务。

有机合成的任务包括目标化合物分子碳骨架的构建和官能团的引入与转化。

4．有机合成的过程。

有机合成的过程是利用简单的试剂作为基础原料，通过有机反应连上一个官能团或一段碳链，得到一个中间体；在此基础上利用中间体上的官能团，加上辅助原料，进行第二步反应，合成第二个中间体……经过多步反应，按照目标化合物的要求，合成具有一定碳原子数目、一定结构的目标化合物。

其合成过程示意图如下：要点二、有机合成的关键有机合成的关键是目标化合物分子的碳骨架的构建和官能团的引入与转化。

1．碳骨架的构建。

构建碳骨架是合成有机物的重要途径。

重点辅导Җ㊀云南㊀孔德坤㊀㊀有机合成是高中化学的重点和难点内容,在«普通高中化学课程标准(２０１７年版２０２０年修订)»中明确提出能综合运用有关知识完成推断有机化合物㊁根据信息设计有机化合物的合成路线．该类题型均是在有机化学基础大题的最后一问出现,一般分值为３~４分,它涉及的知识面广㊁信息量大㊁综合性强,能很好地考查学生的逻辑思维能力和综合素质．近５年高考情况统计如表１所示．表１年份试卷类型频次２０２０天津卷㊁山东卷㊁浙江卷㊁江苏卷４２０１９全国卷Ⅰ㊁全国卷Ⅲ㊁天津卷㊁江苏卷㊁上海卷５２０１８全国卷Ⅰ㊁天津卷㊁北京卷㊁江苏卷４２０１７全国卷Ⅰ㊁全国卷Ⅲ㊁天津卷㊁北京卷㊁江苏卷５２０１６全国卷Ⅰ㊁全国卷Ⅲ㊁天津卷㊁北京卷㊁江苏卷５㊀㊀由于大多数学生所学知识不扎实,不能很好地建立烃㊁卤代烃㊁醇㊁酚㊁醚㊁醛(酮)㊁羧酸㊁酯之间的知识联系,同时,对信息的加工处理整合运用能力不够,在考试中,很多学生处于放弃状态．为突破此困境,笔者认真研究教材内容和最近几年的高考试题,对逆合成分析法进行整理与反思．１㊀逆合成分析法１ １㊀逆合成分析法的基本概念逆合成分析法又称 切断法 ,是２０世纪６０年代,科里(E ．J ．C o r e y)提出的有机合成理论,是从产物逆推原料㊁设计合成路线的合理方法．剖析目标化合物的分子结构,切断官能团㊁化学键等推出合理中间体,再将这些中间体作为新的目标分子,将其切断成更小的中间体,依此类推,直到找到起始原料为止．然后再将这些小分子通过有机反应机理连接起来合成目标化合物．１ ２㊀逆合成分析法的基本原则１)必须基于合理的反应机理,以已知㊁可靠㊁简捷的合成方法为基础．２)遵循最大可能的简化原则,使合成步骤少㊁产率高．３)遵循原子经济性㊁原料绿色化㊁试剂与催化剂的无公害性．１ ３㊀逆合成分析法 设计有机合成路线的一般程序示意图图１２㊀逆合成分析法在高考真题中的应用举例２ １以题干信息为核心的有机合成路线设计例１㊀(２０１９年全国卷Ⅰ,节选)化合物G 是一种药物合成中间体,其合成路线如图２所示．O HA KM n O ４㊀①ңOBH C H O O H －②ңOC H ２OHCKM n O ４H ＋③ңD㊀④ңOC O O C ２H ５E １)C ２H ５O N a /C ２H ５OH ２)C H ３CH ２C H ２B r⑤ңF１)O H －,ә２)H ＋⑥ңOC O O HG图２设计由甲苯和乙酰乙酸乙酯(C H ３C O C H ２C O O C ２H ５)制备OC ６H ５OO H的合成路线(无机试剂任选)．根据图２中由E 到F 再到G 的变化过程可知,乙酰乙酸乙酯和卤代烃在C H ３C H ２O N a /C H ３C H ２O H 条件下反应的产物,在碱性条件下水解并酸化即可得到目标化合物,故先把目标产物和乙醇反应生成酯,其次切断C C 键可得到原料１(乙酰乙酸乙酯),同时另一端引入卤原子,然后７５重点辅导再切断C X 即可得到原料２(甲苯),逆合成分析过程如图３所示图３㊀㊀本题合成路线如图４所示．OOO C H ２C H ３C ６H ５C H ３B r ２/光照ңC ６H ５C H ２B r üþýïïïï１)C ２H ５O N a /C ２H ５O H２)C ６H ５C H ２B r ңOC ６H ５OO C H ２C H ３１)O H －,ә２)H ＋ңOC ６H ５OO H图４２ ２以课外知识为核心的有机合成路线设计例２㊀(２０１９年全国卷Ⅲ,节选)氧化白藜芦醇W 具有抗病毒等作用．图５是利用H e c k 反应合成W 的一种方法图５利用H e c k 反应,由苯和溴乙烷为原料制备,写出合成路线(无机试剂任选)．由图中的H e c k 反应可知需要一种反应物中含有双键,另一种反应物中含有碘原子,先把与双键相连的C C 键切断,得到中间产物碘苯和苯乙烯,然后把苯乙烯中C C 键切断,但是在中学阶段无法连接,所以考虑将苯乙烯中的双键加成引入卤素原子,再把C X 切断,进一步得到乙苯,最后再根据傅克烷基化反应切断C C 键,得到原料苯和溴乙烷,逆合成分析过程如图所示．图６本题合成路线如图所示图也有学生写出如图所示合成苯乙烯的路线图８８５重点辅导２ ３以课本知识为核心的有机合成路线设计例３㊀(２０１７年全国卷Ⅰ,节选)化合物H 是一种有机光电材料中间体．实验室由芳香化合物A 制备的一种合成路线如图所示图９已知:①R C HO＋C H ３C HO N a O H /H ２OәңHO ＋H ２O．②写出用环戊烷和丁炔为原料制备化合物的合成路线(其他试剂任选)．根据目标产物和题中所给信息可知,先切断C B r 键引入双键,然后根据乙烯和乙炔发生[２＋２]成环反应,再将该四元环切断,得到原料１(２Ｇ丁炔)和中间产物(环戊烯),环戊烯加成即可得到中间原料２,但是考虑引入双键的方法,故引入卤素原子,接下来切断C X 键即可得到原料２(环戊烷),逆合成分析过程如图１０所示．图１０本题合成路线如图所示图１１(作者单位:云南省昆明市第一中学)Җ㊀北京㊀张金龙㊀㊀利用氧化还原反应原理,可以制取以下６种气体:H ２㊁C l ２㊁O ２㊁N ２㊁N O ㊁N O ２;利用非氧化还原反应原理,可以制取以下６种气体:C O ２㊁S O ２㊁H C l ㊁H ２S ㊁N H ３㊁C ２H ２．利用图１所示装置(常用仪器:分液漏斗㊁烧瓶㊁广口瓶㊁烧杯),选取合适的试剂,可以制取以上１２种气体,并能完成一系列实验(必要时可对装置做适当的调整或改进)图１１)若甲中是双氧水,乙中是M n O ２(或甲中是水,乙中是N a ２O ２)可以制取氧气．丙中是滴加了酚酞的N a ２S O ３溶液,可以探究S O ２－３的水解性和还原性．此实验不需要装置丁．２)若甲中是饱和食盐水(代替水减缓反应速率),乙中是电石,丙中是饱和C u S O ４溶液(除去C ２H ２中的H ２S 等杂质),丁中是溴水或酸性高锰酸钾溶液,可以制取乙炔并验证乙炔的不饱和性(使溴水褪色)或还原性(使酸性高锰酸钾溶液褪色)．此实验可以将烧杯换成试管．３)若甲中是醋酸,乙中是N a ２C O ３粉末,丙中是饱和N a H C O ３溶液,丁中是苯酚钠溶液,可以验证酸性:C H ３C O O H＞H ２C O ３＞C ６H ５O H．可以将丁中溶液换成漂白粉溶液㊁硅酸钠溶液㊁纯碱溶液㊁偏铝酸钠溶液比较碳酸㊁次氯酸㊁硅酸㊁碳酸氢根离子㊁氢氧化铝的酸性强弱．丙中的饱和N a H C O ３溶液,是为了除去C O ２带出的乙酸蒸气．若分别除去C l ２㊁S O ２㊁H ２S 中的H C l 等强酸性气体或酸雾,丙中溶液分别是饱和食盐水㊁饱和N a H S O ３溶液㊁饱和N a H S 溶液．４)若甲中是浓盐酸,乙中是高锰酸钾固体,丁中是N a O H 溶液．丙中盛装淀粉碘化钾溶液,根据 溶液变蓝,而后蓝色褪去 的现象,可以得出氯气有氧化性９５。