讲讲二甲双胍的用法

二甲双胍+马来酸罗格列酮（文达敏）临床病例分享

病例1 初诊糖尿病患者

中山大学附属孙逸仙纪念医院内分泌科 陈黎红

病历摘要

患者男性，50岁。因多尿、多饮、多食、消瘦1个月来诊。当时查空腹血糖9.8 mmol/L，餐后2小时血糖14.8 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c） 8.8%，胰岛素抗体、胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体阴性。甘油三酯（TG）2.3 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）3.7 mmol/L。体质指数（BMI）

23.5 kg/m2。母亲及1兄有2型糖尿病病史，无高血压病史。诊断为2型糖尿病、血脂异常。

第一次随访时，给予格列美脲2 mg qd 及二甲双胍 0.25g tid。半个月后，查空腹血糖8.5 mmol/L，餐后2小时血糖11.2 mmol/L，有轻微胃肠不适。将二甲双胍改为二甲双胍+罗格列酮复合制剂（文达敏）1片，bid。1个半月后，复查血糖有所下降，体重保持。继续文达敏1片，bid，但将格列美脲改为1mg qd。3个月后，血糖控制良好，查空腹血糖6.3 mmol/L，餐后2小时血糖8.4 mmol/L，改为只用文达敏1片，bid。6个月后，血糖稳定达标，查空腹血糖5.7 mmol/L，餐后2小时血糖7.8 mmol/L，HbA1c 6.4%（表），体重不变，未出现过低血糖。TG 1.34 mmol/L，LDL-C 3.23 mmol/L。

分析讨论

严格血糖控制对于防治和延缓2型糖尿病的发展及其相关并发症非常重要。为此，2007中国糖尿病指南强调，在保证不发生低血糖的情况下，应尽可能地使HbA1c达标或接近正常水平。而改善胰岛素抵抗、减慢胰岛β细胞功能衰竭的速度是HbA1c长期稳定达标的关键。

二甲双胍主要的抗高血糖作用是改善肝脏胰岛素抵抗，降低肝糖原输出，改善外周组织葡萄糖摄取和利用。噻唑烷二酮类药物主要通过结合和活化过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)起作用，促进脂肪细胞分化，提高细胞对胰岛素作用的敏感性，减轻胰岛素抵抗，并通过直接或间接作用保护胰岛β细胞功能。以上两种药物的主要作用部位不完全相同，联合应用可以针对人体肝脏、脂肪和肌肉等部位的胰岛素抵抗加以全面改善和控制，从而达到强效控糖的目的。

二甲双胍的是是非非

受中华民族悠久历史和传统文化的影响，许多国人都偏好“没有任何毒副作用”的“天然中草药”，而特别排斥通过“化学合成”的所谓“西药”。二甲双胍在中国同样也遭遇到类似情形，所以在临床工作中我常对病人这样解释：“二甲双胍虽是化药，但它的发现也来源于天然植物，并且通过科学加工，提高了疗效、去除了毒性。”

这并非信口开河，早在中世纪，就有“民间偏方”在欧洲大陆流传：一种名叫“山羊豆”的牧草，可以改善糖尿病患者的多尿症状。但直到上世纪初，随着科学的进步与发展，人们才知道该植物中含有丰富的“胍”类化合物，并通过动物实验证实：“胍”具有降血糖的作用，但同时也存在很大毒性。

为了抗击在当时尚无药可治的绝症----“糖尿病”，科学家们以极大的热情投入到对“胍”的改造工作，合成了一系列胍类衍生物，“二甲双胍”正是在这样的背景下出现在历史舞台，那一年，是1929年。

了解医学史的朋友都知道，在此几年前的1922年，发生了一件具有划时代意义的伟大事件：胰岛素被发现并应用于临床，并以“起死人、肉白骨”般的神奇疗效挽救了一大批糖尿病患者。当时，几乎所有医生都沉浸在对胰岛素的欣喜和狂热中，他们甚至信心满满地认为：糖尿病从此完全解决，“天下事，大定矣。”

面对这位光芒耀眼的、唯一的王：胰岛素，生不逢时的二甲双胍只好偃旗息鼓，默默等在昏暗的小角落，这一等，就是三十多年。

在这几十年间，胰岛素的缺点逐渐暴露在世人面前。首先，使用不方便，胰岛素进入胃内即被分解，无法口服，只能通过注射器皮下针刺给药，而且由于作用时间短，没隔多久就又要重复注射。在当时无菌观念尚未广泛普及的条件下，不少糖尿病患者甚至是死于注射造成的严重感染。虽然随着规范注射、超细针头等理念和技术上的进步，以及中长效胰岛素制剂的丰富与完善，这些问题基本得到解决，但是，诱发低血糖、增加体重等问题至今还依然存在。

人们迫切需要更多、更好的抗糖尿病药物，于是又掀起了药物开发的热潮。在这样的氛围下，双胍家族顺理成章地从幕后走到台前。上世纪中叶，苯乙双胍、丁双胍、二甲双胍等陆续在美、德、法等国上市，并也曾有过一时风光。

1、二甲双胍的发现及历史

二甲双胍的发现有着非常悠久的历史。早在中世纪的时候人们就发现当时常用的成药Galega（山羊豆）具有缓解糖尿病患者多尿，减少尿糖的作用。Galega在欧洲又叫法国紫丁香（French Lilac），最初被用在瘟疫流行期间促进发汗以及母牛的催乳，这种植物中其实就富含胍类成分。其后，人们发现甲状旁腺切除后会产生降血糖的作用，而甲状旁腺具有调节胍代谢的作用，甲状旁腺切除后胍水平升高，由此，人们认识到胍类和降血糖有一定的联系。1918年，科学家从French Lilac中提取了胍类物质，但因为肝毒性太大而无法在临床使用。1920~1950年期间，许多的胍类衍生物相继被合成出来，先后开发了苯乙双胍、丁双胍和二甲双胍，但因恰逢胰岛素的出现，影响了双胍类制剂的应用。1957年，随着二甲双胍首次在临床上使用，人类与糖尿病抗争的历史翻开了崭新的一页。到了六十年代，这个药物被批准用于治疗糖尿病，可好景不长，1968年，美国“大学联合糖尿病研究计划（UGDP）”关于苯乙双胍的研究结果提示，双胍类中的苯乙双胍可增加心血管疾病的死亡率。1978年，苯乙双胍因为与乳酸酸中毒有关而在美国被撤离市场，只有二甲双胍因其很少发生乳酸酸中毒而仍在临床使用。此后，发现与苯乙双胍相比，二甲双胍对电子链的传递及葡萄糖的氧化无明显抑制作用且不干预乳酸的转运，由此解释了其较少发生乳酸酸中毒的原因。1995年，经重新评价后，二甲双胍在美国批准上市。1998年，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2型糖尿病并发症及死亡率。2000年，二甲双胍缓释片（格华止）在美国批准上市，并研发出一些双胍类药物与其他药物的复合制剂。之后，二甲双胍的适应症也随着各种研究的不断开展而延伸，2002年由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究院（NIDDK）牵头，27个临床研究中心参与的糖尿病预防试验（DPP）证实，二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的转化。2004年，欧盟批准二甲双胍用于10岁以上儿童2型糖尿病的治疗。2005年，Cochrane协助组荟萃分析显示了二甲双胍近50年的临床疗效及安全性，同年，国际糖尿病联盟（IDF）指南颁布，进一步明确了二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石。2006年美国糖尿病联合会（ADA）和欧洲糖尿病研究学会（EASD）共同发布了2型糖尿病治疗新共识，即新确诊的2型糖尿病患者应当在采取生活方式干预的同时应用二甲双胍，此制剂是贯穿治疗全程的一线用药。2007年，ADA指南在2006年发表的专家共识基础上首次在控制高血糖的策略中推荐具体的降糖药使用的前后顺序和路径：生活方式干预的同时应用二甲双胍作为起始治疗，二甲双胍作为一线治疗药物并贯穿治疗全程，胰岛素强化合并二甲双胍及格列酮类作为最终治疗。至此，经过五十年的风雨洗礼后，二甲双胍作为2型糖尿病的一线及全程用药的卓越地位已为世人所瞩目。

第 1 页 二甲双胍肠溶片的副作用

一、二甲双胍肠溶片的副作用

有些患者服用盐酸二甲双胍肠溶片可能会造成以下一些副作用：

1、部分病人口服盐酸二甲双胍肠溶片后有胃肠道反应，表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、胃痛、口中金属味。盐酸二甲双胍肠溶胶囊可在不同程度上减轻以上的不良反应。

2、有时有乏力、疲倦、体重减轻、头晕、皮疹。

服用盐酸二甲双胍肠溶片过量可能会造成以下一些不良反应：

1、盐酸二甲双胍肠溶片服药量达到85克都不会发生低血糖，但在这种情况下会发生乳酸性酸中毒。

2、服用盐酸二甲双胍肠溶片过量还容易导致低血糖反应。

*二、服用二甲双胍肠溶片的注意事项

1、本品为肠溶制剂，应整片吞服，不得咀嚼或掰开服用。

2、口服本品期间，应定期检查肾功能，以减少乳酸中毒的发生，尤其是老年患者更应定期检查肾功能。接受外科手术和碘剂X线摄影检查前患者应暂停止口服本品。

3、肝功能不良：某些乳酸性酸中毒患者合并有肝功能损害。因此有肝脏疾病者应避免使用本品。 第 2 页 4、应激状态：在发热、昏迷、感染和外科手术时，服用口服降糖药患者易发生血糖暂时控制不良，在此时必须暂时停用本品，改用胰岛素。待应激状态缓解后恢复使用。

5、对1型糖尿病患者，不宜单独使用本品，而应与胰岛素合用。

6、应定期进行血液学检查。本品治疗引起巨幼红细胞性贫血罕见。如发生应排除维生素B12缺乏。

7、既往服用盐酸二甲双胍片治疗，血糖控制良好的2型糖尿病患者出现实验室化验异常或临床异常(特别是乏力或难于表达的不适)应当迅速寻找酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据，测定包括血清电解质、酮体、血糖、血酸碱度、乳酸盐、丙酮酸盐和二甲双胍水平，存在任何类型的酸中毒都应立即停用，开始其他恰当的治疗方法。

8、单独接受盐酸二甲双胍片的患者正常情况下不会产生低血糖，但当进食过少，或大量运动后没有补充足够的热量，与其他降糖药联合使用(例如磺脲类药物和胰岛素)，饮酒等情况下会出现低血糖，须注意。