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透视万艾可专利之争(一)“内容摘要”本文从知识产权角度评述万艾可专利纠纷案的来龙去脉，并试图分析国家知识产权局所作专利复审裁决的法律考量，最后据此论述对专利制度的几点思考。
“关键词”万艾可、辉瑞公司、中国制药企业、国家知识产权局、专利权纠纷、公开性、创造性近期国家知识产权局因为一起专利纠纷案受到国内外空前的关注，用《华尔街日报》文章的话讲：“外国制药公司一直将此案视为中国对遵守知识产权国际标准承诺的试金石”。
事情源起于1994年，美国辉瑞制药公司（PfizerInc.，PFE）向国家知识产权局提出“枸橼酸西地那非（万艾可，俗称伟哥）”治疗男性ED（勃起功能障碍）的用途专利申请。
经过长达几年的波折，辉瑞公司终于如愿以尝在2001年获得名为“用于治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮类”的94192386.X号发明专利（2001年9月19日授权公告），专利期20年，即从申请之日起的1994年一直保护到2014年。
然而就在专利获得批准的同时，以上海双龙高科技公司为代表的国内12家制药企业外加一名叫潘华平的自然人，也向国家知识产权局提出集体申诉，要求宣告这一专利无效，理由是：该专利不符合专利法第22条，第26条第3、4款，第25条第1款第3项，第33条，实施细则第20条第1款及第21条第2款的规定。
之后双方历经两年多的较量，直到今年7月5日，国家知识产权局专利复审委员会做出了宣告专利权无效的裁决，从而引起了广泛的争议。
本案被指称是近年来专利复审中最大的一个案子，也是中外最为关注的专利案之一。
专利复审委员会裁决的法律依据是专利法第26条第3款：（专利申请）说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准；必要的时候，应当有附图。
摘要应当简要说明发明或者实用新型的技术要点。
专利复审委员会指出，根据辉瑞公司提供之专利说明书中记载的技术内容并结合所属领域的现有技术，所属领域技术人员不花费创造性劳动，无法确信该专利化合物能够治疗或预防雄性动物勃起机能障碍。
【通用名称】枸橼酸西地那非【商品名称】万艾可【拼音名】juyuansuan xidinafie pian 【英文名】sildenafil citrate tablets 【性状】本品为兰色菱形薄膜衣。
【适应症】适用于治疗阴茎勃起功能障碍（ed）。
【用法用量】对大多数患者，推荐剂量为50mg，在性活动前约1小时服用，但在性活动前0.5～4小时内的任何时候服用均可。
基于药效和耐受性，剂量可增加至100毫克（最大推荐剂量）或降低至25毫克。
每日最多服用1次。
下列因素与血浆西地那非水平（auc）增加有关：年龄65岁以上（增加40%）、肝脏受损（如肝硬化，增加80%）、重度肾损害（肌酐清除率﹤30ml/分，增加100%）、同时服用强效细胞色素p450 3a4抑制剂（酮康唑、伊曲康唑增加200%）、红霉素增加182%、saquinavir增加210%。
由于血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率，故这些患者的起始剂量以25mg为宜。
研究表明，hiv蛋白酶抑制剂ritonavir可使西地那非血药水平显著增高（auc增加了11倍）。
有鉴于此，建议服用ritonavir的患者，每48小时内用药剂量最多不超过25mg。
【不良反应】头痛、潮红、消化不良、鼻塞及视觉异常等。
视觉异常为轻度和一过性的，主要表现为视物色淡、光感增强或视物模糊。
【禁忌】1、服用任何剂型硝酸酯类药物的患者，无论是规律或间断服用，均为禁忌症。
2、对西地那非（万艾可）中任何成分过敏的患者禁用。
【注意事项】1、西地那非-硝酸酯类影响血压的相互作用，可从给药开始持续到整个6小时的观察期内。
所以，在任何情况下，联合给予西地那非和有机硝酸酯类或提供no类药物（如硝普钠）均属禁忌。
2、以下患者慎用西地那非：阴茎解剖畸形（如阴茎偏曲、海绵体纤维化、peyronie氏病），易引起阴茎异常勃起的疾病（如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病）。
3、其他治疗勃起功能障碍的方法与本品合用的安全性和有效性尚未研究，不推荐联合使用。
有意思的药物发现历程
药物发现历程可以追溯到古代，当时的医药实践主要基于传统经验和试错。
随着科学的发展，药物发现逐渐演化为一种系统的过程。
以下是一些有意思的药物发现历程的例子：
1. 阿司匹林：1897年，德国化学家费尔迪南德·冯·哈根首次合成了阿司匹林化合物，但当时没能认识到它对疼痛的疗效。
直到几年后，另一位科学家、德国医生贝尔特·许默尔发现了这种化合物对于缓解疼痛和发热的功效，从而开创了阿司匹林的世界性使用。
2. 青霉素：1928年，英国科学家亚历山大·弗莱明在实验室中不小心发现一种黄色液体杀死了细菌。
他随后分离出这种黄色物质，就是青霉素。
然而，青霉素很难大规模制造和提纯。
直到1940年，英国科学家霍华德·弗洛里和诺曼·赫雷利成功制备出足够纯净的青霉素，从而真正实现了这种抗生素的临床应用。
3. 伟哥（西地那非）：伟哥最初是用来治疗心脏病的药物，在临床试验中发现其对男性勃起功能障碍也具有改善效果。
这个意外的发现让伟哥成为全球最著名的阳痿药物之一，革命性地改变了男性健康的治疗。
4. 毒蛇毒素：毒蛇毒素在药物领域的应用正在不断扩大。
1981年，巴西科学家帕夫利尼奥·纳兰霍发现，在蝰蛇毒液中发现了一种物质，具有镇痛和抗凝功效，被称为“推定察尔森”。
这一发现激发了对动物毒液的进一步研究，从而开发出一系列血液病和疼痛管理领域的药物。
以上是一些有意思的药物发现历程的例子，展示了药物发现的多样性和创新性。
枸橼酸西地那非片剂说明书-辉瑞制药有限公司【药品名称】枸橼酸西地那非片【英文或拉丁名】Sildenafil Citrate Tablets【商品名】万艾可【主要成分】枸橼酸西地那非【化学名】1-[4-乙氧基-3-（6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1氢-吡唑并［4,3d]嘧啶-5-基）苯磺酰］-4-甲基哌嗪枸橼酸盐【结构式及分子式、分子量】结构式名:枸橼酸西地那非分子式:C22H30N6O4S·C6H8O7分子量:666.70【性状】本品为蓝色菱形薄膜衣片。
【药理毒理】本品是治疗勃起功能障碍的口服药物。
它是西地那非的枸橼酸盐，一种环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制剂。
作用机制阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。
NO激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。
西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑制海绵体内分解cGMP的5型磷酸二酯酶（PDE5）来增强一氧化氮（NO）的作用。
当性刺激引起局部NO释放时，西地那非抑制PDE5可增加海绵体内cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体。
在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。
体外实验显示西地那非对PDE5具有选择性。
它对PDE5的作用远较对其他已知的磷酸二酯酶强（是对PDE1作用的80多倍、对PDE2或PDE4作用的1000多倍）。
西地那非对PDE5的选择性大约为对PDE3的4000倍，由于后者与心肌收缩力的控制有关，故该特点有重要的意义。
西地那非对PDE5的作用约是对PDE6作用的10倍。
PDE6是存在于视网膜中的一种酶。
西地那非对PDE6的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。
除人海绵体平滑肌外，在血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌内也发现低浓度的PDE5存在。
西地那非对这些组织中PDE5的抑制，可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用（体外实验）、抑制血小板血栓形成（体内实验）以及舒张外周动静脉（体内实验）的基础。
·综述及个案报道·医学食疗与健康 2021年4月第19卷第8期170勃起功能障碍是男科最常见的性功能障碍之一，而且是许多躯体疾病的早期预警信号[1]。
糖尿病性勃起功能障碍是因糖尿病高血糖状态引起相关血管、神经损害，以及内分泌功能失调等，进而导致男性糖尿病患者虽有正常性冲动，且受到有效性刺激，但阴茎不能勃起，或硬度不足以插入阴道，或勃起不能持续足够时间以维持正常性交的病症，患者多因此不能获得满意的性生活。
磷酸二酯酶-5抑制剂虽然对本病有较好的短期疗效，但远期疗效不佳，且其市场售价也使患者难以负担[2]。
中医药治疗本病在整体观念、辨证论治的理论指导下，以其简便效廉、副作用小、全身症状改善明显、远期疗效较好等优势逐渐受到重视及好评。
张军教授，从事内分泌与代谢性疾病临床工作20余年，擅长治疗糖尿病及其并发症，认为糖尿病性勃起功能障碍的最常见病机是气阴两虚、脉络瘀阻，以益气养阴、活血通络立法，结合其多年临床经验，并善用虫药，创立芪地红蚁蜈龙汤，临床效果颇佳，现分享医案2则，以飨同道。
1 医案举隅1.1 医案一杨某，男，46岁，2019年11月28日初诊。
患者诉4年前无明显诱因出现口干、多饮、乏力，查空腹血糖19 mmol/L，自行控制饮食及运动管理，间断口服格列齐特、二甲双胍（用量不详），空腹血糖波动在7～13 mmol/L，未监测餐后血糖。
半年前患者出现阴茎勃起不坚，疲软过快，性欲减退，性生活偶有失败，自述症状时轻时重，未予重视及治疗。
近一个月患者出现阴茎勃起困难，受性刺激后亦无勃起反应，不能成功同房，严重影响夫妻感情，伴性欲低下，无夜间和早晨阴茎勃起，腰膝酸软，口干，多饮，神疲乏力，胃纳可，睡眠可，二便如常；龟头色略暗，按国际勃起功能指数-5（IIEF-5）评分为9分；空腹血糖8.22 mmol/L，糖化血红蛋白7.60 %。
患者平素喜食肥甘厚味，少年时频繁手淫，婚后房事过度。
舌质黯红，边有瘀斑，苔薄白，脉沉细而涩。
男人最怕别人说他“不行”，这个“不行”指的就是勃起功能障碍，它往往会让一个男人抬不起头来。
不过，在日常生活中，有不少男人确实因为种种原因而“不行”。
当男人碰到这种难言之疾时，他们中的一些人首先想的不是上医院就诊，而是通过网络、报刊甚至电线杆上的小广告来寻找治疗方法。
而“伟哥”，作为专门治疗勃起功能障碍的药物，也是很多“不行”男人首先想到的求助对象。
但关于“伟哥”的使用，人们心中却有不少疑惑。
本期专家评药，为您解开——用“伟哥”前你得知道……指导专家：中国中医科学院西苑医院男科主任医师、教授 郭 军东莞市太平人民医院男科、生殖医学科主治医师、讲师 邓天勤武汉市第一医院泌尿外科生殖中心主任医师 叶小缅整 理：杨春霞勃起功能障碍是指阴茎不能持续达到或维持充分的勃起以获得满意的性生活，简称ED。
ED是一种良性病变，但它影响患者的躯体和心理健康，并与患者的生活质量、性伴侣关系、家庭稳定密切相关。
“伟哥”，作为目前治疗ED的一线药物而被广大医生患者所推崇。
“伟哥”原本是药物万艾可（通用名：枸橼酸西地那非）的俗称，但后来却成为行业的泛称，其他一些治疗ED的药物包括伐地那非（艾力达）、他达拉非（希爱力）等也常被称为“伟哥”。
无心插柳，“伟哥”问世“伟哥”现在声名赫赫，然而它的诞生却是无心插柳的结果——西地那非由美国辉瑞制药公司研发，最早是作为用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂而进入临床研究的。
研究者希望西地那非能够通过释放生物活性物质一氧化氮舒张心血管平滑肌，达到扩张血管缓解心血管疾病的目的。
但是临床研究显示，西地那非对心血管的作用并不能达到研究人员的预期，无法成为一个可靠有效的治疗药物。
1991年4月，用于治疗心血管疾病的西地那非的临床研究正式宣告失败，但试药人员报告的一项副作用——导致阴茎勃起，引起了研究人员的注意。
研究员发现，试药人员在领过试药之后都不愿意交出余下的药物，原因是这种药对他们的性生活有改善。
